Monoterapiya arterial'noy gipertenzii:‌‌konets glavy ili prodolzhenie sleduet?

Full Text

С мещение акцента к более широкому и раннему применению комбинированной терапии возникло в течение последних нескольких лет, что нашло отражение в Европейских рекомендациях ЕОГ – ЕОК (2003 г.), JNC7 и 4-м пересмотре рекомендаций комитета экспертов ВНОК (2010 г.). Так, возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с 1-й степенью артериальной гипертензии (АГ), а у пациентов со 2-й степенью она рекомендуется в большинстве случаев. В настоящее время, согласно рекомендациям ВОЗ JNCVII и ВНОК (2010 г.), целевой уровень САД/ДАД составляет менее 140/90 мм рт. ст., а при хорошей переносимости он может быть понижен до 130/80 мм рт. ст. Это привело к тому, что сегодня все больше практических врачей предпочитают начинать лечение АГ с комбинированной антигипертензивной терапии. По данным одной из крупнейших российских фармакоэпидемиологических программ ПИФАГОР, комбинированную терапию получают около 80% пациентов с АГ. В недавно завершившемся исследовании ACCOMPLISH исходно (до включения пациентов в него) 74% пациентов получали два и более антигипертензивных препаратов. Рис. 1. Комбинированная антигипертензивная терапия. Рис. 2. Достижение эффективного контроля САД NHANES III. 14,0 Поэтому представляется очень своевременным очертить круг пациентов с АГ, которым монотерапия не только показана, но и предпочтительнее комбинированной. Для этого необходимо ответить на ряд вопросов. Каковы же преимущества комбинированной антигипертензивной терапии и все ли так однозначно? Одновременное воздействие на различные механизмы патогенеза АГ и более высокая антигипертензивная эффективность. Это основной довод в пользу комбинированной антигипертензивной терапии. Однако в реальности (рис. 1) это достигается только при использовании в комбинации диуретиков (объемзависимый механизм) и b-адреноблокаторов (гиперсимпатикотония и увеличение ЧСС). Сегодня использование классических тиазидных диуретиков и b-адреноблокаторов в комбинации подвергается критике именно для тех пациентов, которым они наиболее показаны. Из пяти основных классов антигипертензивных средств только β-адреноблокаторы способны снижать повышенный сердечный выброс, а все остальные через разные механизмы снижают сосудистое сопротивление. Поэтому с позиции гемодинамики сочетание двух периферических вазодилататоров небезупречно. Ярким подтверждением этого стали результаты исследования ONTARGET. Более того, использование полнодозовых комбинаций с самого начала лечения не является гарантией его успеха. В исследовании ACCOMPLISH на момент окончания к исходной комбинированной терапии беназеприл+ГХТЗ и беназеприл+амлодипин были дополнительно назначены соответственно 14,4 и 16,5% один гипотензивный препарат, 16,2 и 15% два гипотензивных препарата. В исследовании STAR дополнительную гипотензивную терапию получали 56,3% в группе верапмил СР/трандолаприл и 43,8 в группе лозартан/ГХТЗ. Увеличение дозы препарата при монотерапии может привести к появлению дозозависимых побочных эффектов, а рациональная низкодозовая комбинация гипотензивных лекарств позволяет свести число побочных эффектов к минимуму. Еще один довод в пользу комбинированной терапии [9]. Тезис с позиций доказательной медицины далеко не бесспорный. Сегодня многие врачи чрезмерно осторожничают и назначают минимальные дозы препаратов, в том числе и гипотензивных (своего рода терапия типа ut aliquid fieri videatur «чтобы казалось, 12,0 , 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 34% 66% 80–90 101–110 121–30 141–150 161–170 181–190 201–210 221–230 241–250 , . . Lapuerta P, L’ltalien G. Am J Hypertens 199; 12: 92A. что что-то делается»). Насколько это правильно? Об эффективности низкодозовой комбинации было написано выше. Но когда речь идет об увеличении дозы при монотерапии, то часто именно на высоких дозах достигается максимальная органопротекция. Ярким примером этого могут служить результаты исследования DAPHNET, выявившего дозозависимое влияние периндоприла на функцию сонной артерии у больных СД (только суточная доза в 8 мг периндоприла достоверно улучшала растяжимость сонной артерии и снижала величину пульсового давления в ней в отличие от суточной дозы в 4 мг). Более того, в исследовании EUROPE именно высокая доза периндоприла оказалась полезной для пациентов с ИБС. Следует уточнить, о каких антигипертензивных препаратах с использованием высоких доз идет речь. Если Рис. 3. Достижение эффективного контроля ДАД NHANES III. 14,0 12,0 73% 27% 10,0 ,, 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 20–30 60–70 80–90 100–110 120–130 140–150 30–40 50–60 70–80 90–100 , . . 110–120 130–140 Lapuerta P, L’ltalien G. Am J Hypertens 1999; 12: 92A. Рис. 4. Количество лекарственных препаратов, необходимых для достижения целевого АД. , . . . 1 UKPDS <85 ABCD <75 MDRD <92 HOT <80 2 3 4 AASK <92 IDNT / 135/85 UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD – Modification of Diet in Renal Disease; HOT – Hypertension Optimal Treatment; AASK – African American Intervention study of Kidney Disease; IDNT – irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646–-61. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001; 345: 351–60-. наращивать дозы классических тиазидных диуретиков, β-адреноблокторов, «старых» антагонистов кальция (нифедипин) и ИАПФ (каптоприл), то действительно очень быстро появятся побочные эффекты. Однако сегодня появились «улучшенные» антигипертензивные препараты. Например, рамиприл и периндоприл в исследованиях HOPE и EUROPE использовались в высоких дозах, но при этом частота побочных эффектов была минимальной. Более современный диуретик индапамид вообще сразу назначается в максимальной дозе 2,5 или 1,5 мг в зависимости от лекарственной формы и при этом никаких проблем с его переносимостью не возникает. И еще… Когда говорят о низкодозовых комбинациях, то что имеется в виду? Является ли таковой комбинация 10 мг эналаприла и 12,5 мг ГХТЗ? В настоящее время известны только две действительно низкодозовые фиксированные комбинации – периндоприл+индапамид (Нолипрел) и бисопролол+ГХТЗ 6,25 мг (Лодоз). При использовании полнодозовых комбинаций более корректно говорить о нивелировании побочных эффектов, а не об их уменьшении. Более того, наиболее часто используемые в России комбинации ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II с ГХТЗ оказались проблемными по повышению риска развития СД и влиянию на сердечно-сосудистые осложнения именно у больных с ожирением и метаболическим синдромом и неэффективны с точки зрения достижения целевого давления [исследования STAR (лозартан+ГХТЗ) и ACCOMPLISH (беназеприл+ГХТЗ)]. Использование низкодозовой комбинированной терапии на раннем этапе лечения позволяет добиться более быстрого достижения целевого АД. В качестве весомого доказательства приводятся результаты исследования STRATHE, где необходимый | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 Рис. 5. Частота комбинированной гипотензивной терапии. VA 100 рт. ст., в группе последовательной монотерапии – 168,3±13,6 мм рт. ст. и 165,4±12,3 мм рт. ст. в группе «шагза-шагом». К концу исследования снижение САД составило соответственно 26,6, 22,6 и 21,5 мм рт. ст. То есть ANBPS MARPHY MRCI IP PPSH EWPHE COOPE STOP SHEP MRC II 33 48,5 34 70 35 66 45 51 разница между группами низкодозовой фиксированной комбинации и последовательной монотерапии была 4 мм рт. ст. при том, что по уровню исходного давления она составляла 3,2 мм рт. ст. Иными словами, «чистый выигрыш» низкодозовой фиксированной комбинации составил всего 0,8 мм рт. ст. За скобками обсуждения остаются использование в группе последо93 вательной терапии «начальных» гипотензивных доз, низкая эффективность комбинации валзартан+ГХТЗ, назначение монотерапии пациентам с АД >160/90 мм рт. ст. и использование комбинации периндоприл+индапамид (Нолипрел А), безусловно, наиболее эффективной на сегодняшний день среди комбинаций ИАПФ+диуретик. Таким образом, становится очевидно, что на раннем 0 20 40 60 80 100 Рис. 6. Факторы, влияющие на количество антигипертензивных препаратов. ALLHAT (10 . . (10 ) 2 30 / 2 этапе лечения низкодозовые фиксированные комбинации не обладают выраженными преимуществами перед монотерапией, и выбор того или иного подхода определяется конкретной клинической ситуацией. Казалось бы, еще одним веским аргументом в пользу раннего начала комбинированной антигипертензивной терапии могли бы стать результаты исследования ACCELERATE, в котором больные с уровнем САД от 150 до 180 мм рт. ст. в соотношении 1:1:2 получали прямой ингибитор ренина алискирен (150 мг/сут), амлодипин (5 мг/сут) и их нефиксированную комбинацию (150 мг+5 мг). С 16-й по 32-ю недели лечения все пациенты получали комбинированную терапию алискирен+амлодипин (300 мг+10 мг). Сравнение режимов монои комбинированной терапии выявило, что последняя обеспечивала достоверно (p<0,0001) большее снижение САД на 6,5 мм рт. ст. (при этом следует 1,5 / 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1 2,3 2 2 Rx обратить внимание на минимальные начальные дозы препаратов при исходном САД>150 мм рт. ст.). Через 24 нед лечения после того, когда все пациенты были на комбинированной терапии, разница между режимами изначальной монои комбинированной терапии составила 1,4 мм рт. ст. (p=0,059). Не анализируя уровень статистической достоверности, обратим внимание, что и в Cushman et al. J Clin Hypertens 2002; 4: 393–404. Рис. 7. Кластеризация пациентов с артериальной гипертензией по количеству факторов риска. 30 группе изначально комбинированной терапии дозы препаратов были удвоены. Очевидно, наиболее точный комментарий к этому исследованию был сделан J.Bakris: «монотерапия, даже при титрации доз до максимальных и добавлении при необходиу ости к ней других препаратов, не обеспечивает тот же уровень контроля АД и снижения риска в группе пациентов при АД на 20/10 мм Пациенты, % 25 20 15 19 17 10 5 0 26 27 25 24 22 20 12 8 рт. ст. выше целевого уровня». Но это было известно и раньше! Необходимо обратить внимание и на то, что комбинации препаратов могут очень существенно отличаться по эффективности. Так, количество респондеров на комбинации нифедипин ГИТС+валзартан составляет 61,2% против 34,6% на комбинации амлодипин+валсартан [13]. 1 2 3 4 Kannel WB. Am J Hypertens, 2000. гипотензивный эффект достигался быстрее, чем при использовании пошаговой стратегии (терапия валсартаном 40–80 мг/сут с последующим добавлением гидрохлортиазида 12,5 мг/сут) или последовательной монотерапии атенололом 50 мг/сут с заменой (при необходимости) лозартаном 50 мг/сут, а при неэффективности последнего амлодипином 5 мг/сут. Но «дьявол кроется в деталях»… Если посмотреть на исходные данные, то оказывается, что среднее САД в группе низкодозовой фиксированной комбинации было 165,1±12,7 мм Почему наступило «охлаждение» к монотерапии АГ? Прологом к этому стали результаты исследования NHANES III, в котором было показано, что целевой уровень ДАД менее 90 мм рт. ст. достигается у 73% больных, в то время как целевой уровень САД менее 140 мм рт. ст. был достигнут всего лишь у 34% больных АГ (рис. 2 и 3). Обращает на себя внимание тот факт, что, авторы сделали особый акцент на сложность достижения целевого АД при ИСАГ и у лиц пожилого возраста (при этом не анализировалось, какими препаратами это пытались сделать, но известно, что именно в этих группах имеются большие различия в эффек ивности между диуретиками и другими классами препаратов). В этой связи приведем первый аргумент в пользу антигипертензивной монотерапии: при диастолической АГ, которая в популяции пациентов с АГ составляет около 25%, практически у Рис. 8. Риск смерти от ИБС в зависимости от уровня САД по данным исследования MRFIT. Рис. 9. Эффективность антигипертензивной монотерапии. , . . , % , % 180 7,2 0,9 β170–179 6,8 1,2 160–169 10,1 2,7 150–159 19,5 6,2 140–149 23,4 12,8 130–139 20,7 22,8 α120–129 9,9 28,4 110–119 1,3 19,0 <110 0,0 6,1 Adapted from Stamler J et al. Arch Intern Med 1993; 153: 598–615. Hypertension Control. WHO Technical Reports Series 1996; 862. 50–55 45–50 50–60 40–60 35–40 30–35 0 10 20 30 40 50 60 70 , % Neutel et al. Hosp Med 1998; 34: 35–8, 41–3. 2/3 больных с уровнем ДАД не выше 100 мм рт. ст. возможно достижение целевого АД. Кто же эти пациенты с изолированной диастолической АГ? По Kaplan’s Clinical Hypertension, это пациенты с «классической» эссенциальной гипертензией, чаще мужчины, с прибавкой в весе, метаболическим синдромом, у которых при отсутствии лечения она достаточно быстро трансформируется в систоло-диаРис. 10. Достижение целевого АД на монотерапии или при использовании препарата в комбинации. % <90 . . 80 столическую АГ. В качестве наиболее важных доводов в пользу комбинированной терапии приводят результаты ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых для достижения целевого АД потребовалось назначение 2 и более антигипертензивных препаратов (рис. 4 и 5). Анализ исходных данных (табл. 1) этих РКИ показывает, что во многих из них антигипертензивная монотерапия заведомо должна была быть неэффективной, поскольку: в большинстве из исследований ИМТ пациентов значительно превышал норму (24,9 кг/м2); 70 69 60 51 50 40 61 58 58 58 59 60 56 56 54 53 во многих исследованиях каждый 4-й пациент имел СД типа 2, а ряд исследований вообще был выполнен у пациентов с хронической болезнью почек, причем в некоторых случаях в ее конечной стадии. В качестве наиболее яркого примера можно привести исследование MDRD, в котором у пациенMaterson et al. J Human Hypertens 1995; 9: 791–6. Рис. 11. ALLHAT: количество препаратов, необходимых для достижения целевого АД (<140/90 мм рт. ст.). тов с повышенным АД и недиабетической нефропатией у 25% был поликистоз почек, у 24% – гломерулонефрит; из 840 пациентов с исходным уровнем креатинина >1,2 мг/дл 30 скончались, у 166 развилась терминальная почечная недостаточность за 2 года 100 . . 80 60 1,3 50 551,4 581,6 621,7 1,8 65 66 2 2,5 2 1,5 наблюдения; фактически не было исследований среди пациентов моложе 50 лет; большинство пациентов имели АГ выше 1-й степени, то есть исходно АД у них было выше 140–159/90–99 мм рт. ст. и рассчитывать на достижение у них целевого АД при монотерапии было слишком оптимистично; % <140/90 40 27 20 27% 0 55% 50% 58% 65% 62% 66% 1 0,5 0 во многих РКИ (MAPHY, IPPSH, MRC, SHEP, STOP, UKPDS, VA и т.д.) не использовались препараты–лидеры в своих классах (индапамид, периндоприл, лерканидипин, олмезартан, неби, карвиди, бисопролол и т.д.). Таким образом, второй аргумент в пользу монотерапии связан с тем, что ее неэффективность была продемонстрирована с использованием «старых» препаратов у исходно «проблемных» пациентов с АГ, которым даже формально она назначаться не должна и заведомо менее эффективна (рис. 6). На логично возникающий вопрос о том, почему в исследуемых популяциях оказалиеь пациенты либо старших возрастных групп, либо с исходно высоким 0 6 12 24 36 48 60 Cushman et al. J Clinical Hypertens 2002; 4: 393–404. риском, помимо стандартного ответа, что такие группы наиболее типичны для «реалоной» клинической практики, существует и еще один менее известный ответ. Все дело в том, что для выхода планируемого исследования на жесткие конечные точки у пациентов с АГ с низким/средним риском сердечно-сосудистых осложнений необходимо либо значительное увеличсние их количества, либо продолжительности периода наблюдения (просто у таких пациентов осложнения Рис. 12. Эффективность антигипертензивных препаратов в отношении снижения САД. Кандесаритан Ирбесартан Лозартан Валсартан Рамиприл Эналаприл Амлодипиг Лерканидипин Атенолол ГХТЗ Арифон ретард Ca β0 -5 Рис. 13. X-CELLENT. •150≤САД≤180 мм рт. ст. и 95≤ДАД≤110 мм рт. ст. или ИСАГ (160 ≤САД ≤180 мм рт. ст. и ДАД≤90 мм рт. ст.) по данным Omron 705 CP •Возраст 40–80 лет •Отсутствие факторов риска и поражения органов-мишеней (ИБС, ИМ, СД, ГЛЖ, ХСН, ХПН, инсульт, ТИА, ретинопатия 3–4-й степени ∆САД (мм рт. ст.) -10 -15 -14,1 -14 -20 -12,7 -12,4 -15 -14,9 -20 -16,3 -14,2 -14,8 -17,2 -22,2 Индапамид SR (n=440) Амлодипин 5 мг/сут (n=444) Кандезартан 8 мг/сут (n=435) Плацебо (n=439) -25 72 , n=9100 – 2–3 -33 ПРЕСТАРИУМ А Критерии эффективности Основные – снижение САД по данным СМАД по сравнению с исходным уровнем Вторичные – ДАД, пульсовое АД, среднее АД и ответ на лечение (САД≤140 мм рт. ст. и ДАД≤90 мм рт. ст. или снижение САД>20 мм рт. ст. и ДАД>10 мм рт. ст. Длительность лечения 3 мес Baguet JP et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 131–40. Рис. 14. X-CELLENT: влияние на АД. Индапамид SR Кандесартан Амлодипин Плацебо Количество пациентов 440 435 444 439 САД исходно, мм рт. ст. 164,4±8,4 164,2±8,4 164,6±8,4 164,6±8,5 D САД после л³ чения, мм рт. ст. -16,7 -15,9 -16,2 -7,3 ДАД исходно, мм рт. ст. 96,5±8,4 96,7±7,9 97,1±8,5 96,3±8,7 D ДАД,мм рт. ст. -7,4 -8,3 -8,9 -3,5 Пульсовое АД исходно, мм рт. ст. 67,9±12,1 67,5±11,5 67,5±12,3 68,3±12,1 D Пульсовое АД, мм рт. ст. -9,3 -7,6 -7,3 -3,8 Рис. 15. X-CELLENT: основные побочные эффекты. Число пациентов, n (%) Индапамид SR Кандесартан Амлодипин Плацебо Всего 440 435 444 439 Головная боль 7 (1,6) 7 (1,6) 8 (1,8) 20 (4,5) Боль в спине 6 (1,4) 9 (2,1) 6 (1,4) 7 (1,6) Периферические отеки 0 (0) 1 (0,2) 19 (4,3) 2 (0,5) Головокружение 5 (1,1) 3 (0,7) 1 (0,2) 1 (0,2) Слабость 2 (0,5) 3 (0,7) 1 (0,2) 1 (0,2) Приливы 0 (0) 0 (0) 6 (1,4) 0 (0) встречаются заведомо реже, чем в группе высокого риска), но в любом случае это существенно повышает затраты на исследование. За рамками обсуждения также следует оставить важный вопрос о том, почему во многих исследованиях, свидетельствующих в пользу мощной комбинированной антигипертензивной терапии, появилась J-кривая зависимости между снижением АД и риском сердечнососудистых осложнений. Таким образом, необходимо наиболее точно определить круг пациентов с АГ для монотерапии. В соответствии с Российскими рекомендациями (4-й пересмотр, 2010 г.) «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» монотерапия «на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или средним риском… Количество назначаемых препаратов зависит от исходного уровня АД и сопутствующих заболеваний. Например, при АГ 1-й степени и отсутствии ССО возможно достижение целевого АД на фоне монотерапии примерно у 50% больных. При АГ 2-й и 3-й степени, наличии ПОМ, АКС, СД и МС в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 или 3 препаратов». На практике это означает, что монотерапия однозначно может быть назначена при АД 140–159/90–99 мм рт. ст. и наличии менее 3 факторов риска. Сколько же таких больных имеется среди всех пациентов с АГ? При анализе имеющихся данных (рис. 7) оказывается, что это около 70% мужчин и 68% женщин. При этом необходимо отметить, что если в качестве основного критерия взять уровень давления, при котором речь идет исключительно о монотерапии, то оказывается, что это около 20% пациентов с АГ, на долю которых приходится почти Рис. 16. Престариум 10 мг эффективнее эналаприла 2x20 мг в снижении АД. р<0,0001 Престариум А , . . 43% смертности от ИБС (рис. 8). Правомочность того, что монотерапия эффективна не менее чем у трети р<0,0001 Эналаприл пациентов, подтверждается и другими фактами. Из рисунка видно, что эффективность монотерапии различными классами антигипертензивных препаратов колеблется от 30 до 60%, причем максимальное количество респондеров наблюдается при использовании ИАПФ и антагонистов кальция (рис. 9). Эти данные подтверждаются и другим исследованием (рис. 10). Придэтом необходимо отмесить, что за исключением диуретиков использование перечисленных препаратов в комбинации увеличивает достижение целевого ДАД всего на 27%. Данные ряда крупных РКИ последнего времени показывают высокую эффективность монотерапии. Так, в исследовании ASCOT монотерапия с использованием амлодипина через год лечения оказалась эффективной у 49,1% пациентов и атенолола – у 38,3%. К окончанию 5-летнего исследования эти показатели составили соответственно 33 и 24,5%. В исследовании ANBP к завершению исследования монотерапию ИАПФ и диуретиками получали соответственно 65 и 67% пациентов. К окончанию исследования INSIGHT на монотерапии остались 68% пациентов. В исследовании ALLHAT через 5 лет от начала лечения целевого уровня как по САД, так и по ДАД с использованием монотерапии достигли 34% пациентов (рис. 11), причем различий между ИАПФ, антагонистом кальция и диуретиком не было. Таким образом, третий аргумент в пользу монотерапии основан на данных различных крупных анализов и исследований: она оказывается эффективной на протяжении длительного времени не менее чем у 30% пациентов с АГ. Более выраженное положительное влияние на жесткие конечные точки. Karpov IuA, Deev AD; Participants of the PRIVILEGIYA Study. PRIVILEGIYA (Privilige) Study – Prestarium in the treatment of arterial hypertension: antihypertensive efficacy and safety in comparison with enalapril. Kardiologia 2007; 47: 35–40. Рис. 17. Эффективность периндоприла при переводе с других классов антигипертензивных препаратов. *р<0,001 Neutel JM et al. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 335–41. Julius S, Cohn JN, Neutel J et al. Anihypertensive utility of perindopril in a large, general practice-based clinic-al trial. J Clin Hypertens 2004; 6: 10–7. Рис. 18. Антигипертензивная эффективнсоть PREFER study. 0 -5 -10 -10,6 Следует сделать оговорку,зчто после приведенного выше анализа исследований, в которых значительная часть явно проблемных пациентов с АГ начинали с монотерапии, а заканчивали комбинированной терапией, анализировать эффективность монокомпонентного вмешательства крайне затруднительно. Кроме -15 -20 -25 -30 -26,1 -13,3 -23,5 . . -12,1 -28,8 -13,3 -30,5 -17 -25 -13 -21,1 -26,3 -12,8 -28 -11,4 того, и сами комбинации только начинают изучать (вспоминаются только ADVANCE и ACCOMPLISH). И все же если сопоставить результаты того же ACCOMPLISH -35 -26 13 . . c результатами палитры исследований, которые традиционно относились как оценка монотерапии (ANBP, STOP, EWPHE, SystEur), то оказывается, что снижение по комбинированной конечной точке (сердечно-сосудистая смертность + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт), то оказывается, что режим ИАПФ+ГХТЗ обеспечивал снижение относительного риска ее возникновения на 17,4%, а ИАПФ+антагонист кальция – на 17,4%. При этом снижение риска по схожим комбинированным точкам в упомянутых «монотерапевтических» исследованиях колебалось от 29 до 40%. Недавно в результате posthoc-анализа SYSTEUR было показано,ичто при добавлении эналаприла к нитрендипину для достижения целевого уровня АД наблюдается дополнительное снижение САД на 9,5 мм рт. ст., Вывод о том, какой режим терапии лучше влияет на конечные точки, делать сложно, но по крайней мере это повод для размышлений и ясно, что ключевую роль здесь играет снижение АД [17, 18]. Лучшая защита органов-мишеней при комбинированной терапии Еще одним доводом сторонников раннего и широкого применения комбинированной антигипертензивной терапии является лучшая защита органов-мишеней при ее использовании. Так ли это? Как и в случае с конечными точками крупных прямых сравнительных исследований по органопротекции на монои комбинированной терапии очень мало [2, 3]. Чаще всего отталкиваются от метаанализов [14], показавших, что Таблица 1. Влияние различных препаратов на САД/ДАД по данным РКИ Исследование Контингент пациентов Препарат Число пациентов Исходное/ достигнутое САД/ДАД, мм рт. ст. Снижение САД/ДАД, % AASK Афроамериканцы 18–70 лет АГ без диабета, но с ИГФ 20–65 мл/мин 1,73 м2 Амлодипин Рамиприл Метопролол 1094 152/96//128/78 15,7/18,7 ABCD АГ+СД типа 2 40–74 лет ИМТ=31,6 кг/м2 Нисолдипин Эналаприл 470 155/98//144/88 7,1/10,2 ALLHAT АГ, старше 55 лет, >1 ФР (ИМ, инсульт, другие атеросклеротические ССС, ГЛЖ) СД типа 2 – 36%, ИМТ=30 кг/м2 Амлодипин Лизиноприл Хлорталидон 33 357 145/83//135/75 6,8/9,6 ANBP АГ, 65–84 года, САД>160 и/или ДАД>90мм рт. ст. Гиперхолестеринемия 38%, ИМТ=27 кг/м2 ГХТЗ Эналаприл 6083 167/91//141/79 15,5/13,1 ASCOT АГ, АД³≥160/100 мм рт. ст. без терапии или ³ ≥140/90 мм рт. ст. при лечении 1 и более препаратами, 40–79 лет,отсутствие ИМ и ИБС в анамнезе, 3 и более факторов риска (≥55 лет – 84% микроальбуминурия/протурия – 61%, курение – 30%, семейный анамнез ИБС 27%, ОХ: ≥6 – 24%, СД типа 2–24%,ГЛЖ – 13%, цереброваскулярные нарушения – 11%) ИМТ=28,7 кг/м2 Исходно≥2 препаратов – 36% Атенолол Амлодипин 19 257 164/95//136/78 17/17 COOPEWarrender trial АГ, АД³≥170/105 мм рт. ст., 60–79 лет Атенолол+ бендрофлуметиазид 884 198/100//187/89 5,5/11 EWPHE старше 60 лет, САД 160–239 мм рт. ст. и ДАД 90–119 мм рт. ст., ЧСС 80,6уд/мин, 30% с поражением нескольких органов-мишеней, 5 лет терапии. В окончательный анализ вошли только 300 пациентов ГХТЗ+триамтерен+ Метилдопа 840 183/101//148/85 19,1/15,8 HOT Средний возраст – 61 год, ИМТ=28,4 кг/м2 Фелодипин 18 790 169/105//141/83 16,5/20,9 IDNT АГ, 30–70 лет, СД типа 2, САД>135 мм рт. ст., ДАД>8шмм рт. ст., нефропатия (альбуминурия 900 мг/24 ч и креатинин 1,0–3,0 мг/дл у женщин и 1,2–3,0 мг/дл у мужчин) ИМТ=31 кг/м2 Ирбезартан Амлодипин 1715 160/87//141/77 11,8/11,4 INVEST АГ+ИБС, 66 лет, СД типа 2, 27%,дислипидемия 53%, 80%с избыточной массой тела (1/3 с ожирением), 86% исходно были на антигипертензивной терапиис контролем САД и ДАД 22%, ГЛЖ 20%, ИМТ=29,2 кг/м2 Верапамил+ трандолаприл Атенолол+ трандолаприл 22 576 154/89//136/80 11,7/10,1 LIFE АГ+ГЛЖ, 67 лет, ЧСС 74 уд/мин, СД типа 2 13%, ОХ6 ммоль/л, глюкоза – 6 ммоль/л, ИМТ=28 кг/м2 Лозартан+ГХТЗ (50 мг+ГХТЗ)Атенолол+ГХТЗ (50 мг+ГХТЗ) 9193 174/97//145/81 16,6/16,4 ИММЛЖ на фоне приема блокаторов рецепторов ангиотензина II уменьшается на 13%, блокаторов кальциевых каналов – на 11, ингибиторов ангиотензинпревращающего феро ента – на 10, диуретиков – на 8, β-адреноблокаторов – на 6%. Поэтому сравнивать эффективность кардиопротекции при монои комбинированной терапии целесообразно именно с этими цифрами. Всегда ли необходимо быстрое и выраженное снижение АД? После завершения исследования VALUE, декларировавшего важное значение быстрого снижения АД и более широкого применек ия комбинированной терапии на самом раннем этапе лечения, возникла реальная опасность избыточно сильного и быстрого снижения АД, потенциально опасного для пациентов срАГ. В соответствии с Российскими рекомендациями (4-й пересмотр, 2010 г.) «у всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. Особенно осторожно следует снижать АД у пожилыи и больных, перенесших инфаркт миокарда и мозговой инсульт». Естественно, что в такой ситуации логично в максимальной степени использовать возможности антигипертензивной монотерапии в силу того, что она может обеспечить большую простоту терапевтического маневрирования дозой. Более того, именно монотерапия использовалась в начале лечения у пациентов, перенесших инсульт (периндоприл – в исследовании PROGRESS, кандезартан – в исследовании ACCESS). Очень своевременным в этой связи является положение Российских рекомендаций, согласно которому «при лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является ее целевым уровнем… При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. Достижение более низкого целевого уровня АД возможно только при хорошей переносимости и может занимать больше времени, чем его снижение до величины менее 140/90 мм. рт. ст. При плохой переносимости снижения АД рекомендуется его снижение в несколько этапов. На каждом этапе АД снижается на 10–15% от исходного уровня за 2–4 недели с последующим перерывом для адаптации пациента к более низким величинам АД. Следующий этап снижения АД и, Рис. 19. Антигипертензивная эффективность PREFER study. 0 * 1 * 2 * 3 * 4 * 5 * -5 -10 . . -11,6 соответственно, усиление АГТ в виде увеличения доз и/или количества принимаемых препаратов возможен только при условии хорошей переносимости уже достигнутых величин АД. Если переход на следующий этап вызывает ухудшение состояния пациента, целесообразно вернуться на предыдущий уровень еще на некоторое время. Таким образом, снижение АД до целевого уровня происходит в несколько этапов, число которых индивидуально и зависит как от исходного -15 -20 -25 -30 -27,5 -17,5 -23,1 -27,6 -13,9 -12,4 -13,2 -26,6 -26,4 -26,1 * – -15,1 уровня АД, так и от переносимости антигипертензивной терапии. Использование этапной схемы снижения АД с учетом индивидуальной переносимости, особенно у пациентов с высоким и очень высоким риском ССО, позволяет достичь целевого уровня АД и избежать эпизодов гипотонии, с которыми связано увеличение риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. При достижении целевого уровня АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения САД до 110–115 мм рт. ст. и ДАД до 70–75 мм рт. ст., а также следить за тем, чтобы в процессе лечения не происходило увеличения пульсового АД у пожилых пациентов, что возникает главным образом за счет снижения ДАД». Вполне очевидно, что для реализации этих задач монотерапия подходит значительно больше. Кроме того, представляется уместным в качестве контраргумента к безапелляционно раннему началу комбинированной антигипертензивной терапии привести негативные последствия (ухудшение функции почек, увеличение числа синкопальных состояний и случаев гипотонии) и отсутствие различий по уменьшению ГЛЖ при использовании комбинации ИАПФ+сартан по сравнению с монотерапией рамиприлом и телмизартаном в исследовании ONTARGET. При практически одинаковом исходном уровне АД комбинированная терапия обеспечила большее снижение САД и ДАД соответственно на 2,4/1,5 мм рт. ст. и 1,4/0,8 мм рт. ст. по сравнению с рамиприлом и телмисартаном. Конечно, такая комбинация не является рациональной, но, вероятно, дело в избыточном (даже на 12 мм рт. ст.!) снижении АД у лиц с его исходным уровнем 142/82 мм рт. ст. Если монотерапия, то чем? Сегодня очевидно, что внутри отдельных классов антигипертензивных препаратов имеются существенные различия между его отдельными представителями [1, 10, 20]. К недостаткам монотерапии относят не только их способность влиять на один патологический механизм развития АГ, но и оказывать неблагоприятное воздействие на другие системы. Так, например, дигидропиридиновые антагонисты кальция вызывают активацию симпато-адреналовой системы с увеличением ЧСС, 4то в конечном итоге отражается на долговременном прогнозе лечения; при назначении тиазидных диуретиков активизируются ренин-ангие тензинальдостероновая и симпато-адреналовая системы, а блокада синтеза ангиотензина II стимулирует выработку ренина и т.д. Иными словами, при монотерапии запускается каскад контррегуляторных эффектов. Однако современные антагонисты кальция амлодипин и тем более лерканидипин не влияют на ЧСС и не вызывают активации симпато-адреналовой системы, в том числе и при физических нагрузках. Более современный диуретик индапамид по кардиои нефропротекции превосходит ИАПФ (эналаприл). β-Адреноблокаторы (бисопролол) в терапевтических дозах не вызывают бронхиальной обструкции у пациентов с сопутсвующей ХОБЛ, не оказывают негативного влияния на липидный спектр крови и на эректильную функцию у мужчин. Эти, безусловно, важные клинические различия между представителями одного класса антигипертензивных препаратов имеют меньшее значение, чем сила гипотензивного эффекта. Но оказывается, что и здесь есть существенные различия. Со времени окончания исследования THOMS и ряда других исследований [11, 12] было принято считать, что монотерапия вне зависимости от использованного препарата способствует снижению систоличе( кого АД на 10–12 мм рт. ст., и диастолического – на 4–5 мм рт. ст. Метаанализ (рис. 12) показывает уже несколько большую эффективность монотерапии. Обращает на себя внимание, что лидеры в своих классах – кандесартан, рамиприл и индапамид прибавляют к 12 мм рт. ст. соосветственно 2, 3 и 5,2 мм рт. ст. Казалось бы, это не много, но добавление ГХТЗ в качестве препарата «второй» линии в дозах 12,5 и 25 мг дополнительно снижает АД соответственно на 6/3 и 8/4 мм рт. ст., а ведь в этом случае речь идет уже о комбинированной терапии [4]. В этой связи большой интерес представляет работа J.Emeriau и соавт., которые при наблюдении 500 пожилых больных с ИСАГ показали, что Арифон ретард был более эффективен для нормализации САД (75,3%) по сравнению с гидрохлортиазидом (67,3%) в дозе 25 мг/сут и амлодипином (66,9%) в дозе 5 мг/сут. Подтверждением больших возможностей монотерапии стало исследование Х-CELLENT (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), где сравнивались препараты – лидеры в своих классах. Отличительной чертой этого исследования было то, что в нем участвовали пациенты с уровнем АД, приемлемым для назначения монотерапии и без факторов риска (рис. 13). Была выявлена тенденция к более выраженному снижению САД при лечении индапамидом SR, которая приводила к достоверно большему уменьшению пульсового АД, особенно по сравнению с амлодипином. Но самое главное то, что препараты снижали САД в среднем на 16 мм рт. ст. (рис. 14) при минимальном количестве побочных эффектов (рис. 15). Еще более впечатляюще (рис. 12) выглядят возможности периндоприла (представленного сегодня в виде Престариум А 5–10 мг ) (рис. 16–18). При этом препарат, по данным исследования PREFER study, сохраняет свою высокую эффективность вне зависимости от числа факторов риска (рис. 19). Между «новыми» и «старыми» антигипертензивными препаратами также существуют отличия по органопротекции. Так, периндоприл при одинаковом контроле АД более эффективно уменьшал ГЛЖ по сравнению с метопрололом, исрадипином, нитрендипином. По данным метаанализа шести короткосрочных рандомизированных клинических исследований, индапамид в дозе 2,5 мг/сут по влиянию на ГЛЖ не уступал ингибиторам АПФ и блокаторам кальциевых каналов, уменьшая ИММЛЖ на 13,3%. В рандомизированном клиническом исследовании LIVE индапамид SR 1,5 мг/сут превосходил эналаприл 20 мг/сут: достоверное снижение ИММЛЖ при одинаковом контроле АД через 12 мес наблюдалось только в группе больных, получавших диуретик. Итак, возможности антигипертензивной монотерапии существенно возрастают при использовании более современных препаратов – лидеров в своих классах. Есть ли весомые свидетельства в пользу не до конца исчерпанных возможностей монотерапии и дифференцированной терапии АГ? Классической работой, показавшей принципиально большие возможности дифференцированной монотерапии, стала работа, в которой у 34 пациентов с АГ (средний возраст 47 лет) в двойном слепом перекрестном исследовании тестировалась эффективность амлодипина, доксазозина, лизиноприла, бисопролола, бендрофлуметиазида и плацебо при их ротации во время курсов 6-недельной терапии. Оказалось, что при назначении «лучшего» препарата имело место дополнительное снижение САД почти на 10 мм рт. ст. (фактически такое снижение дает присоединение второго препарата). Интересно, что в этой относительно молодой группе пациентов у 67% больных «лучшим» препаратом оказался ингибитор АПФ [5]. Схожие результаты были получены и в другой работе [6]. В дополнение к приведенным данным необходимо отметить резко возросший интерес в течение последнего года к назначению антигипертензивной терапии в зависимости от уровня активности ренина плазмы крови [7, 8, 15]. Есть ли вообще смысл стремиться к уменьшению количества применяемых препаратов при АГ? При выборе лекарственных средств для лечения любой патологии врач должен помнить о четырех важнейших принципах фармакотерапии: безопасности, рациональности, контролируемости и индивидуализации. По двум последним позициям антигипертензивная монотерапия имеет неоспоримые преимущества. Так, профессор И.Е.Чазова в одной из своих публикаций, посвященных комбинированной антигипертензивной терапии, указывает, что «использование монотерапии как подхода к лечению пациентов с АГ имеет очевидные преимущества: в случае удачного подбора антигипертензивного препарата отсутствует необходимость приема дополнительного лекарственного средства. Вместе с тем назначение монотерапии требует особенно тщательного поиска оптимального препарата с частой их сменой и коррекцией дозировок». Естественно, что вероятность достижения желаемого терапевтического эффекта при использовании 2 антигипертензивных препаратов, безусловно, выше, но она будет еще выше при использовании 3 и тем более 4 гипотензивных средств одновременно. Но при этом ни о какой индивидуальной терапии речи не идет! Правильный выбор препарата часто является определяющим фактором в успешном лечении АГ, и поиск оптимального для каждого больного средства может занять достаточно много времени. Но именно в этом и заключается индивидуализированная и дифференцированная терапия АГ. Академик РАМН Б.Е.Вотчал писал: «Малопочтенный метод проб и ошибок все же лучше, чем упорство в ошибках». Врач при использовании антигипертензивной монотерапии больше должен думать о целенаправленном выборе конкретного препарата, позволяющего убить двух-трех зайцев сразу (например, периндоприл при сочетании ИБС и АГ). C позиций классической клинической фармакологии: чем меньше пациент принимает лекарств, тем лучше и «больше» в лечении не всегда означает «лучше». В этой ситуации проще корректировать терапию, снижая риск нежелательных лекарственных взаимодействий. Сегодня при лечении многих больных АГ неизбежна полифармакотерапия, которая не должна быть заменена полипрогмазией и полифармацией, приводящими к избыточному лечению и, по выражению профессора Ф.Г.Яновского, «перекармливанию больных лекарствами». В настоящее время избыточность лечения имеет место почти у 80% больных. Риск лекарственной ятрогении невелик, если больной получает не более 3 лекарств, но при использовании 4–6 препаратов он возрастает в 20 раз (заметим, что это как раз среднее количество препаратов, которые принимает пациент из группы высокого риска или с метаболическим синдромом, а ожирение часто сопровождается стеатозом печени, который влияет на лекарственный метаболизм). Полиморбидность современного терапевтического больного делает врача заложником полифармации, когда становится особенно важным учитывать возможное взаимодействие лекарств, но, по Д.Лоуренсу, «количество клинически важных взаимодействий так велико, что любая попытка запомнить их не имеет смысла». Следовательно, уменьшение количества принимаемых препаратов хотя бы на один повышает уровень безопасности фармакотерапии в целом. Самым главным недостатком ранней и интенсивной комбинированной терапии АГ является то, что игнорируется метод «лечебной пирамиды» с постепенным наращиванием интенсивности лечения. В этой связи актуальна идея профессора Дюжарден Бомеца (1882 г.): «Будьте расчетливыми господами своих терапевтических сил, не тратьте их сразу, а, как боевой генерал для достижения победы, всегда имейте в запасе сильные резервы».

About the authors

S. V Nedogoda

References

Supplementary files