Pochemu makrolidy effektivny pri rinosinusitakh?

Full Text

Определение Риносинуситом (РС) называют воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП). В зависимости от длительности заболевания различают: острый РС (длительность болезни менее 12 нед и полное исчезновение симптомов после выздоровления), рецидивирующий РС (от 1 до 4 эпизодов острого синусита в год, периоды между обострениями длятся не менее 8 нед, в это время симптомы заболевания отсутствуют, лечение не проводится) и хронический РС (наличие симптомов в течение более чем 12 нед). На сегодняшний день проблема РС является одной из самых актуальных в оториноларингологии, поскольку это заболевание является одним из самых распространенных недугов человека. До 15% взрослого населения в мире страдают разными формами РС, у детей он встречается еще чаще. РС приводит к значительному снижению индекса качества жизни, сравнимому с данными по кардиологическим заболеваниям и обструктивной болезни легких. Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин) (см. таблицу). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы). Классификация макролидов Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, они оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать на пневмококк бактерицидно. Кроме того, 14и 15-членные макролиды обладают рядом полезных неантибиотических эффектов. Ниже речь пойдет о свойствах макролидов, определяющих область их клинического применения у больных с воспалительными заболеваниями дыхательных путей, в том числе при РС. Этиология и патогенез Острый РС чаще всего развивается на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Считается, что практически при любой ОРВИ в процесс в той или иной степени вовлекаются ОНП. Однако лишь в 1–2% случаев течение ОРВИ осложняется бактериальным синуситом. Вызванное вирусом воспаление вызывает отек слизистой оболочки, транссудацию плазмы и гиперсекрецию желез. Синусит практически всегда вызывается застоем секрета, блоком естественных соустий ОНП и нарушением их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса и продлевается время контакта патогенных бактерий с клетками слизистой оболочки. Результаты многолетних исследований подтверждают, что острый РС вирусной природы связан в основном с респираторными вирусами (риновирусы, респираторно-синцитиальные, аденовирусы, коронавирусы). Спектр возбудителей острого бактериального РС остается относительно постоянным, наиболее часто встречаются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Реже возбудителями могут быть Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, анаэробы. Значение внутриклеточных возбудителей в этиологии острого РС пока окончательно не выяснено. По мнению некоторых авторов, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae могут быть источником воспаления ОНП в 8–25% случаев. Отмечено, что РС, вызванные данными возбудителями, часто встречаются при сопутствующей патологии нижних отделов дыхательных путей (хронический бронхит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких). Научные данные последних лет свидетельствуют о том, что стрептококки и стафилококки, традиционно считающиеся внеклеточными возбудителями, также способны проникать внутрь клеток. Внутриклеточное расположение возбудителя может объяснить рецидивирующее течение РС и повторное выявление возбудителя, несмотря на проведенный курс лечения защищенными b-лактамами – мощными, но не способными проникать внутрь клеток антибиотиками. Препаратами выбора при наличии внутриклеточных возбудителей являются антибиотики макролидного ряда. Хронический РС (ХРС) представляет собой разнородную группу состояний. Выделяют банальные (нейтрофильные) формы ХРС, характеризующиеся Th1-поляризованным характером воспалительного процесса и протекающие с повышением содержания провоспалительных медиаторов – интерферона-g, интерлейкина (ИЛ)-8 и трансформирующего фактора роста-b. При полипозном РС (ПРС) воспаление носит Th2-поляризованный характер с доминированием ИЛ-5, ИЛ-13 и иммуноглобулина (Ig) класса E. Однозначного представления о причинах возникновения ХРС на сегодняшний день не существует. Основными этиологическими факторами считают бактериальную и грибковую инфекцию; формирование биопленок; суперантигенную стиКлассификация макролидов 14-членное кольцо 15-членное кольцо 16-членное кольцо Природные Полусинтетические Азалиды Природные Полусинтетические Эритромицин Диритромицин Азитромицин Спирамицин Рокитамицин Олеандомицин Рокситромицин Джозамицин Мидекамицин Кларитромицин | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 15 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Рис. 1. Дизайн исследования. условиях внешней среды, в частности, резистентность к антибиотикотерапии возрастает в 10–1000 раз. В состаДо операции Визит 1 1-й день после операции Двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия (n=66) ве биопленки повышается адгезия возбудителя к эпителиальной клетке, удлиняется время контакта, и как следствие – повышается патогенность бактериального агента. Существует мнение, что при ХРС в биоптатах слизи6 нед Визит 2 12 нед Визит 3 24 нед Визит 4 Мометазона фуроат 400 мкг/день (n=22) + Кларитромицин 250 мг/день 24 нед Мометазона фуроат 400 мкг/день (n=14) + Кларитромицин 250 мг/день 12 нед Мометазона фуроат 400 мкг/день (n=19) стой оболочки ОНП биопленки определяются в 80–100%. В числе наиболее известных бактерий, образующих биопленки, представлен практически весь спектр возбудителей ХРС: различные штаммы стафилококков, стрептококков, H. influenzae, M. catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa. Ряд возбудителей (S. aureus, коагулазонегативные стафилококки и Р. aeruginosa) продемонстрировали способность образовывать биопленки in vitro, эту способность считают потенциальной причиной рецидивов ХРС в послеоперационном периоде. Подходы к лечению Основными целями при лечении острого и рецидивиРис. 2. Динамика показателей SNOT-20 (по оси ординат – результаты анкетирования в баллах). 3,5 3 2,5 Баллы 2 1,5 1 рующего РС являются сокращение длительности заболевания, предупреждение развития орбитальных и внутричерепных осложнений и эрадикация возбудителя. Основополагающими методами лечения острого РС являются системная антибиотикотерапия и топические деконгестанты. В зависимости от клинической ситуации могут быть использованы дополнительные средства. Системная антибиотикотерапия базируется на знании основных (типичных) возбудителей или на тестировании чувствительности культуры конкретных микроорганизмов, выделенных из среднего носового хода или из пораженной пазухи. Лечению антибиотиками 0,5 0 * * подлежат только среднетяжелые и тяжелые формы РС. * Основными критериями при этом являются общее состояние и жалобы больного, анамнез и наличие гнойного отделяемого в носовых ходах. Длительность курса 1 2 3 4 Визиты 6 мес 3 мес Без антибиотиков *p<0,05 Рис. 3. Динамика данных КТ ОНП (по оси ординат – сумма баллов по шкале Lund–Mackay). 25 20 Баллы 15 * 10 5 0 1 4 Визиты 6 мес 3 мес Без антибиотиков *p<0,05 муляцию иммунной системы; анатомические аномалии в области остиомеатального комплекса; цилиарную дисфункцию; аллергию и иммунодефициты. Важным фактором в патогенезе ХРС являются биопленки – «социально организованные» бактериальные образования. Известно, что в природе подавляющее большинство микроорганизмов существует в виде таких сообществ, при этом сами бактерии составляют 5–35% от массы биопленки, а остальное вещество представлено межклеточным матриксом. Данный способ существования позволяет бактериям с легкостью выживать в меняющихся антибиотикотерапии при остром РС обычно составляет не менее 10 дней. Помимо амоксициллина и цефалоспоринов, являющихся препаратами первого выбора в лечении острого бактериального РС, могут использоваться современные макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин. Чаще всего их назначают перорально, характерен удобный режим дозирования, короткие курсы терапии. Очень важным является то, что антибиотики макролидного ряда обладают оптимальным спектром антимикробной активности в отношении основных возбудителей острого РС. Резистентность к макролидам в России остается предельно низкой – так, число штаммов S. pneumonia, резистентных к азитромицину, составляет всего 1,5%, а резистентных штаммов H. influenzae в 2003 г. не было выявлено вовсе. Высокие концентрации в тканях (в 5–10–100 раз выше плазменных), длительный период полувыведения (до 55 ч), удобный режим дозирования, короткие курсы лечения, сохранение лечебного эффекта в течение 5–7 дней после отмены являются отличительными чертами этого класса препаратов. Некоторые макролиды (в частности, кларитромицин) демонстрируют значительное усиление антибактериальной активности в результате однонаправленного эффекта антибиотика и его метаболита и способность целенаправленно достигать бактерицидных концентраций именно в очаге инфекции. Кроме того, макролиды обладают противовирусной активностью, что также определяет целесообразность их применения при остром РС. Макролиды являются препаратами выбора при непереносимости антибиотиков пенициллинового ряда, когда в силу возможности перекрестной аллергии нельзя назначать и цефалоспорины. Исследования последних лет показывают, что по клинической эффективности, бактериологическому показателю эрадикации возбудителя макролиды не уступают защищенным пенициллинам и цефалоспоринам. Макролиды также 16 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я имеют ряд преимуществ, и это в первую очередь – безопасность, так как они относятся к числу наименее токсичных и наименее аллергенных антибиотиков. Существуют данные, что при использовании макролидов аллергические реакции возникают значительно реже, чем при применении b-лактамов. Поэтому при отягощенном аллергологическом анамнезе макролиды целесообразно использовать уже на первом этапе лечения. Также значимым преимуществом макролидов является их неактивность в отношении кишечной палочки. Поэтому в отличие от цефалоспоринов II–III поколения и Рис. 4. Динамика ECP в назальном секрете. 1200 1000 ECP, нг/мл 800 600 400 200 0 6 мес 3 мес Без антибиотиков пенициллинов макролиды не оказывают значимого влияния на нормальную микрофлору кишечника. Общепринятым алгоритмом лечения ХРС является комбинация системных антибиотиков и топических глюкокортикостероидов (ГКС). В период обострения ХРС (усиление имеющихся и/или появление новых симптомов) принципы терапии такие же, как при остром РС. В этом случае могут быть назначены макролиды обычным по длительности курсом. В случае неэффективности медикаментозной терапии проводится хирургическое лечение (предпочтительно вне периода обострения), заключающееся в удалении необратимо пораженных тканей, препятствующих дренажу синусов, и восстановлении их нормальной функции. Однако в ряде случаев даже эндоскопическая функциональная хирургия ОНП не предотвращает упорного рецидивирующего течения ХРС. В таких случаях принято говорить о резистентном РС. В отношении данной формы заболевания могут быть использованы альтернативные методы лечения, в частности длительная терапия низкими дозами макролидов. В лечении ХРС длительная терапия низкими дозами макролидов используется уже в течение 20 лет и с высоким уровнем достоверности рекомендована Европейским согласительным документом по риносинуситу и назальному полипозу (EP3OS 2007). Однако подавляющее большинство исследований эффективности лечения ХРС длительными курсами макролидов в низких дозах были открытыми с малым числом респондентов. Успешное применение длительных курсов терапии (3–6 мес и более) низкими дозами макролидов при ХРС обусловлено тем, что 14-членные и 15-членные представители этого семейства помимо антибактериального действия обладают собственной противовоспалительной активностью, регулируют иммунный ответ, а также усиливают защитные свойства слизистой оболочки респираторного тракта и снижают вирулентность бактерий. Так, помимо прямого противомикробного действия макролиды обладают непрямой антибактериальной активностью – ингибируют формирование биопленок, нарушают процессы межклеточного общения бактерий, уменьшают повреждающий эффект факторов вирулентности патогенных микроорганизмов на ткани. Макролидные антибиотики повышают цилиарную активность мерцательного эпителия, нормализуют реологические свойства назального секрета, угнетают его гиперсекрецию. Макролиды снижают активность лимфоцитов, ускоряют апоптоз нейтрофилов, эозинофилов, тормозят продукцию кислородных радикалов фагоцитами, снижают продукцию ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-a, хемоаттрактантов, предотвращая привлечение иммунных клеток в очаг воспаления и выделение ими собственных провоспалительных медиаторов; нарушают выработку эластазы, ингибируют пролиферацию фибробластов в полипозной ткани, затормаживая рост полипов, усиливают продукцию противовоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-10. Длительная терапия низкими дозами макролидов может применяться как до операции, так и в послеоперационном периоде. По мнению ряда специалистов, эффективность длительной терапии макролидами достоверно выше у пациентов с нормальным уровнем сыворо1 2 3 4 Визиты Рис. 5. Частота возникновения рецидивов ПРС по группам на основании данных эндоскопического исследования полости носа. 25 Количество пациентов 20 15 Рецидив Отсутствие рецидива 10 5 0 6 мес 3 мес Без антибиотиков точного IgЕ и нейтрофилией назального секрета слизистой оболочки полости носа и ОНП и периферической крови. Напротив, высокий уровень IgЕ и эозинофильное воспаление, по мнению этих исследователей, являются неблагоприятными прогностическими факторами. Важным моментом является отсутствие серьезных побочных эффектов и нежелательных явлений даже при длительных курсах лечения, а также низкая вероятность формирования резистентных штаммов микроорганизмов даже при длительных курсах лечения. Хотя этот вопрос требует детального изучения. В отличие от хорошо изученной способности макролидов подавлять нейтрофильное воспаление их влияние на эозинофильное воспаление при ПРС менее изучено. Поэтому мы решили провести собственное исследование и оценить эффективность длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина в плане предотвращения раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. Исследование эффективности В исследовании приняли участие 66 пациентов (32 женщины и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст – 48 лет) с клиническим диагнозом «двусторонний ПРС», подтвержденным при риноскопии и компьютерной томографии (КТ) ОНП. Всем пациентам выполнялась двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия, после чего они были рандомизированы в 3 группы (по 22 пациента в каждую). Все участники исследования в послеоперационном периоде получали базисную терапию интраназальным ГКС мометазона фуроатом (Назонекс, MSD) в суточной дозе 400 мкг в течение 6 мес. Пациенты 1 и 2-й групп в дополнение к базисной терапии получали кларитромицин (Клацид, Эбботт) в дозе 250 мг/сут в течение 6 и 3 мес соответственно. Обследование пациентов проводили до операции, а также спустя 6, 12 и 24 нед (рис. 1). Результаты лечения оценивали на основании анализа динамики данных визуальной аналоговой шкалы, опросника SNOT-20 (субъективный метод оценки качества жизни пациентов с РС, состоящий из 20 пунктов), акустиче| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 17 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я ской ринометрии, риноманометрии, эндоскопического исследования полости носа, КТ ОНП (с количественной оценкой данных по шкале Lund–Mackay). Протокол исследования также включал определение концентрации эозинофильного катионного протеина (ECP) в назальном секрете в те же сроки. До начала лечения группы были сравнимы по всем параметрам. Результаты У пациентов, получавших кларитромицин, результаты всех исследований были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,05). Исключение составили показатели визуальной аналоговой шкалы и акустической ринометрии, не продемонстрировавшие достоверной разницы между группами. Согласно данным опросника SNOT пациенты, получавшие кларитромицин, оценивали выраженность симптомов заболевания и степень снижения как менее серьезные по сравнению с пациентами контрольной группы на всех визитах (p<0,05) (рис. 2). При анализе компьютерных томограмм были получены следующие данные: до начала лечения средние значения по шкале Lund–Mackay в 1, 2 и 3-й группах составили 21,68±1,20, 21,84±1,66 и 21,2±1,57 баллов соответственно. Через 6 мес после операции была отмечена достоверная разница между группой 6-месячного приема кларитромицина, где средний балл составил 9,71±2,21, и группой контроля – 16,66±2,32 (p<0,05). В группе 3-месячного приема кларитромицина средний балл составлял 12,62±4,15 (рис. 3). Кроме того, пациенты, получавшие кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели риноманомертии (суммарный объемный поток и суммарное сопротивление) через 24 нед после операции по сравнению с пациентами контрольной группы (p<0,05). У пациентов 1-й группы показатели ECP – основного маркера эозинофильного воспаления – к концу 3-го месяца терапии снизились с 553,2±115,5 до 153,6±98,8 нг/мл и с 604,0±173,2 до 290,4±77,2 нг/мл во 2-й группе и продолжали сохраняться на примерно том же уровне (154,8±89,8 и 338,1±83,1 нг/мл соответственно) к концу периода наблюдения. Снижение концентрации ECP было достоверно более выражено у получавших кларитромицин в течение 6 мес (p=0,04). В отличие от этого в группе больных, где проводилась базисная терапия ГКС, содержание ECP в назальном секрете к 12-й неделе составило 654,0±184,9 нг/мл и повысилось до 1000,0±222,7 нг/мл к концу 24-й недели после операции (p=0,04) (рис. 4). Изменения содержания ECP, характеризующие выраженность эозинофильного воспаления в слизистой оболочке, полностью коррелировали с динамикой клинических параметров. По данным эндоскопического исследования полости носа пациенты, получавшие в послеоперационном периоде кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели на всех контрольных визитах по сравнению с пациентами, не получавшими антибиотик. В сроки до 6 мес у пациентов, получавших только базисную терапию мометазона фуроатом, рецидив заболевания был отмечен в 26,3% случаев, в то время как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было (рис. 5). Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод, что длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует купированию обострения эозинофильного воспаления после эндоназальной полисинусотомии по поводу ПРС и способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. Эффективность 6-месячного курса лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффективность 3-месячного курса лечения. Приведенные данные свидетельствуют об эффективности длительной терапии низкими дозами кларитромицина при ПРС, однако они базируются на небольшом клиническом материале. По нашему мнению, данный метод лечения может быть рекомендован при так называемом агрессивном, часто рецидивирующем, рефрактерном к стандартной терапии ПРС. В таких случаях в послеоперационном периоде дополнительно к базисной терапии топическими кортикостероидами следует назначать кларитромицин в дозе 250 мг/сут сроком на 6 мес при отсутствии противопоказаний. Возможно, в будущем этот метод будет применяться шире, но необходимы дальнейшие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования на большом клиническом материале c длительным периодом наблюдения, в которых будут изучены потенциальные польза и вред данного метода терапии.

About the authors

A. V Varvyanskaya

A. S Lopatin

References

Supplementary files