Ureaplasma urealyticum: klinicheskoe znachenie pri urogenital'nykh infektsiyakh, podkhody k diagnostike i terapii

Full Text

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый год в мире регистрируется 250 млн новых случаев заболевания инфекциями, передающимиеся половым путем (ИППП), причем в последние десятилетия их количество возрастает [1]. Одним из самых распространенных синдромов среди ИППП, диагностируемых у мужчин, является острый уретрит, этиология которого в большинстве случаев остается неизвестной или недоказанной [2]. Одним из основных возбудителей уретрита является Neisseria gonorrhoeae. Диагностика гонококкового уретрита у мужчин, как правило, не представляет трудностей и в большинстве случаев заключается в микроскопии окрашенных по Граму мазков отделяемого из уретры. В 1970-х годах в нескольких работах с использованием исследований на культуре тканей в качестве диагностического теста была показана связь 35–50% случаев негонококкового уретрита (НГУ) с Chlamydia trachomatis [3, 4]. В дальнейших наблюдениях доля уретритов, связанных с C. trachomatis, среди НГУ у мужчин не превышала 15% [5], что, возможно, связано с внедрением более чувствительных методов исследования, основанных на амплификации нуклеиновых кислот, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР), а также оптимизации программ скрининга и лечения инфекций, вызванных C. trachomatis, в 1990-х годах [6]. Случаи, при которых не обнаруживается ни хламидийная, ни гонорейная инфекция, относят к негонококковым нехламидийным уретритам (НГНХУ), которые также называют неспецифическими уретритами (НСУ). Вопрос об этиологии НСУ до настоящего времени остается открытым. Потенциальными возбудителями НСУ в настоящее время признаются Trichomonas vaginalis [7] и Herpes simplex virus (HSV) в случае первичных (нерецидивирующих) уретритов [8]. В 1980 г. из уретры 2 из 13 мужчин с синдромом уретрита впервые была выделена Mycoplasma genitalium [9]. Однако исследования, посвященные изучению связи данного микроорганизма с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, долгое время не проводились из-за трудностей получения чистой культуры возбудителя. Последующее развитие молекулярно-генетических методов исследования позволило продолжить изучение роли M. genitalium в развитии уретрита, а проведенные в дальнейшем исследования клинической и микробиологической эффективности ряда антибактериальных средств при лечении хламидийной (C. trachomatis), микоплазменной (M. genitalium) и смешанной хламидийно-микоплазменной инфекции урогенитального тракта у мужчин и женщин – получить дополнительные свидетельства вероятной этиологической роли этого возбудителя [10, 11]. Окончательно не установлено и значение других видов микоплазм (M. hominis и M. fermentans), которые также обнаруживаются в материале, полученном из уретры как пациентов с клиническими симптомами инфекций урогенитального тракта, так и здоровых лиц. Кроме того, вызывать воспаление мочеиспускательного канала может и банальная флора, в частности кишечная палочка (Esherichia coli). У 20–30% больных причину НГУ установить не удается. У большинства из них не представляется возможным убедительно доказать, что НГУ был вызван одним из известных возбудителей: микоплазмой, трихомонадами, вирусом простого герпеса и др. [12]. Согласно имеющимся в литературе данным наиболее часто у пациентов с НСУ выявляется Ureaplasma urealyticum [13], особенно у мужчин с первым эпизодом НГНХУ [14]. Что такое U. urealyticum? U. urealyticum впервые были выделены М.Shepard в 1954 г. от больного НГУ, а название микроорганизма обусловлено его способностью гидролизовать мочевину с образованием аммиака, т.е. уреазной активностью. U. urealyticum – бактерия, относящиеся к роду Ureaplasma класса Mollicutes. Данный класс включает 4 отряда, 5 семейств, 8 родов и около 200 известных на сегодняшний день видов. От человека выделяются в основном представители 16 видов. Род Ureaplasma включает 7 видов. Два из них, обнаруживаемые у человека, U. urealyticum и U. parvum, ранее считавшиеся различными биоварами одного вида U. urealyticum, в настоящее время классифицируются как отдельные (самостоятельные) виды. Микоплазмы – эубактерии. Размер бактериальной клетки, так же как и размер генома микоплазм, меньше, чем размер обычных бактерий. Таким образом, представители класса Mollicutes являются наименьшими из известных свободно живущих организмов. Величина их клетки, как и размер генома, меньше размеров обычных бактерий. Клетка окружена трехслойной клеточной мембраной, но не образует клеточной стенки, что определяет их уникальность среди прокариотов. Отсутствие клеточной стенки определяет природную нечувствительность микоплазм и уреаплазм к b-лактамным антибиотикам, «защищает» клетки от окраски по Граму и в значительной степени определяет характерный для них клеточный полиморфизм. Очень маленький геном и ограниченная способность к биосинтезу различных веществ объясняют паразитическое или сапрофитическое существование этих микроорганизмов, их чувствительность к изменениям условий окружающей среды и «привередливость» роста на искусственных питательных средах, что существенно затрудняет культуральное исследование. Mollicutes встречаются практически у всех видов млекопитающих, так же как и у ряда других позвоночных. У человека микоплазмы и уреаплазмы преимущественно колонизируют слизистые оболочки дыхательных путей и урогенитального тракта, очень редко проникают в подслизистый слой, в основном при иммуносупрессии или инвазивных вмешательствах, с последующим попаданием в системный кровоток и диссеминацией в различные органы и ткани [15]. Может ли U. urealyticum вызывать уретрит? Доказательства возможной этиологической роли уреаплазм в развитии НСУ у мужчин были получены в исследованиях у животных и человека, а также при наблюдении за пациентами с нарушением иммунитета. Экспериментальные данные были в дальнейшем подтверждены серологическими, клиническими и эпидемиологическими исследованиями. В исследовании, проведенном в Иране, частота выявления U. urealyticum была достоверно выше у пациентов с НГУ (19,2% из 125 обследованных лиц) по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (7,2% из 125), что позволило исследователям сделать вывод о возможной этиологической роли U. urealyticum в развитии НГУ [16]. Необходимо отметить, что с момента идентификации 2 различных биоваров U. urealyticum обнаружено, что биовар 2 (вид U. urealyticum) достоверно чаще встречается при урогенитальных инфекциях с клиническими проявлениями, чем биовар 1 (вид U. parvum) [17]. В то же время Ureaplasma spp., так же как и M. hominis, обнаруживаются в нижних отделах урогенитального тракта здоровых сексуально-активных взрослых. В связи с этим точное число больных с U. urealyticum-ассоциированным уретритом неизвестно. Очевидно, что выделение U. urealyticum из уретры пациентов с уретритом не может безоговорочно означать, что именно данный микроорганизм вызвал уретрит и предполагает в первую очередь исключение роли облигатных патогенов, таких как гонококк C. trachomatis [18]. Какие еще заболевания вызывает U. urealyticum? Ureaplasma spp. оценивается некоторыми исследователями как возможная причина острого негонококкового нехламидийного эпидидимита и орхита. Случаев обнаружения представителей данного рода при культуральном исследовании биоптатов ткани предстательной железы пациентов с небактерильным простатитом не описано [15]. Ureaplasma spp. были обнаружены при исследованиях камней мочевыводящих путей [19]. В ряде случаев U. urealyticum, M. hominis и M. genitalium могут быть этиологическими факторами воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин [20, 21]. Имеются данные, свидетельствующие о важной роли U. urealyticum в патофизиологии эндометритов, особенно развивающихся после операции кесарева сечения [22]. U. urealyticum часто выделяют у женщин с сальпингоофоритом и трубным бесплодием [23]. Обнаружение Ureaplama spp. в различных органах и тканях плода, клиническом материале, полученном от новорожденных при различных патологических состояниях, позволило исследователями предположить связь данного микроорганизма с развитием хориоамнионита, спонтанных абортов, преждевременных родов, пневмонией и септическими состояниями у новорожденных с низкой массой тела. Так, описаны случаи развития врожденной пневмонии, перехода пневмонии в хроническую форму бактериемии и даже летального исхода у новорожденных с низкой массой тела при рождении вследствие уреаплазменной инфекции нижних дыхательных путей [24]. Данные метаанализа исследований, опубликованных с 1980 г., свидетельствуют о причинно-следственной связи уреаплазменной инфекции и хронических заболеваний легких [25]. Специфических факторов вирулентности и патогенности уреаплазм не описано. Нарушение целостности мембрано-инфицированных клеток за счет адгезии и инвазии, конкурентное использование микоплазмами веществ клетки-хозяина, выделение токсических продуктов метаболизма являются основными факторами реализации патогенности микоплазм. Основным маркером инфекционного процесса, ассоциированного с уреаплазмами, считается увеличение микробной массы, следствием которого могут являться усиление токсического действия на клетки и увеличение риска восходящей инфекции. Поэтому основанием для проведения антибактериальной терапии является высокая обсемененность Ureaplasma spp. Как проводится диагностика НГУ? Урогенитальные инфекции, связанные с присутствием так называемых труднокультивируемых возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, могут быть бессимптомными (носительство), острыми и хроническими. Клиническая картина уретрита, ассоциированного с присутствием уреаплазм, не имеет патогномоничных симптомов. Как правило, преобладают малосимптомные формы, имеющие упорное течение с частыми рецидивами и способствующие развитию осложнений [26]. Диагностика уретрита основана на выявлении любого из следующих клинических или лабораторных признаков: 1. Слизисто-гнойное или гнойное отделяемое. 2. Наличие более 5 лейкоцитов в поле зрения при микроскопии мазков уретрального отделяемого по Граму (і1000). Окраска по Граму – предпочтительный быстрый тест для диагностики уретрита у мужчин (высокая чувствительность и специфичность как для диагностики уретрита, так и для выявления гонококковой инфекции, диагноз которой основывается на обнаружении лейкоцитов, содержащих грамотрицательные внутриклеточные диплококки). 3. Обнаружение лейкоцитарной эстеразы в первой порции мочи или обнаружение более 10 лейкоцитов в поле зрения при микроскопии осадка первой порции мочи (і400). Для принятия решения о проведении антибактериальной терапии необходима лабораторная микробиологическая диагностика с целью выявления этиологии патологического процесса. Какие методы лабораторной диагностики можно использовать для выявления U. urealyticum? 1. Микроскопия. В силу особенностей строения клеточной стенки уреаплазмы не могут быть обнаружены при обычной световой микроскопии мазка, окрашенного по Граму. Однако проведение микроскопии, безусловно, оказывается полезным в плане получения информации о присутствии (или отсутствии) облигатных патогенов (N. gonorrhoeae). 2. Иммунофлюоресценция. Невысокая чувствительность и субъективность оценки данного метода ограничивают его применение с диагностической целью. 3. Культуральное исследование с выделением чистой культуры возбудителя имеет ряд преимуществ, наиболее ценным из которых с точки зрения врача является возможность изучения чувствительности к антибактериальным препаратам. Однако применение этого метода в повседневной клинической практике с целью выявления U. urealyticum ограничено из-за биологических особенностей микроорганизма (потребности в наличии в искусственной питательной среде ряда специфических факторов роста, сыворотки крови, чувствительности к изменению pH среды и условиям инкубации), что в свою очередь требует использования готовых высокостандартизированных по составу, но, как правило, дорогостоящих коммерческих сред. В настоящее время разными производителями предлагается целый ряд готовых к применению тест-систем для качественного и количественного выявления, идентификации и определения чувствительности различных микоплазм и U. urealyticum. Применение подобных тест-систем, по оценке независимых экспертов, имеет ряд ограничений (визуальная оценка бактериального роста по изменению цвета, отсутствие этапа стандартизации титра микроорганизмов, необходимого для достоверного определения чувствительности к антибиотикам, и невозможность дифференциации видов уреаплазм) и может быть рекомендовано лишь в отдельных случаях в лабораториях, которые не специализируются на работе с данным типом возбудителей. При необходимости использования коммерческих систем желательно проведение в лаборатории внутреннего контроля качества [15]. 4. Тесты, основанные на амплификации нуклеиновых кислот, (ПЦР). Безусловными преимуществами данных тестов являются высокая чувствительность и специфичность, универсальность процедуры исследования для разных типов клинического материала и микроорганизмов, возможность видовой дифференциации U. urealyticum и U. parvum и количественного исследования (ПЦР в реальном времени). 5. Серологические методы могут играть определенную роль в эпидемиологических исследованиях, но не применимы для диагностики микоплазменной и уреаплазменной инфекции. Таким образом, в настоящее время практически единственным методом лабораторной диагностики являются тесты, основанные на использовании методов амплификации нуклеиновых кислот [27] в силу высокой чувствительности и специфичности, возможности количественной оценки и быстроты получения результата. Что делать при выявлении U. urealyticum в клиническом материале? Согласно Европейским стандартам по диагностике и лечению заболеваний, передаваемых половым путем, для назначения лечения по поводу НГНХУ необходимо полное исключение гонореи лабораторными методами. То есть все пациенты с подозрением на уретрит должны быть обследованы на наличие N. gonorrhoeae и C. trachomatis. Основное место в терапии НГУ занимают антимикробные препараты, активные в отношении выявленных возбудителей. При НГНХУ, вызванных U. urealyticum, препаратами выбора являются азитромицин, назначаемый в дозе 1 г однократно, или доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Несмотря на отмечающийся рост резистентности U. urealyticum к тетрациклинам в ряде стран [15] указанные выше режимы терапии НГУ демонстрируют сравнимую эффективность в клинических исследованиях [28, 29]. Кроме того, ряд специалистов отмечают более высокую «элиминационную» способность доксициклина в отношении U. urealyticum по сравнению с макролидами. Одной из существенных проблем при применении препаратов тетрациклинового ряда является переносимость. Особенности химической структуры препарата Юнидокс Солютаб (содержит не доксициклина гидрохлорид, а доксициклина моногидрат), а также уникальная лекарственная форма (диспергируемые таблетки) обеспечивают удобство приема и наиболее оптимальный среди аналогов профиль безопасности. Все Mollicutes отличаются природной резистентностью к b-лактамным антибиотикам. Триметоприм/cульфометаксазол, рифампицин также не обладают активностью в отношении данной группы микроорганизмов. Чувствительность к макролидам и линкозамидам варьирует в зависимости от вида. Для Ureaplasma spp. характерна чувствительность к эритромицину и устойчивость к клиндамицину, в то время как для M. hominis ситуация является противоположной. Назначение антибактериальной терапии, направленной на эрадикацию Ureplasma spp., может считаться целесообразным пациентам с клиническими проявлениями уретрита при обнаружении данных микроорганизмов в большом количестве с использованием высокочувствительных и специфических лабораторных методов. Заключение В силу возможного выявления среди клинически здоровых лиц и частой ассоциации с облигатно-патогенными возбудителями (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. vaginalis) этиологическое значение U. urealyticum в развитии НГНХУ требует дальнейших исследований. При обнаружении U. urealyticum в клиническом материале основанием для назначения антимикробной терапии являются: • наличие клинических проявлений уретрита и положительного результата высокоспецифичного лабораторного метода выявления – Ureaplasma spp. при отсутствии в клиническом материале облигатных патогенов; • высокая степень обсемененности Ureaplasma spp.

About the authors

M. V Sukhorukova

References

Supplementary files