Klinicheskie napravleniya primeneniya al'fa-adrenoblokatora doksazozina v lechenii simptomov nizhnikh mochevykh putey

Full Text

Введение Эпидемиологические массовые исследования показали, что приблизительно у 25% мужчин в возрасте 40 и более лет наблюдаются симптомы нижних мочевых путей (СНМП) от умеренной до тяжелой степени выраженности по Международной шкале оценки симптомов (I-PSS) [10]. Наиболее часто СНМП – следствие заболеваний предстательной железы – доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и воспаления простаты – хронического простатита (ХП), а также их осложнений, например острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) или послеоперационной дизурии. СНМП существенно нарушают качество жизни больных, нередко приводя к состоянию, когда “невозможно нормально жить и при необходимости трудиться”. В этом случае одной из основных задач становится улучшение качества жизни больного путем уменьшения или ликвидации СНМП, в частности, причиняющих наибольший дискомфорт симптомов наполнения. Более того, лечение таких больных должно быть эффективным с точки зрения быстроты и долговременности купирования СНМП, уменьшения дискомфорта, восстановления качества жизни, с одновременной профилактикой осложнений функционального состояния почек. Новые данные о патогенезе расстройств мочеиспускания при ДГП позволили весьма успешно применять фармакотерапию, в частности a1-адреноблокаторы, при этом заболевании [1, 3]. Сегодня тамсулозин, доксазозин, альфузозин являются препаратами первой линии, которые в принципе оказывают одинаково активное действие на a1А- и a1D-адренорецепторы, раздражение которых приводит к развитию расстройств мочеиспускания. Таким образом, применение вышеупомянутых a1-адреноблокаторов является патогенетическим лечением у больных ДГП. Тем не менее у каждого из них имеются свои особенности, которые используют клиницисты и практические врачи, особенно у лиц с ДГП и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности для поддержания стабильности требуемого уровня артериального давления (АД). Многие авторы считают, что для этой цели наиболее удачным является тамсулозин, однократная суточная доза которого 0,4 мг не требует титрования и дает желаемый клинический эффект в течение 2–7 дней, который в последующем удерживается без привыкания к препарату [1, 3–5]. Более того, тамсулозин почти (единичные случаи) не вызывает значимого снижения АД с возможными нежелательными последствиями у лиц с нормальным и повышенным АД и, что не менее важно – не требует коррекции гипотензивной терапии у больных артериальной гипертонией любого генеза. В противоположность тамсулозину другие a-адреноблокаторы оказывают воздействие не только на a1А-, но иa1В-адренорецепторы, что делает необходимым титровать их дозу под контролем АД и электрокардиографии (ЭКГ). Прием a-адреноблокаторов в относительно больших дозах (6 мг и более) существенно увеличивает риск развития ортостатической гипотонии, которая опасна не только коллаптоидными реакциями, но и гипоперфузией миокарда с риском возникновения его ишемии [5]. Все a1А-адреноблокаторы не только снимают спазм гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, улучшая отток мочи (устраняется динамическая обструкция), но и положительно влияют на детрузор, приводя к восстановлению структуры и функции мочевого пузыря [1, 3, 4]. Вместе с тем отмечено, что применение a1-адреноблокаторов положительно влияет на СНМП и у мужчин без признаков инфравезикальной обструкции [максимальная скорость мочеиспускания (Qmax) более 15 мл/с] [12], а также у женщин, страдающих расстройством мочеиспускания. Это позволило предположить, что действие a1-адреноблокаторов у больных хроническим простатитом обусловлено не столько влиянием на a1-адренорецепторы шейки мочевого пузыря, сколько воздействием на детрузор и кровоток в малом тазу [2, 8]. Длительный опыт применения a1-адреноблокаторов у урологических больных помимо эффективности и безопасности симптоматического лечения нарушений мочеиспускания вследствие ДГП показал, что практически не было отмечено ОЗМ у пациентов с ДГП, длительно принимающих a1-адреноблокаторы [13]. Более того, профилактический прием a1-адреноблокаторов за 5 дней до и 3 дня после хирургических операций у больных с ДГП, оперированных на других органах, позволил уменьшить риск ОЗМ в послеоперационном периоде: 2,7% против 19% в контрольной группе [9]. Более 30 лет a1-адреноблокаторы используют для лечения больных артериальной гипертонией. Именно у этих больных в 1976 г. M. Cain [11] впервые отметил возможность лечения a1-адреноблокаторами расстройств мочеиспускания при ДГП. Теперь уже ясно, что эти препараты могут быть применены для одновременного лечения ДГП и артериальной гипертонии, которая имеет место у 30 % больных ДГП [4]. Как бы то ни было, сегодня ни у кого нет сомнений, что a-адреноблокаторы – первая линия лечения СНМП при ДГП. Если у больного с ДГП имеет место артериальная гипертония, в комплекс лечения артериальной гипертонии может быть включен a-адреноблокатор, который по своим свойствам обладает гипотензивным эффектом. При этом он должен легко титроваться по дозе с целью максимального использования его блокирующих свойств как на a1А-, так и a1D-рецепторы, но без проявления побочных реакций. Данная работа посвящена результатам успешного применения еще одного представителя данной фармакологической группы – доксазозину. Доксазозин является a1-адреноблокатором пролонгированного действия, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Помимо снижения тонуса гладкомышечных структур простаты и шейки мочевого пузыря, препарат оказывает умеренное гипотензивное действие, способствует нормализации липидного обмена и регрессии гипертрофии левого желудочка. Препарат не изменяет уровень простатического специфического антигена (ПСА), что позволяет проводить диагностику рака простаты на любой стадии развития ДГП. В данной работе оценивается эффективность доксазозина ( препарат “Камирен”) у пациентов, страдающих ДГП, в том числе с сопутствующей артериальной гипертензией, хроническим абактериальным простатитом/синдромом хронической тазовой боли (СХТБ). Таблица 1. Динамика основных показателей оценки эффективности лечения доксазозином у больных ДГП Показатели До начала лечения После окончания лечения Динамика, % Суммарный балл по шкале I-PSS 17,4 8,2 -52,9 Качество жизни по шкале QOL 4,3 3,2 +25,6 Qmax, мл/с 8,1 10,2 +26 R, мл 113,6 63,5 -44,1 ПСА, нг/мл 3,1 3,0 -3,2 Таблица 2. Динамика АД при лечении доксазозином у пациентов группы 1 АД, мм рт. ст. До начала лечения После окончания лечения Динамика, % САД 150,3 140,1 -6,8% ДАД 86,9 80,7 -7,1% Рис. 1. Динамика показателей линейной шкалы выраженности симптомов ХП/СХТБ на фоне применения доксазозина. Рис. 2. Динамика показателей качества жизни по шкале NIH CPSI . Таблица 3. Динамика симптоматики и среднего показателя максимальной объемной скорости потока мочи у больных хроническим абактериальным простатитом до и после лечения доксазозином Время исследования Болевые ощущения в тазовой области Учащенное и болезненное мочеиспускание Средний показатель максимальной объемной скорости потока мочи, мл/с До лечения 9 6 11,9 После лечения 7 5 20,1 Материалы и методы В исследование включены 43 пациента с СНМП, разделенных на 3 группы. Группу 1 составили 23 пациента в возрасте от 44 лет до 81 года с СНМП вследствие ДГП. Всем больным до начала исследования проводили стандартное урологическое обследование, включающее оценку симптоматики заболевания по Международной шкале I-PSS, индекса качества жизни (QOL), объективную оценку акта мочеиспускания на основании урофлоуметрии, определение количества остаточной мочи (R), ультразвуковое исследование простаты и определение уровня ПСА в сыворотке крови. Критериями исключения служили пациенты с раком простаты, хроническим бактериальным простатитом в фазе активного воспаления, с наличием в анамнезе синкопального состояния или ортостатической гипотензии, симптоматической гипертонии. Из 23 пациентов, включенных в исследование, у 15 имелась артериальная гипертония. У всех пациентов контролировали в динамике АД и записывали ЭКГ. Группу 2 составили 9 пациентов в возрасте от 44 лет до 81 года, поступивших в клинику в экстренном порядке по поводу ОЗМ, обусловленной ДГП. У больных этой группы определяли время наступления самостоятельного мочеиспускания. Критериями исключения служили: наличие у больных с ОЗМ камней мочевого пузыря, макрогематурии, стриктуры уретры, невозможность катетеризации мочевого пузыря уретральным катетером, опухоли мочевого пузыря, рака простаты, выраженных инфекционно-воспалительных процессов в мочеполовых органах, наличие в анамнезе операций на предстательной железе. Всем пациентам этой группы был установлен постоянный уретральный катетер с одновременным назначением доксазозина. Группу 3 составили 11 пациентов в возрасте 25–45 лет с хроническим абактериальным простатитом/СХТБ, с длительностью заболевания 2 года и более. Оцениваемые параметры: динамика симптомов по визуальной шкале и индексу тяжести симптомов у больных ХП – линейной шкале (в модификации НИИ урологии МЗ РФ) до и после лечения, динамика симптомов заболевания по шкале симптомов XII Национального института здоровья (NIH CPSI) до и после лечения, максимальная скорость мочеиспускания (Qmax), количество лейкоцитов при микроскопии секрета простаты, посев эякулята. Критериями исключения служили: увеличение количества лейкоцитов (12 и более) в секрете предстательной железы, наличие патогенных микроорганизмов в эякуляте. Исходные основные критерии: на момент включения в исследование 9 из 11 больных жаловались на боли в промежности и(или) крестцовой области, мошонке, 6 больных – на учащенное и болезненное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, ночную поллакиурию от 2 до 4 раз. Средний показатель Qmax, по данным урофлоуметрии, составил 11,9 мл/с. Все пациенты получали доксазозин. Лечение осуществляли приемом титрованной дозы по схеме для больных, лечившихся амбулаторно: по 1 мг – 7 дней, по 2 мг – 7 дней, по 3 мг – 7 дней, 4 мг – 90 дней. В стационаре дозу титровали быстрее, учитывая тщательность наблюдения, неоднократный контроль АД, обоснованного стремлением быстрее получить результат при ОЗМ и выраженной степени СНМП. Всем больным рассказывали о необходимости самоконтроля и профилактических мер после приема доксазозина, который всегда назначали однократно за 2 ч до сна с целью снижения риска возникновения ортостатической гипотонии. Максимальная доза 4 мг в день не изменялась в течение 12 нед наблюдения при отсутствии признаков возможной ортостатической гипотонии в виде головокружения. Результаты исследования Из 23 больных группы 1 эффективная суточная доза доксазозина составила у 10 больных – 4 мг, у 7 – 3 мг, у 4 больных – 2 мг. Улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики ДГП отметил 21 (91,3%) пациент, получавший доксазозин (средние по группе данные табл.1). У пациентов, принимавших доксазозин, в среднем суммарный балл по шкале I-PSS снизился с 17,4 до 8,2. При этом качество жизни, оцениваемое больным по шкале QOL, возросло в среднем на 25,6% (до начала лечения – 4,3, а в конце исследования – 3,2). Увеличение максимальной скорости мочеиспускания на фоне лечения препаратом “Доксазозин” составило 26%. Количество остаточной мочи также претерпело существенные изменения. У 16 (70%) пациентов до начала лечения определялась остаточная моча в количестве 113,6 мл. В процессе лечения количество остаточной мочи сократилось на 44,1% и составило 63,5 мл. Все измерения проводились с помощью трансабдоминальной ультразвуковой эхолокации. Доксазозин оказал дополнительное антигипертензивное действие у всех больных. Его прием привел к снижению систолического АД (САД) на 10,2 (6,8%) мм. рт. ст. и диастолического АД (ДАД) на 6,2 (7,1%) мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем (табл. 2). Побочные явления были зарегистрированы у 6 больных, у 2 из них в начале лечения доза в 1 мг вызвала небольшую слабость, значительное снижение АД, головокружение и ринит, которые удерживались в течение 2 дней приема той же дозы, что потребовало отказаться от приема доксазозина. Эти 2 пациентов были старше 67 лет. В дальнейшем им был назначен омник в стандартной дозировке при строгом контроле АД. У 4 больных: у 3 при приеме препарата в дозе 4 мг/сут и у 1 при приеме 3 мг/сут, в начале лечения отмечалось легкое головокружение, которое в дальнейшем прошло самостоятельно. ЭКГ-признаков ишемии миокарда у больных выявлено не было. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что применение доксазозина приводит к улучшению параметров мочеиспускания и снижения симптомов инфравезикальной обструкции у больных с СНМП вследствие ДГП. У всех больных группы 2 суточная доза доксазозина на следующий день была повышена до 2 мг. При отсутствии самостоятельного мочеиспускания в течение 5 сут увеличивали последующие дозы доксазозина до 3 мг у 2 пациентов, 4 мг – у 4, и до 8 мг у 2 пациентов. Из 9 больных у 8 (89%) после удаления уретрального катетера самостоятельное мочеиспускание восстановилось: у 4 пациентов через 3 дня, у 2 – через 5 дней и еще у 2 – через 9 дней. Показания к удалению уретрального катетера определяли по количеству введенной в мочевой пузырь жидкости, вызывающей позыв к мочеиспусканию. Если это количество было не более 200–400 мл, то уретральный катетер удаляли. Даже при восстановлении самостоятельного мочеиспускания больному в дальнейшем рекомендовали прием доксазозина по указанной схеме. У 2 больных после восстановления мочеиспускания количество остаточной мочи составило 80 мл, у 4 больных – 300 мл, а при повторном исследовании от 0 до 60 мл соответственно. У 2 больных остаточная моча после удаления уретрального катетера (в связи с болевыми ощущениями в уретре и повышением температуры тела до 37,2–37,4°С) была 500 мл, что потребовало интермиттирующей катетеризации, и у них доза доксазозина была повышена до 8 мг в сутки. Через 9 дней от момента приема этой дозы остаточная моча снизилась до 100 мл. 1 пациенту с невосстановившимся мочеиспусканием произвели троакарную цистостомию на 5-е сутки госпитализации. У 2 пациентов с незначительным расширением верхних мочевых путей на фоне ОЗМ после успешной катетеризации мочевого пузыря с восстановлением самостоятельного мочеиспускания расширения верхних мочевых путей отмечено не было. Из побочных явлений только у 1 больного отмечалось однократное ортостатическое снижение АД (САД на 10 мм рт. ст., ДАД на 8 мм рт. ст.) в начале лечения при приеме доксазозина в дозе 1мг., которое сопровождалось выраженным головокружением и головной болью. Но уже на следующий день после приема препарата снижение АД составило САД на 5 мм рт. ст. и ДАД на 3 мм рт. ст., что не оказывало отрицательного влияния на состояние больного. Существенных изменений на ЭКГ у больных зарегистрировано не было. Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о том, что доксазозин увеличивает шанс восстановления самостоятельного мочеиспускания у больных с ОЗМ вследствие ДГП. Улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики отметили 10 (91%) пациентов с СНМП вследствие хронического абактериального простатита/СХТБ, получавших доксазозин. После курса терапии доксазозином в группе 3 боли прекратились или уменьшились у 77,8% (7 из 9), мочеиспускание нормализовалось у 83,3% (5 из 6), средний показатель максимальной объемной скорости мочи по данным урофлоуметрии увеличился на 69% (с 11,9 до 20,1; табл. 3). Изучение выраженности симптомов с использованием линейных шкал продемонстрировало суммарное уменьшение дизурии на 59% от исходного уровня, в то время как снижение интенсивности боли составило 86,4% (рис. 1). Столь выраженный симптоматический эффект доксазозина обусловил значительное улучшение качества жизни пациентов с СХТБ. Было достигнуто двукратное уменьшение (50%) показателя качества жизни по шкале NIH CPSI (рис. 2). Последний результат особенно важен тем, что ХП/СХТБ значительно ухудшает качество жизни больных. Побочные явления были зарегистрированы у 3 больных: у 2 при приеме препарата в дозе 4 мг/сут и у 1 при приеме 3 мг/сут, в начале лечения отмечалось легкое головокружение, которое в дальнейшем прошло самостоятельно. ЭКГ-признаков ишемии миокарда у больных выявлено не было. Обсуждение Проведенное исследование показало высокую эффективность доксазозина в лечении СНМП. Включение доксазозина в стандарты лечения патогенетически обосновано, особенно у больных с ДГП и ее осложнения в виде ОЗМ, хронического абактериального простатита/СХТБ. Эта эффективность выражалась в быстром устранении СНМП с улучшением показателей симптомов по шкале I-PSS, QOL, урофлоуметрии и снижения остаточной мочи, нередко до 0. Также доксазозин является эффективным и безопасным препаратом как средство монотерапии при ДГП, сопровождающейся СНМП, так и при сочетании ДГП с артериальной гипертонией. Следует особо подчеркнуть роль доксазозина в восстановлении мочеиспускания у больных с ОЗМ вследствие ДГП. Возможно, не последнее значение для этого играло время поступления больного в клинику, так как большинство из них поступили в первые сутки ОЗМ, и катетеризация мочевого пузыря с установкой постоянного уретрального катетера была им выполнена в стационаре с одновременным назначением доксазозина. Учитывая, что a1-адреноблокаторы могут влиять на течение воспалительного процесса лишь опосредованно, можно утверждать, что у пациентов с хроническим абактериальным простатитом/СХТБ и с СНМП назначение доксазозина в комплексе с противовоспалительной, иммуномодулирующей и физиотерапией приведет к более выраженному положительному эффекту лечения, а больным с СХТБ вне обострения доксазозин можно рекомендовать как препарат для монотерапии в лечении СНМП [8]. Обращает внимание хорошая переносимость доксазозина лицами пожилого возраста, небольшое число неопасных побочных эффектов, а также возможность получить хороший эффект при СНМП с сопутствующей артериальной гипертонией. Заключение a1-Адреноблокатор доксазозин обладает высокой клинической эффективностью при лечении пациентов с СНМП вследствие ДГП и ее осложнения в виде ОЗМ, хронического абактериального простатита/СХТБ, при сочетании ДГП с артериальной гипертонией. Специфические для означенной патологии достоинства доксазозина: быстрое и эффективное устранение СНМП; длительный период полувыведения, позволяющий назначать препарат 1 раз в сутки; не вызывает значимого снижения АД; хорошая переносимость пожилыми пациентами; низкая частота развития побочных эффектов; предупреждение прогрессирования заболеваний и его осложнений и как следствие улучшение качества жизни больных с СНМП.

About the authors

E. B Mazo

M. N Shashin

References

Supplementary files