Primenenie preparata Meksiprim® pri ekstrapiramidnykh neyrolepticheskikh sindromakh

Full Text

Э кстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей [1]. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что 1/3 всех случаев паркинсонизма можно объяснить использованием лекарственных препаратов [1, 2]. Дискинезии часто вызываются лекарственными веществами, изменяющими активность дофаминергических систем: дофаминомиметическими средствами (прежде всего препаратами леводопы) или блокаторами дофаминовых рецепторов, в первую очередь нейролептиками. Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют. Однако некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата. Вероятность развития ятрогенных экстрапирамидных симптомов зависит от фармакологических свойств нейролептика, его дозы и схемы приема, а также индивидуальной чувствительности больного. Патогенез нейролептических экстрапирамидных расстройств Патогенез экстрапирамидных нейролептических осложнений до настоящего времени неясен как в отношении ранних, так и поздних синдромов. Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо этого, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1или гиперчувствительные D2-рецепторы. Усиление высвобождения дофамина может быть связано и с блокадой пресинаптических D2-рецепторов [3, 4]. Одна из важнейших ролей в патогенезе экстрапирамидных синдромов принадлежит глутаматергической системе. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМКергические нейроны. Повреждающее действие оказывает и избыточная активность глутаматергических субталамических нейронов. Развивается дисбаланс в нейротрансмиттерной системе и активируются процессы окислительного стресса. Нейролептики благодаря своей липофильности способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов. Экстрапирамидные синдромы, вызываемые нейролептиками, блокаторами D2-рецепторов, принято делить на 2 большие группы: ранние и поздние [1, 5, 6]. Ранние возникают в течение первых дней или недель после начала приема нейролептика или на фоне увеличения его дозы, они обычно регрессируют вскоре после отмены препарата или при переводе больного на атипичный нейролептик. Поздние возникают вследствие длительного (в течение нескольких месяцев или лет) приема нейролептика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или даже необратимый характер. Ранние экстрапирамидные синдромы могут проявляться острой дистонией, острой акатизией, паркинсонизмом [7], ранним тремором, злокачественным нейролептическим синдромом [5]. Клиническими проявлениями поздних экстрапирамидных синдромов могут быть поздняя дискинезия (букко-лингво-мастикаторный синдром), дистония, акатизия, тремор, миоклония, тики, паркинсонизм. Разнообразие клинических проявлений и течения экстрапирамидных нейролептических синдромов вызывает трудности их диагностики и терапии, особенно у больных психиатрических клиник, когда в силу остроты протекающего эндогенного заболевания нет возможности отменить типичный нейролептик или снизить его дозу, а также назначить атипичный нейролептик, обладающий меньшей антипсихотической активностью. В этой ситуации обычно применяемые в качестве корректоров холинолитики порой неэффективны, а в ряде случаев они даже усиливают проявления нейролептических синдромов [3, 6], вызывают побочные эффекты и приводят к нарастанию когнитивных нарушений. Кроме того, холинолитики уменьшают антипсихотический эффект нейролептиков, что требует назначения более высоких доз последних [5]. Таким образом замыкается порочный круг. Целью настоящего исследования явилось изучение спектра клинических проявлений экстрапирамидных нарушений и выявление эффективности препарата Мексиприм® в качестве их корректора. Результаты собственных исследований Были обследованы в динамике 20 пациентов женского пола с нейролептическими экстрапирамидными синдромами. Средний возраст пациенток составил 35,7±15,5 года, средняя продолжительность нейролептической терапии – 0,5±7,5 года. Из типичных нейролептиков наиболее часто применялись алифатические производные фенотиазина (n=7), пиперазиновые производные фенотиазина (n=4), пиперидиновые производные фенотиазина (n=3), производные бутирофенона (n=6). Каждая пациентка получала комбинации этих препаратов. Часть пациенток получали нейролептики в комбинации с трициклическими антидепрессантами (n=12), транквилизаторами (n=5) и нормотимиками (n=3). Нейролептики назначались в среднетерапевтических суточных дозах. В настоящем исследовании степень тяжести нейролептических экстрапирамидных синдромов определялась с помощью следующих количественных шкал: Шкала Симпсона–Ангуса для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (SAS). Шкала лекарственно вызванной акатизии (Burns). В результате исследования были выявлены нейролептические экстрапирамидные синдромы (табл. 1). Нейролептический паркинсонизм Нейролептический паркинсонизм является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник. Это наиболее частое осложнение, встречающееся у 15–60% пациентов, принимающих нейролептики. Нейролептический паркинсонизм – синдром, обусловленный блокадой постсинаптичеких дофаминовых рецепторов и возникающим нейрохимическим дисбалансом в виде увеличения глутамата, ацетилхолина и снижения дофамина [6]. Проявляется гипокинезией и ригидностью, которые часто сопровождаются тремором покоя и постуральными расстройствами [1, 8]. Клиническая картина нейролептического паркинсонизма в данном исследовании характеризовалась подострым или острым развитием с появлением симптомов через несколько дней, недель, реже – месяцев после начала терапии, а также симметричностью акинетико-ригидного синдрома. Классический тремор покоя (по типу «скатывания пилюль») встречался сравнительно редко. Более характерным был грубый постурально-кинетический тремор, ко| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 Таблица 1. Распределение больных по видам экстрапирамидных нарушений (n=20) Вид экстрапирамидных нарушений Частота встречаемости абс. % Паркинсонизм 4 20 Острая дистония 3 15 Поздняя дискинезия 1 5 Акатизия 2 10 Тремор 10 50 торый вовлекал конечности, нижнюю челюсть, губы, язык. Встречался тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения у кролика («синдром кролика»). У 1/4 пациентов выявлялись те или иные нарушения походки. Степень выраженности паркинсонизма зависела от дозы нейролептика и продолжительности нейролептической терапии. После отмены нейролептика или снижения его дозы симптомы паркинсонизма, как правило,регрессировали. Подходы к коррекции нейролептического паркинсонизма: Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. Перевод больного на атипичный нейролептик. Назначение препарата Мексиприм® 3 раза в сутки по 125 мг. Назначение холинолитика. Назначение витамина В6. Острая дистония Дистония – синдром, характеризующийся непроизвольными медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз. По распространенности гиперкинеза выделяют фокальные, сегментарные, мультифокальные, генерализованные дистонии [5, 6]. Острая дистония – наиболее раннее экстрапирамидное осложнение нейролептической терапии, возникающее у 2–5% больных. В данном исследовании она, как правило, развивалась в течение первых 5 дней после начала приема нейролептика или увеличения его дозы, причем гиперкинез возникал в первые 2 дня («синдром 48 часов»). Иногда острая дистония развивалась в связи с отменой холинолитического корректора или переключением с перорального введения нейролептика на парентеральное. Острая дистония возникала при приеме препарата в средней суточной терапевтической дозе. К факторам риска развития острой дистонии относились молодой возраст, алкоголизм, органическое поражение головного мозга, гипокальциемия. Клиническая картина острой дистонии характеризовалась внезапным началом с развитием дистонических спазмов мышц головы и шеи. У 2 больных отмечались окулогирные кризы, проявляющиеся насильственным содружественным отведением глазных яблок, которое продолжается нескольких минут. У 1 пациентки отмечался блефароспазм или расширение глазных щелей (феномен «вытаращенных глаз»). Подходы к коррекции нейролептической острой дистонии: Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. Перевод больного на атипичный нейролептик. Назначение препарата Мексиприм® 3 раза в сутки по 125 мг. Назначение витамина В6. Назначение бензодиазепинов. Нейролептическая акатизия Акатизия – состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью двигаться для уменьшения невыносимого чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта. Острая акатизия возникает у 10–75% (со средней частотой около 20%) больных, принимающих нейролептики, как правило, в течение 1-й недели после начала приема препарата или увеличения его дозы [4–6]. Клиническая картина акатизии у больных, вошедших в исследование (2 пациентки), включала сенсорный и моторный компоненты. Сенсорный компонент акатизии представлял собой неприятные внутренние ощущения, которые императивно побуждали больного совершать движения. Эти ощущения носили общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или дизестезии в ногах). Больные осознавали, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затруднялись определить их характер. Двигательный компонент акатизии был представлен движениями стереотипного характера. В положении сидя больные ерзали на стуле, постоянно меняли позу, раскачивали туловище, закидывали ногу на ногу, покачивали и постукивали ногой, стучали пальцами рук, перебирали их, почесывали голову, поглаживали лицо, расстегивали и застегивали пуговицы. В положении стоя они часто переминались с ноги на ногу или маршировали на месте. Подходы к коррекции нейролептической акатизии: Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. Перевод больного на атипичный нейролептик. Назначение препарата Мексиприм® 3 раза в сутки по 125 мг. Назначение холинолитика. Поздняя дискинезия Под нейролептической поздней дискинезией (ПД) понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: возникает вследствие длительного (более 3 мес) приема нейролептика; стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет) [5]. Для ПД характерны следующие особенности: симптомы становятся заметными после снижения дозы нейролептиков или их отмены; симптомы уменьшаются или исчезают при возобновлении лечения нейролептиками или повышении их дозы; холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления [4, 6]. В среднем ПД возникает у 20–25% больных, длительное время принимающих нейролептики [5, 9]. Отмена нейролептика может приводить к увеличению тяжести проявлений ПД или появлению новых дискинетических симптомов. В редких случаях наблюдается спонтанное выздоровление (исчезновение дискинезии), хотя у большей части больных ПД становится необратимой. В связи с этим ПД подразделяют на обратимую и необратимую, или персистирующую [8]. ПД в данном исследовании (1 пациентка) проявлялась следующим образом: букко-лингво-мастикаторЭ к с т р а п и р а м и д н ы е р а с с т р о й с т в а Таблица 2. Оценка эффективности препарата Мексиприм® в купировании проявлений нейролептического паркинсонизма (n=20) До лечения После лечения Общий балл (ригидность, тремор, мышечная скованность) 14±5 4±3 Общий балл (акатизия) 4±1 1±1 ный гиперкинез сопровождался морганием, блефароспазмом, нахмуриванием бровей. Подходы к терапии нейролептической ПД: Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. Перевод больного на атипичный нейролептик. Назначение препарата Мексиприм® 3 раза в сутки по 125 мг. Назначение антиконвульсантов (вальпроат натрия 600–1200 мг/сут). Тремор Тремор (дрожание) – самый частый экстрапирамидный гиперкинез, характеризующийся непроизвольными ритмичными колебательными движениями части тела (чаще всего конечностей и головы) или всего тела, которые упорядочены во времени и пространстве. Феноменологически выделяют 2 основных типа тремора: тремор покоя и тремор действия (акционный тремор). Тремор покоя характерен для синдрома паркинсонизма, прежде всего болезни Паркинсона. Тремор действия подразделяют на постуральный, возникающий при удержании определенной позы (например, вытянутых рук), кинетический, появляющийся при движении (в том числе при приближении к цели – так называемый интенционный тремор), изометрический – при изометрическом мышечном сокращении (например, при сжимании кисти в кулак). К особым формам тремора относятся: ортостатический тремор, развивающийся при переходе в вертикальное положение и стоянии, а также селективный кинетический тремор (возникающий только при определенных движениях, например, при письме – писчий тремор). Тремор в данном исследовании проявлялся у 10 пациенток. Подходы к терапии нейролептического тремора: Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. Перевод больного на атипичный нейролептик. Назначение препарата Мексиприм® 3 раза в сутки по 125 мг. Лечение экстрапирамидных нейролептических синдромов Мексиприм® является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресспротективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов: шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками). Механизм действия препарата Мексиприм® обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид/белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимая фосфодиэстераза, аденилатциклаза, ацетилхолинэстераза), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, g-аминомасляной кислоты, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурнофункциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Мексиприм® повышает содержание в головном мозгe дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания аденозинтрифосфата и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран. Препарат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности. У 52% обследованных больных на фоне лечения экстрапирамидных нейролептических синдромов препаратом Мексиприм® в среднетерапевтической дозе 375 мг/сут отмечалась положительная динамика клинических показателей (табл. 2). Мексиприм® достоверно уменьшал выраженность клинических проявлений различных экстрапирамидных нейролептических синдромов. Общие подходы к терапии нейролептических экстрапирамидных синдромов: Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. Перевод больного на атипичный нейролептик. Назначение препарата Мексиприм® при всех видах нейролептических синдромов. Назначение холинолитика. Рекомендации по применению препарата Мексиприм® при нейролептических экстрапирамидных нарушениях Профилактика нейролептических экстрапирамидных нарушений – Мексиприм® 1 таблетка 3 раза в сутки (375 мг) в течение всего периода нейролептической терапии. Выводы Таким образом, нейролептические экстрапирамидные синдромы характеризуются полиморфизмом клинических проявлений и разнообразием течения. Ранние экстрапирамидные синдромы отличаются доброкачественностью течения и быстрым регрессом неврологической симптоматики после отмены нейролептика или снижения его дозы. Поздние нейролептические синдромы имеют более стойкий или необратимый характер, плохо поддаются терапии. Персистирующий характер и особенности патогенеза некоторых из этих осложнений обусловливают их резистентность к традиционной корригирующей терапии холинолитиками. В этой ситуации на фоне снижения дозы нейролептика, перехода на атипичные нейролептики более эффективным в коррекции экстрапирамидных синдромов является препарат Мексиприм®, который обладает рядом преимуществ перед тригексифенидилом: он эффективен при поздней дискинезии, не уменьшает антипсихотический эффект нейролептиков, не вызывает когнитивных нарушений, редко вызывает побочные эффекты и оказывает нейропротекторный эффект. Мексиприм® предпочтителен в терапии экстрапирамидных нейролептических синдромов.

About the authors

K. V Krivoruka

References

Supplementary files