Rol' gomosinapticheskoy stimulzavisimoy neyronal'noy plastichnosti (fenomena «vzvinchivaniya») v khronifikatsii bolevykh sindromov

Abstract

В конце ХХ в. исследователями был совершен значительный прорыв в понимании механизмов боли. Получены экспериментальные данные о роли свободных нервных окончаний в восприятии повреждающих стимулов, выявлена четкая связь между функцией периферических нервных волокон и ощущениями боли у человека, прослежены основные восходящие пути и нервные структуры спинного мозга, ствола мозга, межуточного мозга и коры больших полушарий, осуществляющие передачу, обработку и восприятие болевой информации. Определены нейромедиаторы и нейромодуляторы болевых реакций. Продемонстрирована важная роль психологических факторов в оценке боли. На основании всех этих данных были сформулированы представления о ноцицептивной и антиноцицептивной системах (от латинского nocere – повреждать и cepere – воспринимать), являющихся морфофункциональной основой регуляции болевой чувствительности.

Full Text

По своему биологическому происхождению боль можно расценивать в качестве «парламентера болезни», выдвигающего сознанию ультиматум об опасности и неблагополучии в организме, направленного на мобилизацию защитных процессов, восстановление поврежденной ткани и нормальной жизнедеятельности. Без сохранности восприятия боли существование человека и животных невозможно. Ощущение боли формирует комплекс защитных реакций, направленных на устранение повреждения. Несмотря на наличие неприятных ощущений, физиологическая боль полезна, она охраняет организм от повреждений. Однако положительное, физиологическое значение боль имеет только до тех пор, пока она выполняет сигнальную функцию и обеспечивает мобилизацию защитных сил организма. Как только сигнальная функция боли исчерпывается, она превращается в повреждающий фактор, вызывая длительное страдание. Такую боль называют патологической. Неврологи и психиатры чаще врачей других специальностей имеют дело с патологической болью. Эта боль нередко делает людей нетрудоспособными, лишает их сил, вызывает страх и тревогу, усугубляет депрессию, представляет опасность для организма, вызывая сбой систем регуляции гомеостаза: изменяет микроциркуляцию, является причиной иммунной недостаточности и нарушения деятельности висцеральных систем. Необходимо помнить, что грань, отделяющая физиологическую боль от патологической, достаточно условна и во многом определяется физическим и психическим состоянием человека. Степень ответных реакций организма и характер испытываемой боли во многом определяются не только самим повреждением, но и индивидуальным опытом человека, его отношением к повреждению, генетической предрасположенностью к хронификации боли. Так, одно и то же раздражение в одних условиях может вызвать нестерпимую боль, в других – оказаться незамеченным. Так что же такое боль? Группа экспертов Международной ассоциации по изучению боли выработала следующее определение: «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения». Данное определение свидетельствует о том, что ощущение боли может возникать не только при повреждении ткани или в условиях риска ее повреждения, но даже при отсутствии какого-либо повреждения. В последнем случае определяющим в возникновении ощущения боли является наличие изменений в соматосенсорной нервной системе, которые в значительной степени изменяют восприятие человека, и в этих случаях болевое ощущение и сопровождающее его поведение могут не соответствовать тяжести повреждения. В конце ХХ в. исследователями был совершен значительный прорыв в понимании механизмов боли. Получены экспериментальные данные о роли свободных нервных окончаний в восприятии повреждающих стимулов, выявлена четкая связь между функцией периферических нервных волокон и ощущениями боли у человека, прослежены основные восходящие пути и нервные структуры спинного мозга, ствола мозга, межуточного мозга и коры больших полушарий, осуществляющие передачу, обработку и восприятие болевой информации. Определены нейромедиаторы и нейромодуляторы болевых реакций. Продемонстрирована важная роль психологических факторов в оценке боли. На основании всех этих данных были сформулированы представления о ноцицептивной и антиноцицептивной системах (от латинского nocere – повреждать и cepere – воспринимать), являющихся морфофункциональной основой регуляции болевой чувствительности. Восприятие повреждающих раздражений осуществляется ноцицепторами – периферическими сенсорными нейронами, активируемыми повреждающими стимулами. Тела ноцицепторов располагаются преимущественно в спинно-мозговых узлах и узле тройничного нерва, а периферические отростки ноцицепторов в составе периферических нервов направляются к органам и тканям, где их концевые чувствительные аппараты в виде свободных нервных окончаний широко распределяются в коже, подкожной ткани, надкостнице, суставах, мышцах и внутренних органах. Концевые аппараты ноцицепторов могут быть активированы сильным механическим стимулом (укол, щипок, удар) или термическим раздражением (нагревание или охлаждение), а также действием альгогенов – химических веществ, вызывающих в минимальных концентрациях болевое ощущение (субстанция P, капсаицин, ноцицептин, гистамин и др.). Из-за своей разной чувствительности к механическим, термическим и химическим стимулам ноцицепторы представляют гетерогенную группу. Некоторые ноцицепторы реагируют исключительно на химические стимулы, другие – на механические и/или температурные воздействия. Часть ноцицепторов («молчащие» ноцицепторы) в нормальных условиях не отвечает ни на один из этих раздражителей и становится возбудимыми под воздействием медиаторов воспаления после повреждения или воспаления тканей. Ноцицепторы могут быть активированы не только антероградно при повреждении тканей, но и ретроградно в результате воздействия патологического процесса на чувствительные корешки или периферические нервы. В этом случае из периферических терминалей С-ноцицепторов в ткани выделяются нейрокинины – субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-ген-родственный пептид, которые не только расширяют кровеносные сосуды, но и увеличивают проницаемость сосудистой стенки для плазменных альгогенов. Одновременно они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов, цитокинов и биогенных аминов, что приводит к развитию асептического нейрогенного воспаления и усилению активности ноцицепторов. Распространение возбуждения от периферических терминалей ноцицепторов осуществляется посредством слабо миелинизированных Аd-волокон и немиелинизированных С-афферентов, входящих в состав смешанных периферических нервов. Аd-волокна имеют достаточно большую скорость проведения (5–40 м/с) и, как предполагается, проводят немедленно возникающую «первичную» боль, которая носит характер острой, резкой, колющей. Тонкие С-волокна имеют меньшую скорость проведения (0,2–2 м/с). Считается, что они опосредуют «вторичную», отсроченную, жгучую, тупую боль. Ноцицепторы, обеспечивающие распространение сигнала при помощи С-волокон (С-ноцицепторы), являются гетерогенными по своим функциональным свойствам. Одна группа С-ноцицепторов при активации способна выделять в иннервируемые ими ткани нейротрансмиттеры пептидной природы, такие как субстанция Р и кальцитонин-ген-родственный пептид, вызывающие вазодилатацию и повышающие проницаемость сосудистой стенки. Вторая группа С-ноцицепторов не секретирует нейропептиды, но имеет на поверхности своей мембраны рецепторы, которые могут быть активированы молекулами аденозинтрифосфата, выделяющимися из поврежденных клеток. Болевая иннервация туловища и конечностей осуществляется ноцицепторами, ядра которых расположены в спинно-мозговых ганглиях, а тела ноцицепторов для иннервации лица – в ганглии тройничного нерва. Центральные отростки этих клеток, соответственно, входят в составе задних корешков в спинной мозг или направляются в продолговатый мозг в составе чувствительного корешка тройничного нерва. В задних рогах спинного мозга и чувствительных ядрах тройничного нерва центральные отростки ноцицепторов синаптически взаимодействуют с тремя типами нейронов, обеспечивающих дальнейшее распространение ноцицептивных сигналов. Первая группа нейронов представлена специфическими ноцицептивными нейронами, локализованными преимущественно в I пластине заднего рога. Эти нейроны возбуждаются только повреждающими механическими и/или температурными стимулами. Они получают входы от Аdи С-афферентов и иннервируют все ткани тела (кожу, мышцы, суставы, висцеральные органы). Вторую группу нейронов составляют нейроны широкого динамического диапазона. Они получили это название из-за способности отвечать как на тактильные, так и ноцицептивные стимулы. Нейроны широкого динамического диапазона располагаются преимущественно в V–VII пластинах дорсального рога. Центральные волокна нейронов 1 и 2-й групп формируют восходящие тракты (спиноталамический, спиноретикулярный и спиномезенцефалический), осуществляющие проведение ноцицептивных сигналов к разным отделам головного мозга. Третья группа нейронов дорсального рога представлена тормозными интернейронами желатинозной субстанции (II пластина), которые, активируясь ноцицептивными и неноцицептивными стимулами, а также центральными нисходящими сигналами, изменяют возбудимость клеток первых двух групп. Авторы теории «воротного контроля боли» Р.Мелзак и П.Уолл (1965 г.) придавали ведущее значение в механизмах торможения боли именно этим нейронам. Основное положение этой теории заключается в том, что нейроны желатинозной субстанции, активируясь «неболевыми» (тактильными и проприоцептивными) импульсами, приходящими с периферии по толстым низкопороговым Аb-волокнам или нисходящими импульсами из супраспинальных центров головного мозга, обеспечивают торможение нейронов широкого динамического диапазона и тем самым ограничивают прохождение ноцицептивных сигналов в структуры головного мозга. В задних рогах спинного мозга среди многочисленной группы нейромедиаторов, нейрогормонов и нейромодуляторов, опосредующих проведение ноцицептивных сигналов, наиболее важное значение в активации ноцицептивных нейронов отводится возбуждающим аминокислотам (глутамат, аспартат), а также субстанции Р, нейрокинину А и кокальцигенину. Возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат) содержатся более чем в половине нейронов спинно-мозговых ганглиев и высвобождаются из их центральных пресинаптических терминалей в задних рогах спинного мозга под действием афферентных ноцицептивных импульсов. Прямое введение глутамата или аспартата в задние рога спинного мозга вызывает в эксперименте появление болевых реакций. Возбуждающие аминокислоты взаимодействуют с несколькими подтипами глутаматных рецепторов. Это прежде всего NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартат), AMPA-рецепторы (амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота), а также mGluR-рецепторы (метаботропные глутаматные рецепторы). Считается, что реализация физиологических реакций, в том числе и болевых (например, защитный рефлекс отдергивания), при выделении глутамата опосредуется через AMPA-рецепторы, в то время как NMDA-рецепторы обеспечивают развитие длительной гиперактивности (сенситизации) ноцицептивных нейронов, формы нейрональной пластичности, лежащей в основе развития патологической боли. Нейропластичность по сути является процессом образования новых межнейронных взаимодействий (сродни процессу обучения). Их формирование осуществляется синаптическими и несинаптическими механизмами. В условиях недостаточности торможения облегчаются синаптические межнейронные взаимодействия, происходит активация «молчащих» (ранее неактивных синапсов) и объединение близлежащих гиперактивных нейронов в единую сеть с самоподдерживающейся активностью. Дизрегуляционные процессы затрагивают не только первичное ноцицептивное реле в задних рогах спинного мозга, но и распространяются на вышележащие структуры системы болевой чувствительности. Контроль за проведением ноцицептивных импульсов в центральной нервной системе (ЦНС) со стороны антиноцицептивных структур головного мозга при неврогенных болевых синдромах становится неэффективным. В этих условиях снижается обезболивающий потенциал центральных анальгетиков, поэтому для лечения таких болевых синдромов необходимы средства, обеспечивающие подавление патологической активности в периферических ноцицепторах и гипервозбудимых нейронах ЦНС. Сенситизация ноцицепторов возникает вследствие действия альгогенов, поступающих из плазмы крови, выделяющихся из поврежденной ткани, а также из периферических терминалей С-ноцицепторов. Нейропептиды С-ноцицепторов обладают провоспалительным эффектом и, выделяясь при активации С-ноцицепторов, приводят к развитию «нейрогенного воспаления», вызывая расширение сосудов и увеличение их проницаемости. Кроме того, они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов, цитокинов и биогенных аминов, которые в свою очередь повышают возбудимость ноцицепторов, воздействуя на их свободные нервные окончания, и таким образом замыкают патологический круг. Представленные механизмы повышения возбудимости характерны для всех типов ноцицепторов, локализованных в любой ткани. Одним их механизмов сенситизации центральных ноцицептивных нейронов является феномен «взвинчивания» (от англ. wind-up), или прогрессивное увеличение частоты потенциалов действия, генерируемых ноцицептивными нейронами заднего рога в ответ на повторную стимуляцию С-волокон (а иногда и Аd-волокон). Возникающая вследствие этого повышенная возбудимость ноцицептивных нейронов сохраняется в течение нескольких секунд после последней стимуляции С-волокон. Феномен «взвинчивания» является формой гомосинаптической стимулзависимой пластичности нейронов задних рогов спинного мозга, в основе которой лежит модуляция синаптической эффективности межнейрональных связей. Основным патофизиологическим механизмом, реализующим феномен «взвинчивания», является длительное деполяризующее влияние глутамата через NMDA-рецепторы на ноцицептивные нейроны заднего рога (рис. 1). Патофизиологической основой феномена «взвинчивания» является возникновение медленных постсинаптических потенциалов вследствие совместного выделения с глутаматом субстанции Р и кальцитонин-ген-связанного пептида, что приводит к активации NMDA-рецепторов, открытию потенциалзависимых Са2+-каналов и длительной деполяризации постсинаптической мембраны нейронов задних рогов спинного мозга. Клинически феномен «взвинчивания» проявляется появлением и прогрессивным усилением болевых ощущений в ответ на повторные (частотой 0,3–5 Гц) ритмические подпороговые температурные или механические стимулы, при том что интенсивность стимуляции остается неизменной. Ключевым словом в данном определении является термин «подпороговый», который означает, что стимуляция должна проводиться воздействиями, не достигающими порога болевого восприятия, т.е. после определения порога болевой чувствительности. Оценка болевой чувствительности проводится с помощью инструментальных методов, в которых в качестве раздражителей используются механические или температурные стимулы. За порог болевой чувствительности принимают то минимальное значение стимула, которое пациентом воспринимается как болевое ощущение. Порог выражается в единицах силы стимула при использовании методов с нарастающей его интенсивностью либо в единицах времени при действии раздражителя с постоянной силой. Например, при использовании тензоальгометра (рис. 2), обеспечивающего постепенное увеличение давления на кожу, болевой порог выражается в единицах отношения силы давления к площади наконечника (в кг/см2). При термоальгометрии с постоянной температурой термода порог болевой чувствительности выражается в секундах – время от начала воздействия до появления болевого ощущения. Вышеописанные простые методы альгометрии обладают низкой чувствительностью, поэтому их использование при умеренном поражении волокон болевой чувствительности может привести к ложноотрицательному результату. Более эффективной для диагностики сенсорных нарушений является компьютеризированная методика количественного сенсорного тестирования (КСТ). Медленное, постепенное изменение температуры датчика позволяет с высокой степенью точности определить пороги тепловой или холодовой чувствительности, а также тепловой или холодовой боли (рис. 3). Сверху вниз против часовой стрелки: блок термосенсорного анализатора со встроенным водным насосом, для регулировки температуры термода; «мышка» для обратной связи с компьютером (нажатием на клавишу пациент подает сигнал о том, что чувствует температурный или вибрационный стимул); термод (прикрепляется эластичным ремнем к тестируемой области тела пациента), когда пациент начинает чувствовать охлаждение или нагревание термода, он кликает «мышкой»; портативный вибрационный датчик (удерживается врачом, вибрирующая белая клавиша прижимается к тестируемой области тела пациента); стационарный вибрационный датчик (кисть пациента покоится на платформе, тестируемый палец – на вибрирующей белой клавише), когда пациент начинает чувствовать вибрацию, он кликает «мышкой»; персональный компьютер, управляющий прибором. Тест на тепловую чувствительность выявляет гипофункцию температурных С-волокон, тест на холодовую чувствительность – Аd-волокон (рис. 4). Снижение порога болевого восприятия при исследовании тепловой или холодовой болевой чувствительности указывает на тепловую гипералгезию или холодовую аллодинию, а главное – определяет порог теплового или холодного болевого воздействия, без чего абсолютно невозможно выбрать интенсивность (температуру) подпорогового воздействия. Ритмическая температурная стимуляция с одновременной альгометрией с помощью встроенной в прибор электронной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) позволяет исследовать у пациентов феномен «взвинчивания». Если в процессе ритмической стимуляции (частота 1 Гц) тепловыми стимулами, не достигающими порога болевого восприятия, пациент начинает чувствовать боль и отмечает нарастание болевых ощущений на электронной ВАШ – можно говорить о наличии феномена «взвинчивания», т.е. о недостаточности ингибирующего контроля антиноцицептивной системы (рис. 5). При оценке феномена «взвинчивания» традиционно учитываются несколько параметров: время появления болевых ощущений, их максимальная интенсивность и площадь под кривой – математически высчитываемая величина, позволяющая статистически достоверно количественно оценить временную суммацию боли (т.е. суммарное количество боли, испытанное пациентом в процессе стимуляции; рис. 6). Однако наши собственные наблюдения позволили выделить еще один важный параметр феномена «взвинчивания» – форму кривой, которая может отражать основные нейрофизиологические и психофизиологические процессы, лежащие в основе болевого синдрома пациента (рис. 7–11). Имея представление о базовых нейрофизиологических и психофизиологических механизмах, принимающих участие в формировании хронического болевого синдрома у пациента, мы можем сделать попытку стратифицировать подход к лечению хронической боли в зависимости от результатов проведенных нейрофизиологических и психофизиологических исследований. Именно с этой целью мы попытались провести оценку изменения феномена «взвинчивания» на фоне отдельных видов патогенетической терапии хронической боли (рис. 12, 13). Представленные диаграммы демонстрируют наиболее типичные изменения параметров феномена «взвинчивания» на фоне распространенных видов патогенетической терапии хронической боли: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), активируя нисходящие норадренергические влияния антиноцицептивной системы, изменяют форму феномена «взвинчивания» со «стандартной» на «затухающую», при этом существенно не влияя на другие параметры (см. рис. 12), что может свидетельствовать об активации механизмов торможения ноцицептивных нейронов в задних рогах спинного мозга, ретикулярной формации или ядрах таламуса. Именно за счет активации антиноцицептивной системы СИОЗСН (Велафакс) подавляют ощущение боли, не оказывая при этом прямого влияния на пластические процессы, происходящие в задних рогах спинного мозга. Понятно, что использовать препараты этого класса для лечения пациентов с изначально «затухающим» феноменом «взвинчивания» нецелесообразно. В отличие от Велафакса селективные нейрональные активаторы калиевых каналов (Selective neuronal potassium channel opener – SNEPCO) оказывают прямое влияние на процессы сенситизации нейронов задних рогов спинного мозга (рис. 14). Это демонстрирует исчезновение феномена «взвинчивания», регистрируемое у пациентов, принимающих Катадолон (см. рис. 13). В основе действия препаратов группы SNEPCO лежит селективная активация калиевых каналов, вследствие чего развивается гиперполяризация мембраны нейрона и снижение его возбудимости. Помимо аналгезирующего, Катадолон обладает еще и миорелаксирующим действием. Доказано, что повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов передних рогов в соответствующих сегментах спинного мозга и тоническое сокращение мышц. Длительное напряжение ухудшает кровоснабжение мышечной ткани, в ней возникают гипоксия, ацидоз, происходит выделение брадикинина, появляются метаболиты арахидоновой кислоты и биогенные амины. Эти медиаторы воспаления, связываясь с соответствующими рецепторами на мембране периферических окончаний мышечных ноцицепторов, сенситизируют их. Появляются локусы болезненных мышечных уплотнений, что еще больше усиливает афферентный поток ноцицептивных импульсов в задние рога спинного мозга и другие отделы ЦНС, и, как следствие этого, повышается возбудимость центральных ноцицептивных нейронов. Мышечный спазм становится не только дополнительным источником боли, но и формирует порочный круг «боль – спазм – боль», обеспечивающий хронизацию болевого синдрома. Именно поэтому, влияя на процессы пластичности задних рогов спинного мозга препаратами, подавляющими феномен «взвинчивания», становится возможным разорвать порочный круг боли и «стереть» болевую память на сегментном уровне. Более того, раннее назначение Катадолона пациентам, страдающим острыми и подострыми болевыми синдромами, может помочь предотвратить хронификацию болевых синдромов.