Sovremennye printsipy patogeneticheskogo lecheniya endometrioza

Full Text

Согласно общепризнанному определению эндометриоз – патологический процесс, характеризующийся ростом и развитием ткани, идентичной по структуре и функции с эндометрием, за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки тела матки [11]. Эндометриоз является одним из наиболее частых гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста: им страдают 12–50% менструирующих женщин [1]. В структуре гинекологической патологии эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний придатков матки и миомы, однако его патогенез до конца не изучен [6]. В настоящее время в литературе продолжают обсуждаться теории происхождения эндометриоза: метапластическая теория [4], дизонтогенетическая теория [2], лимфогенная и гематогенная диссеминация (метастатическая теория) [19], ятрогенная диссеминация эндометрия в брюшную полость [1, 11]. Однако транслокационная (имплантационная) теория развития эндометриоза, которая впервые была предложена в 1921 г. J.Sampson, в настоящее время является наиболее распространенной. Согласно этой теории, одним из важнейших этапов в развитии эндометриоза является «ретроградная менструация». Существование этого явления подтверждено как экспериментально, так и клинически. Несмотря на это некоторые исследователи считают, что «ретроградная менструация» в той или иной степени происходит у женщины при каждой менструации [18]. Считается, что в норме естественные защитные факторы обеспечивают «клиренс» «нормально регургитированного» эндометрия [21]. Развитие эндометриоза может осуществляться только при дополнительных условиях: 1) когда регургитированные эндометриальные ткани обладают повышенной способностью к адгезии и имплантации; 2) когда «защитные факторы» брюшины оказываются недостаточными. Также выделяют гормональную и иммунологическую концепцию патогенеза эндометриоза. Гормональные нарушения не являются непосредственной причиной формирования эндометриоидных фокусов, а лишь способствуют этим процессам, т.е. играют роль предрасполагающих факторов к возникновению патологического процесса [6, 11]. У больных эндометриозом возникают хаотические пиковые выбросы фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, наблюдается снижение базального уровня прогестерона, у многих выявляется гиперпролактинемия и нарушение андрогенной функции коры надпочечников. В ряде работ было отмечено, что больные с генитальным эндометриозом имеют более высокую частоту синдрома неовулировавшего фолликула (ЛЮФ-синдрома) [14]. Иммунологические нарушения также являются пусковыми механизмами в возникновении эндометриоза. Гипотезу об иммунном происхождении эндометриоза впервые выдвинули М.Jonesco и J.Popesco в 1975 г. По результатам исследований последних лет, у пациенток с эндометриозом выявляются значительные изменения как на системном уровне (увеличение содержания Т-, ЕК-лимфоцитов в периферической крови), так и на локальном [увеличение количества лимфоцитов, нарушение функциональной активности естественных киллерных (ЕК) клеток в перитонеальной жидкости] [7]. Также важную роль в патогенезе развития эндометриоза играет повышение ароматазной активности. Основным источником эстрогенов у небеременных женщин репродуктивного возраста являются яичники. Кроме того, эстрогены образуются экстрагландулярно из андрогенных предшественников в жировой ткани и фибробластах кожи, где стероидный продукт надпочечников андростендион превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогенов в эстрогены происходит благодаря наличию в этих тканях достаточно высокой активности специфического цитохрома Р-450 ароматазы. Доказана важная роль интракринного эффекта эстрогенов, который заключается в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз в цитоплазме стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий, оказывают свое влияние через связывание с ядерными эстрогеновыми рецепторами этих клеток. В экстраовариальных эндометриоидных имплантатах и эндометриомах обнаружен высокий уровень ароматазной мРНК. К потенцирующим факторам увеличения активности цитохрома Р-450 относятся разные факторы роста, цитокины, простагландины Е2 (ПГЕ2) и др. Эстрогены способствуют повышению образования ПГЕ2, благодаря их стимулирующему влиянию на фермент циклооксигеназу 2-го типа (ЦОГ-2), широко представленную в клетках стромы эндометрия. Происходит локальная продукция как эстрогенов, так и простагландинов, что во многом объясняет пролиферативные и воспалительные процессы, характерные для эндометриоза. Доказательством значимой роли экстрагонадной продукции эстрогенов в генезе эндометриоза служит возможность рецидива заболевания у некоторых пациенток после успешно выполненной гистерэктомии и овариэктомии, а также в постменопаузе [5]. Таким образом, ферменты ароматаза и ЦОГ-2 являются новыми многообещающими терапевтическими мишенями [16]. В настоящее время при изучении эндометриоза уделяется особое внимание ангиогенезу и ангиогенным факторам роста, поскольку для успешной имплантации и роста эндометриальной ткани требуется новообразование сосудов. Очевидно, что эутопический эндометрий у больных эндометриозом существенно отличается от такового у здоровых женщин. Это может касаться изменений в его структуре, пролиферативной активности, концентрации молекул адгезии, цитокинов, факторов роста, экспрессии различных генов. Наличие таких изменений приводит к возникновению своеобразного ангиогенного потенциала, который создает условия для имплантации эутопического эндометрия при ретроградном попадании его в брюшную полость во время менструации. Экстракция сосудисто-эндотелиального фактора роста в перитонеальной жидкости из эндометрия может способствовать поддержанию ангиогенного потенциала и как следствие дальнейшему существованию гетеротопий на брюшине или стимулировать инициацию развития новых эктопических очагов. Таким образом, несмотря на множество теорий происхождения эндометриоза, патогенетические механизмы развития заболевания все еще не ясны. Однако способность фрагментов эндометрия к внедрению и распространению имеет решающее значение в патогенезе перитонеальной формы эндометриоза. Медикаментозная терапия эндометриоза Противоположный ответ эндометрия на действие андрогенов и эстрогенов явился основанием для разработки двух базовых стратегий гормонального лечения эндометриоза (по данным Е.Ф.Киры и соавт.). Одна из них состоит в том, чтобы создать ациклическую среду с низким содержанием эстрогенов, поскольку низкий эстрогеновый уровень способствует атрофии эндометрия. Другая базовая стратегия заключается в том, чтобы перевести гормональную среду в высокоандрогенную. Высокоандрогенное влияние непосредственно приводит к атрофии эндометриальных имплантатов, а также к низким ациклическим уровням эстрогенов. Лечение заключается в подавлении с помощью гормональных препаратов овуляции, а также в индукции гипоэстрогении и аменореи. Очаги эндометриоза сначала подвергаются дециадуализации, а затем в результате длительной терапии и атрофии. Даназол Этот препарат до появления агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГНРГ) считался «золотым стандартом» в терапии эндометриоза. Он обладает не только прогестагенным, но также антигонадотропным действием. Даназол – изоксазоловое производное синтетического стероида 17a-этинилтестостерона. Одним из главных фармакологических свойств даназола является андрогенный эффект. Даназол применяют по 200 мг 2–3 раза в сутки непрерывно в течение 6–12 мес. При тяжелом эндометриозе возможно назначение препарата по 200 мг 4 раза в день. После 1–2 мес лечения даназолом, как правило, наступает аменорея. Менструальный цикл восстанавливается через 28–35 дней после прекращения лечения. Даназол в значительной степени снижает тяжесть клинических симптомов эндометриоза, включая дисменорею, боли в области малого таза, диспареунию. Клиническая эффективность, по данным разных авторов, была положительной в 84–94% случаев [3]; по частоте рецидивирования она составила 30–53% в течение 1–5 лет после завершения лечения, а также по частоте наступления беременности – 33–76%. Наиболее частые побочные действия даназола, которые встречаются в 60–70% случаев, – увеличение массы тела, отеки, уменьшение молочных желез, акне, повышение жирности кожи, гирсутизм, головные боли, грубость голоса, приливы, снижение либидо и увеличение мышечной массы, а также он может оказать неблагоприятное влияние на профиль липидов в сыворотке крови. Все побочные эффекты, за исключением изменения голоса, обратимы и исчезают примерно в течение 6 мес после отмены препарата. Все это свидетельствует о том, что даназол не является идеальным средством для лечения эндометриоза и подтверждает необходимость поиска новых средств и испытания других препаратов. Прогестагены Высокие дозы прогестинов, успешно использующиеся в последнее время для лечения симптомов эндометриоза, вызывают гипоэстрогению и гиперпрогестинемию, которые приводят к атрофии эндометрия. Терапия прогестинами хорошо переносится, но связана с побочными эффектами (напряжение молочных желез, увеличение массы тела, отеки и желудочно-кишечные симптомы, нерегулярные маточные кровотечения). Терапия низкими дозами прогестагенов часто не обеспечивает необходимой нормализации циклов и может сопровождаться внезапными сильными кровотечениями. После окончания гормональной терапии высокими дозами прогестагенных препаратов отмечается задержка нормализации циклов с признаками аменореи и ановуляции, что составляет основной недостаток подобного лечения, если его главной целью является индукция беременности. Для лечения больных эндометриозом применяют несколько прогестагенов: медроксипрогестерона ацетат (МПА), дидрогестерон (Дюфастон), минэстренол, норэтинодрел, норэтистерон (диеногест), ретропрогестерон (дидрогестерон). В последнее время для лечения эндометриоза применяют прогестин нового поколения диеногест, сочетающий свойства 19-норпрогестинов и С21-прогестинов. Он оказывает выраженное действие на эндометрий и слабое – на секрецию гонадотропинов. Молодым фертильным женщинам ежедневной дозы диеногеста 1 мг достаточно для подавления овуляции. Соотношение дозы препарата, вызывающей трансформацию эндометрия, и дозы, необходимой для подавления овуляции, ниже, чем у других прогестинов [24]. Он обладает выраженным антиандрогенным действием и антипролиферативной активностью. В связи с отсутствием в его структуре этиниловой группы он меньше влияет на печеночный метаболизм по сравнению с производными норэтистерона. Эти особенности препарата делают его эффективным и хорошо переносимым средством лечения эндометриоза. Таким образом, главным недостатком терапии гестагенами являются ациклические кровянистые выделения – почти постоянный побочный эффект при применении этого вида терапии, а также развитие резистентности к прогестинам из-за снижения уровня эстрогенов и последующего снижения концентрации рецепторов к прогестерону. Оральные контрацептивы Индукция псевдобеременности высокодозированными оральными контрацептивами давно используется в качестве медикаментозной терапии эндометриоза. Дальнейшие исследования показали, что более низкие дозы комбинаций эстрогенов с прогестинами могут вызывать желаемые эффекты. Несмотря на то что этот вид терапии широко не изучался в официальных исследованиях, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что оральные контрацептивы эффективны в качестве терапии первой линии у женщин, страдающих тазовыми болями [22]. Лечение продолжается 6–9 мес. В течение последних нескольких лет в России широко используется комбинированный оральный контрацептив Жанин, в состав которого входят 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Согласно данным В.П.Прилепской и Л.И.Острейковой, использование Жанина способствовало снижению частоты рецидивов заболевания у пациенток, перенесших хирургическое вмешательство по поводу эндометриоза [8]. Учитывая то, что большинство побочных эффектов комбинированных оральных контрацептивов определяется эстрогенным компонентом, из которых наиболее важным является увеличение риска развития тромбозов, предпочтительными являются низкодозированные оральные контрацептивы. Агонисты ГНРГ За последние 29 лет было синтезировано более 3000 аналогов ГНРГ. Некоторые из них, такие как декапептил, лейпролид, золадекс и бусерелин, нашли клиническое применение в гинекологии и онкологии. При непрерывном введении агонистов ГНРГ отмечается двухфазный ответ гипофиза: 1 фаза – короткая стимуляция; 2 фаза – десенсибилизация и длительная блокада секреции гонадотропинов, так как непрерывное введение агониста ГНРГ предупреждает появление новых рецепторов в достаточном количестве, необходимом для синтеза и секреции ЛГ. Блокада гонадотропной функции гипофиза (гипогонадотропный гипогонадизм) является временной, обратимой и сопровождается аменореей [10]. Из препаратов пролонгированного действия наиболее широко применяется Золадекс (гозерелин), вводимый подкожно в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней. Приблизительно у 85% пациенток происходит клиническое улучшение, и более чем у 60% заболевание регрессирует, что подтверждается данными лапароскопии. Менструальный цикл обычно восстанавливается через 8 нед после отмены препарата [26]. Уменьшение субъективных симптомов наблюдается с 1-го мес и на протяжении всего 6-месячного курса терапии Золадексом. По окончании лечения возможно появление симптомов эндометриоза, но степень их выраженности слабее в течение последующих 6 мес. После курса лечения Золадексом частота наступления беременности в течение года составляет 40%. Рецидивы заболевания наблюдаются у 15–20% больных в течение 1-го года после лечения агонистами. Лечение считается неэффективным, если сумма баллов по классификации R-AFS снижается менее чем на 50%. Несмотря на перечисленные преимущества, широкое применение агонистов ГНРГ ограничено развитием эстроген-дефицитных симптомов. Выраженность побочных эффектов, в частности снижение плотности костной ткани, накладывает определенные ограничения на продолжительность лечения. С целью уменьшения тяжести побочных эффектов при приеме агонистов ГНРГ рекомендуют назначать заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Обоснованием данного подхода служит гипотеза «пороговой концентрации эстрогенов», согласно которой концентрация эстрогенов в пределах определенного диапазона может частично предотвращать снижение минеральной плотности костной ткани при длительном лечении агонистами ГНРГ и в то же время не оказывать стимулирующего эффекта на рост эндометриоидных имплантатов. Add-back-терапию рекомендуется проводить с началом курса лечения агонистами ГНРГ не менее 6 мес [25]. Антигестагены Из группы антигестагенов при лечении больных эндометриозом испытаны два соединения: гестринон и мифепристон. Гестринон – синтетическое производное этинилнортестостерона с антиэстрогенным, антипрогестероновым и слабым андрогенным эффектами. Доказана его эффективность при эндометриозе, миоме матки, доброкачественных опухолях молочных желез. Форма введения препарата – пероральная, оптимальной считается доза 2,5 мг 2 раза в неделю. На фоне лечения развивается аменорея. Менструальный цикл восстанавливается примерно через 4 нед после прекращения лечения. По данным разных авторов, выраженность болевого синдрома, обусловленного эндометриозом, уменьшается или боль исчезает уже ко 2-му месяцу лечения у 55–60% больных, а после 4 мес – у 75–95%. Из побочных явлений, которые встречаются у 29–42% больных, наиболее часто наблюдается увеличение массы тела, акне, себорея, гирсутизм. Реже отмечаются понижение тембра голоса, уменьшение молочных желез, отеки, головная боль, депрессия, приливы [1]. Таким образом, несмотря на эффективность препарата для лечения эндометриоза, учитывая его неблагоприятное влияние на метаболические параметры и минеральную плотность костной ткани, применение гестринона ограничено. Мифепристон представляет собой синтетический стероидный препарат для перорального применения. По своему фармакологическому профилю он является ингибитором прогестерона, проявляет сильные антипрогестагенные и антиглюкокортикоидные свойства. Отношение рецепторов глюкокортикоидов, минералокортикоидов, прогестерона и андрогенов к одному классу рецепторов отчасти объясняет механизм антиглюкокортикоидного, антиминералокортикоидного и антиандрогенного действия мифепристона [9]. Антиглюкокортикоидный эффект, вероятнее всего, является дозозависимым и требует бЧльших доз, чем те, которые необходимы для проявления антипрогестагенного действия. При определенных обстоятельствах мифепристон может действовать как агонист прогестерона, также есть данные о его антиэстрогенной активности. Механизм, посредством которого непрерывное введение Ru486 вызывает состояние хронической ановуляции, до конца не ясен. Возможно, он связан с прогестиновой агонистической активностью Ru486 на гипоталамо-гипофизарную систему. Действуя как прогестиновый агонист, он блокирует подъем ЛГ в середине цикла. Путем изменения функционального качества эстрогеновых рецепторов Ru486 может воздействовать как неконкурирующий антиэстроген и нарушать нормальное стероидное воздействие на эндометироидные имплантаты и на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему [20]. Благодаря антипролиферативным и антиэстрогенным эффектам на эндометрий мифепристон исследуется как терапевтический агент при лечении ряда заболеваний, в том числе и эндометриоза. Результаты многочисленных исследований, проведенных in vitro, и клинических испытаний подтверждают преимущественно антиэстрогенное действие мифепристона на эндометрий, миометрий, ткань молочной железы. Однако имеются также данные, позволяющие предположить, что мифепристон не оказывает влияния на эстрогеновую среду в эндометрии и, следовательно, вызывает пролиферативный эффект [23]. При этом прослеживается дозозависимое влияние мифепристона на эндометрий. Применение высоких доз мифепристона на протяжении длительного времени может приводить к развитию гиперплазии эндометрия, так как отсутствует антипролиферативный эффект прогестерона. Перечисленные факты позволяют сделать вывод о дозозависимом влиянии на эндометрий и обусловливают необходимость дальнейшего наблюдения за женщинами с эндометриозом, длительно принимающими мифепристон, с использованием современных методов исследования: ультразвукового, рентгенологического и магнитно-резонансной томографии. Таким образом, можно предположить, что клиническая эффективность и хорошая переносимость мифепристона позволяют успешно использовать его при лечении эндометриоза. Антиэстрогены В литературе имеются единичные и противоречивые данные об использовании данных препаратов для терапии эндометриоза. Большинство синтетических антиэстрогенов обладает активностью антагонистов или агонистов эстрогеновых рецепторов в зависимости от их строения, ткани-мишени и уровня эндогенных эстрогенов. Например, антиэстроген тамоксифен ингибирует эстрогензависимый рост клеток рака молочной железы у женщин в постменопаузе (антагонистическая активность), но стимулирует пролиферацию эндометрия (агонистическая активность). Однако в присутствии эстрогенов рост эндометрия блокируется; таким образом, тамоксифен является чистым антиэстрогеном. Агонистическая и антагонистическая активность тамоксифена зависят от уровня эндогенного эстрогена. Наиболее частыми побочными эффектами тамоксифена являются приливы, высокий риск развития рака эндометрия у постменопаузальных женщин, а также тамоксифенассоциированное развитие эндометриоза. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов имеют селективную тканевую агонистическую или антагонистическую активность. Ралоксифен – нестероидный селективный модулятор эстрогенных рецепторов (СМЭР), первоначально был разработан для лечения постменопаузального остеопороза. На животных моделях было доказано, что он эффективен при лечении эндометриоза. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования с целью определения эффективности данной группы препаратов [17]. Ингибиторы ароматаз Выявление роли повышения ароматазной активности в патогенезе эндометриоза имеет большую клиническую значимость, поскольку позволяет использовать ингибиторы ароматаз при тяжелых рецидивирующих формах этого заболевания. Ингибиторы ароматазы показаны только пациенткам в состоянии менопаузы (искусственной и естественной). Прием ингибиторов ароматазы при сохраненной функции яичников неминуемо приведет к повышению овариального синтеза эстрогенов в ответ на снижение их концентраций в плазме за счет уменьшения синтеза в тканях. В связи с этим в настоящее время ведутся исследования по использованию ингибиторов ароматаз у молодых женщин в комбинации с прогестинами, оральными контрацептивами или агонистами ГНРГ. При таких формах введения побочные эффекты проявляются в более легкой форме [12]. В настоящее время наиболее широко используются ингибиторы ароматаз третьего поколения, к которым относятся такие препараты, как ворозол, летрозол, анастразол (Аримидекс). Исходя из перечисленного, цитохром Р-450 является новой многообещающей терапевтической целью. Таким образом, специфические ингибиторы ароматазы (такие как Летрозол/Фемара, Анастрозол/Аримидекс, Экземестан/Аромазин) представляют большой интерес для лечения эндометриоза. Ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа Сравнительно недавно была описана экспрессия ЦОГ-2 в эутопическом эндометрии, эндометриоидных поражениях и аденомиозе [15]. Таким образом, анализ исследований диктует необходимость включения в комплекс мероприятий, предпринимаемых для лечения больных генитальным эндометриозом ингибиторов синтеза простагландинов. Новые, специфические ингибиторы ЦОГ-2 имеют меньше побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт, так как селективно связываются с внутриклеточной ЦОГ-2. В настоящее время ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из ведущих механизмов противовоспалительной активности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а ЦОГ-1 – развития побочных эффектов. Однако эти препараты также нельзя считать абсолютно безопасными. На фоне лечения ЦОГ-2-ингибиторами нередко отмечается развитие симптомов диспепсии и даже тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов, хотя и значительно реже, чем при приеме «стандартных» НПВП. Тем не менее современные селективные ингибиторы ЦОГ-2 рофекоксиб (Виокс), валдекоксиб (Бекстра) и целекоксиб (Целебрекс), так же как и ингибиторы ароматазы, еще официально не утверждены для терапии эндометриоза. Необходимы клинические исследования для определения безопасности и эффективности этих препаратов у пациенток с эндометриозом [16]. Антиангиогенная терапия Существующие методы лечения эндометриоза далеки от совершенства. Концепция антиангиогенной терапии является одной из самых перспективных и многообещающих в лечении этого заболевания. Исследования, направленные на изучение механизмов и триггерных факторов ангиогенеза, потенциально рассматриваются как возможность найти средства управления развитием и ростом кровеносных микрососудов при различных патологических состояниях как в области гинекологии, так и в других областях медицины. Антиангиогенная терапия – это терапия, направленная на подавление образования и роста новых сосудов посредством прямых или непрямых воздействий на проангиогенные факторы роста. Прямые ингибиторы действуют системно и блокируют ангиогенную активность промоторов ангиогенеза, в частности СЭФР, или основного фактора роста фибробластов. Непрямые – являются антагонистами проангиогенных факторов роста, блокируя биосинтез ангиогенных молекул или их рецепторы на эндотелиальных клетках сосудов, нейтрализуя их активность. В настоящее время известно уже около 300 ингибиторов ангиогенеза. Эти вещества, подавляя посредством различных механизмов миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, индуцируя их апоптоз, способствуют снижению уровня оксигенации и поступлению питательных веществ, необходимых для роста опухолевых клеток. Также нарушается возможность взаимодействия факторов роста, продуцируемых эндотелиальными клетками, с клетками опухоли. Таким образом, разработка новых возможностей лечения эндометриоза является одной из наиболее важных проблем, так как существующие методы лечения этого заболевания далеки от совершенства.

About the authors

V. A Burlev

M. A Shorokhova

T. E Samoylova

References

Supplementary files