Zhirovaya bolezn' pecheni: osobennosti patogeneza, diagnostika i terapevticheskiy potentsial

Full Text

В настоящее время большое внимание в патогене- зе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) уделяется связи с избыточной массой тела и ожирением, гиперлипидемией, инсулинорези- стентностью (ИР), метаболическим синдромом (МС), сахарным диабетом (СД) типа 2. При этом печень является не только причиной мета- болических расстройств, но и мишенью, одним из ос- новных поражений которой является избыточное от- ложение жира в гепатоцитах. В последующем происхо- дят изменение функциональной активности клеток печени и перестройка метаболических процессов, способствующая развитию морфологических измене- ний по типу дистрофии и накопления жира клетками, а в дальнейшем - воспалению и фиброзу (рис. 1). Эпидемиология НАЖБП НАЖБП принимает все большее значение в структуре патологии, причем не только гастроэнтерологиче- ской, но и кардиологической, и общетерапевтической в целом. Возникновение НАЖБП ассоциировано с рис- ком развития сердечно-сосудистой патологии и уменьшением продолжительности жизни пациентов. Отложение липидов в печени является первым этапом развития болезни и может приводить к эффекту липо- токсичности, инициации воспаления и прогрессиро- ванию заболевания. В связи с этим этиология и патоге- нез патологии продолжают изучаться. До недавнего времени распространенность этого поражения печени оценивалась цифрой до 5% у прак- тически здоровых людей и до 30-40% у лиц с ожирени- ем и избыточной массой тела. В соответствии с резуль- татами эпидемиологических исследований последних лет частота встречаемости НАЖБП значительно выше, в особенности у женщин, и по разным оценкам состав- ляет до 15% у лиц молодого возраста (до 20 лет) и до 25-27% в общей популяции [1, 2]. Следует отметить бо- лее высокую распространенность жировой болезни печени (ЖБП) у пациентов с СД и МС, которая состав- ляет до 60-70% [3]. Данная проблема, безусловно, связана с изменением образа жизни, избыточной массой тела и ожирением, развитием МС. В мире отмечается отчетливая тенден- ция к увеличению заболеваемости НАЖБП, атероскле- розом, артериальной гипертензией (АГ) и СД как ком- понентами МС. По прогнозам Всемирной организации Рис. 1. Заболевания печени и МС. Рис. 2. «Головоломка» НАЖБП (С.С.Вялов, 2012). Ожирение СД Дислипидемия АГ Дислипидемия МС Атеросклероз ИР здравоохранения к 2025 г. около 1,5 млрд населения будут иметь избыточную массу тела, а около 500 млн - ожирение. Также стоит отметить, что с 1980 г. количе- ство людей с ожирением утроилось [4]. Патогенез и факторы риска НАЖБП Интерпретация данных прогнозов представляет картину эпидемии НАЖБП в ближайшем будущем. На фо- не эпидемического роста заболеваемости АГ и СД НАЖБП попадает в мировую десятку заболеваний, ко- торые ведут к ухудшению здоровья населения. Ведущими факторами риска НАЖБП являются уве- личение возраста, МС и его компоненты, абдоминаль- ное ожирение, гипертриглицеридемия, гиперглике- мия, СД, АГ (рис. 2). Кроме традиционных представле- ний об этиологии и патогенезе НАЖБП появилось множество новых сведений о звеньях патогенеза, влияющих на течение и прогноз заболевания. Большое значение в объяснении взаимосвязи между НАЖБП и МС на сегодняшний день придается ИР [5, 6]. Определенная роль в патогенезе отводится изменив- шимся социально-экономическим условиям, город- ской атерогенной структуре питания, плохим экологи- ческим условиям, значительному количеству поллю- тантов и токсических веществ. Ритм городской жизни накладывает свой отпечаток на регуляцию деятельности организма. Большая пси- хоэмоциональная и стрессовая нагрузка приводит к активации липолиза и росту концентрации свободных жирных кислот. Это способствует усилению синтеза холестерина, фосфолипидов, стероидов и желчных кислот, что в свою очередь увеличивает содержание липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови. Активация адренергических меха- низмов вследствие хронического стресса ведет к по- стоянной активации симпатической нервной системы, стойкой атерогенной дислипидемии и НАЖБП. Все эти воздействия формируют неправильное патологиче- ское пищевое поведение, направленное на избыточное нерегулярное потребление продуктов, что приводит к развитию нарушения баланса фракций холестерина, ожирению и НАЖБП даже в условиях ограниченного поступления липидов с пищей (рис. 3). В данном слу- чае активация симпатической нервной системы слу- жит пусковым звеном атеросклероза и ИР [7]. Концепция развития НАЖБП основывается на тео- рии двух ударов: накопление в гепатоцитах триглице- ридов и повреждение гепатоцитов; оксидативный стресс и перекисное окисление липидов. Липотоксич- ность в развитии ЖБП является результатом активации Неалкогольный стеатогепатит без факторов риска, приводя к активации перекисного окисления липидов. Развивающиеся на фоне липоток- сичности повреждения мембран гепатоцитов приво- дят к нарушению метаболических процессов и актива- ции апоптоза. Тесная связь между заболеваниями сердечно-сосуди- стой системы и заболеваниями печени обусловлена множеством разных факторов с различными механиз- мами, совместное однонаправленное действие кото- рых приводит к ухудшению заболеваний обеих систем органов. При кардиологической патологии поражение печени может быть как первичным (развивающимся независимо), так и вторичным (вследствие ухудшения сердечно-сосудистой патологии, отсутствия коррек- ции дислипидемии, ожирения, СД) [8]. Если рассматривать заболеваемость, ряд исследовате- лей обращают внимание на то, что у европейцев с сердеч- но-сосудистой патологией чаще встречаются нарушения функции желчевыводящей системы и примерно в 1,5 раза чаще развивается желчнокаменная болезнь. Так, среди европейцев старше 70 лет распространенность желчнокаменной болезни составляет около 14%, что до- стоверно выше средних значений в популяции. Большин- ство этих пациентов составляют мужчины с сердечно-со- судистыми заболеваниями. Эти изменения вызваны вто- ричной НАЖБП, накоплением липидов в печени и ухуд- шением качественного состава синтезируемой желчи. Избыточное насыщение желчи холестерином приводит к ее кристаллизации и образованию камней. Усиление секреции холестерина в желчь сопровождается уменьше- нием секреции желчных кислот и, как следствие, развити- ем билиарной недостаточности. Этот механизм способ- ствует прогрессированию атеросклероза [9]. Рис. 3. Роль избыточной массы тела и ИР в развитии НАЖБП. Развитие опухоли Избыточная масса тела, ожирение Фактор некроза опухоли↑ Резистин↑ Адипонектин↓ Клетки-мишени липолиза с образованием большого количества сво- ИР Инсулин↑ Апоптоз↓ бодных жирных кислот и характерна для ИР. Повышение содержания свободных жирных кислот ведет к ак- тивации иммунной системы и возникновению хрони- ческого субклинического воспаления. Липотоксичность может развиваться как вследствие ожирения или гипергликемии, так и вследствие тран- зиторной постпрандиальной гиперлипидемии у лиц Инсулиноподобный фактор роста 2↓ Инсулиноподобный фактор роста 1↑ Пролиферация↑ Большое значение придается еще одному независи- мому предиктору - эктопическому отложению липи- дов. К данному типу ожирения относятся отдельные виды висцерального ожирения, накопление жиров в области миокарда, печени, поджелудочной железы. С диагностической целью используется ультразвуко- вое определение толщины эпикардиального жира, что свидетельствует о развитии дисфункции левого желу- дочка, усилении фиброза миокарда, атеросклеротиче- ских процессов в сердечной мышце. К сожалению, на сегодняшний день точные нормативы данного пока- зателя не определены. По данным ряда авторов, в нор- ме он составляет до 0,5 мм, а превышение показателя свидетельствует о высоком сердечно-сосудистом рис- ке [10, 11]. Также велико значение эктопического отложения жира в печени, приводящее к развитию стеатоза, впо- следствии при присоединении воспалительных изме- нений - стеатогепатита с исходом в фиброз и цирроз печени. Количественное определение степени стеатоза и фиброза печени производится с использованием 3 традиционных методик: биопсия, непрямая эласто- графия, интегральные лабораторные индексы. Опреде- ление степени стеатоза поджелудочной железы, подхо- дящее для практического применения, в настоящее вре- мя не разработано. Однако существует прямая зависи- мость между степенью стеатоза печени и стеатоза под- желудочной железы. В связи с выявлением новых предикторов развития сердечно-сосудистой патологии и влиянием патоло- гии печени на прогноз заболевания основными целя- ми лечения являются: увеличение физической и соци- альной активности, снижение и контроль массы тела, профилактика сердечно-сосудистых осложнений, профилактика развития СД, профилактика развития фиброза печени [12]. Диагностика Важно проведение скрининга НАЖБП в группах риска, к которым относятся большинство кардиологиче- ских больных, а именно пациенты с МС, ожирением, СД, гиперлипидемией, получающие гормональную за- местительную терапию или пероральные контрацеп- тивы. С тактической точки зрения важны обеспечение высокой комплаентности пациентов, формирование у них понимания необходимости борьбы с факторами риска и преимуществ здорового образа жизни. Рис. 4. Тактика дифференциальной диагностики цитолиза (С.С.Вялов, 2014). Повышение АСТ и АЛТ НАЖБП и МС представляют для врачей трудности в лечении, поскольку данная проблема является междис- циплинарной и зачастую требует привлечения не- скольких специалистов: кардиолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, гинеколога, психолога. На практике врачи встречают сложности в диффе- ренциальной диагностике заболеваний печени, по- скольку в ряде случаев нет достоверных и специфиче- ских признаков, позволяющих идентифицировать по- ражения печени, такие как алкогольная ЖБП и НАЖБП или лекарственный гепатит. По лабораторным данным необходимо устанавливать выраженность цитолиза (рис. 4). Обычно для этого ис- пользуется кратность превышения референтных значе- ний для каждого показателя. Цитолиз более 5 норм определяется как умеренный, от 5 до 10 норм - выра- женный и более 10 норм - высокий. Для НАЖБП неха- рактерно повышение уровня трансаминаз более 10 норм, с настороженностью следует относиться к пре- вышению уровня более 5 норм. Важно, что уровень трансаминаз не используется для оценки тяжести заболевания. О тяжести заболевания в большей степени свидетельствует изменение уровня билирубина, общего белка, тромбоцитов и соотноше- ние аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинамино- трансфераза (АЛТ). Косвенно подтверждают наличие ЖБП маркеры МС: повышенный уровень холестерина и триглицеридов, С-пептид, повышенный уровень глю- козы и нарушение толерантности к глюкозе, повышен- ный уровень инсулина. Стандартом инструментального обследования обыч- но служит ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. К сожалению, исследование малоинформативное в от- ношении дифференциального диагноза диффузных изменений ткани печени, но позволяет идентифици- ровать очаговые изменения, а также признаки пор- тальной гипертензии, косвенно подтверждающие цир- роз печени или нарушения проходимости желчевыво- дящих путей. При УЗИ печени чаще отмечается уве- личение эхогенности печени. К сожалению, невозмож- но дифференцировать стеатоз от стеатогепатита и ранних стадий цирроза печени. Большое значение имеет эктопическое отложение жира в поджелудочной железе, приводящее к развитию стеатоза, что сопро- вождает стеатоз и фиброз печени при НАЖБП [13]. Стандартные методы визуализации могут завышать или занижать содержание жира в печени, т.е. имеют клинически значимую погрешность. К тому же нали- чие жировых отложений в печени не исключает нали- чия других заболеваний. Так же как и положительные тесты на наличие болезней печени, например вирус- ного гепатита или аутоиммунного поражения, не ис- ключают ЖБП. Анамнез Алкоголь? Лекарства? АСТ>АЛТ 2:1 - АБП 1:2 - НАЖБП HBSAg Анти-HCV Гемохроматоз Fe/ОЖСС>45% Одним из главных звеньев развития жировых пораже- ний печени является поражение гепатоцитов, именно поэтому основным компонентом патогенетического Белковые фракции g-Глобулины +ANA, AMA, ASMA ТТГ, Т3, Т4 Антитела к эндомизию, ретикулину, тканевой трансглутаминазе лечения должна быть гепатопротекторная терапия. На сегодняшний день существует широкий выбор гепато- протекторов. Отдельного внимания среди них заслужи- вают препараты эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). Церулоплазмин + медь a1-Антитрипсин Принципы терапии Стандарты лечения Европейского общества по изуче- Утренний кортизол, АКТГ, стимулированный АКТГ Креатинкиназа, альдолаза нию печени и Американской гастроэнтерологической ассоциации предусматривают назначение цитопротек- торов (гепатопротекторов). Российские стандарты лечения заболеваний печени, утвержденные приказами Биопсия Наблюдение Примечание. АБП - алкогольная болезнь печени, HBSAg - поверхностный антиген вируса гепатита В, HCV - вирус гепатита C, ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки, ANA - антиядерные антитела, AMA - антимитохондриальные антитела, ASMA - антитела к гладкой мускулатуре, ТТГ - тиреотропный гормон, Т3 - трийодтиронин, Т4 - тироксин, АКТГ - адренокортикотропный гормон. Минздравсоцразвития России, также предусматривают назначение гепатопротекторов, к которым относятся ЭФЛ, препараты расторопши (Силимарин), адеметио- нин, урсодезоксихолевая кислота [14, 15]. Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо изве- стен благодаря работам российских и зарубежных исследователей. Патогенетические основания реализа- ции данного эффекта связаны с регенеративными свой- ствами печени, которые определяют возможность про- изводить новые клеточные мембраны, на 65% состоящие из фосфолипидов. Эти особенности действия опреде- ляют лечебный потенциал ЭФЛ при неалкогольном стеа- тогепатите, сопровождающемся активными процессами перекисного окисления и повреждения мембран [16, 17]. На сегодняшний день проведено более 250 исследо- ваний ЭФЛ, показавших возможности эффективного применения данной группы препаратов при различ- ных заболеваниях печени. Утверждения о недостаточ- ной доказательной базе в отношении ЭФЛ не могут считаться обоснованными [18]. Основными функциями, которые выполняют ЭФЛ в организме, являются восстановление структуры мем- бран гепатоцитов, ингибирование перекисного окис- ления липидов, антиоксидантное действие, антифиб- розный эффект (предотвращение накопления колла- гена 1-го типа, увеличение активности коллагеназы), нормализация обмена липидов печени [19]. Гепатопротективные и гиполипидемические свой- ства ЭФЛ позволяют патогенетически обоснованно ис- пользовать их при НАЖБП, в том числе сочетанной с МС и дислипидемией [20, 21]. В ряде исследований был показан положительный эффект ЭФЛ при коррекции метаболических рас- стройств у больных СД как типа 1, так и типа 2, у паци- ентов с дислипопротеинемиями и ожирением [22]. Также было опубликовано 4 исследования с участием свыше 300 пациентов с НАЖБП, имеющих диабет, ожи- рение или же оба фактора. Во всех исследованиях пока- зано значительное улучшение функции печени у при- нимающих ЭФЛ по сравнению с контрольной группой, снижение трансаминаз и уровня липидов в крови, а так- же уменьшение признаков стеатоза на УЗИ [23]. В одном из исследований назначение ЭФЛ пациен- там с НАЖБП приводило к существенному снижению уровня трансаминаз, g-глутамилтрансферазы, улучше- нию гистологических характеристик. В отдельных ра- ботах показано, что на фоне терапии ЭФЛ снижается абсорбция холестерина из кишечника, повышается со- держание липопротеинов высокой плотности и сни- жается уровень ЛПОНП в сыворотке, что особенно важно при наличии сопутствующего СД [24]. Назначение ЭФЛ пациентам, получающим лекарст- венные препараты, имеющие побочные эффекты на печень, позволяет уменьшить выраженность гепато- токсических реакций и способствует более быстрой нормализации уровней трансаминаз. По данным ряда исследований, посвященных изуче- нию эффекта ЭФЛ при хронических вирусных гепати- тах, показано, что ЭФЛ способны оказывать положи- тельное влияние на гистологические параметры, в частности выраженность стеатоза при гепатите С, а также уровень общего билирубина и АЛТ. На основании фармакологических и клинических данных ЭФЛ представляются предпочтительными пре- паратами, обеспечивающими значительное снижение или излечение жировой инфильтрации печени раз- личных этиологий, например обусловленной употреб- лением алкоголя или ожирением, даже если перво- причина не может быть устранена, как при стеатозе, обусловленномдиабетом[25]. Применение комбинированных препаратов На сегодняшний день мы имеем множество комбинированных препаратов ЭФЛ. Так, существуют комби- нации с витаминами группы В, Силимарином, глицир- ризиновой кислотой и др. При этом часть подобных комбинаций оказывается неэффективной или имеет ряд ограничений в применении. Так, длительные курсы ЭФЛ, комбинированных с витаминами группы В, могут вызывать явления гипервитаминоза. Применение ком- бинаций ЭФЛ с метионином ограничено у пациентов, принимающих трициклические антидепрессанты или ингибиторы обратного захвата серотонина. Интерес- ной для практического использования представляется комбинация ЭФЛ с антиоксидантами [26]. Представляется целесообразным использование комбинированных препаратов, например витамина Е и L-карнитина с ЭФЛ, сочетающее гепатопротектив- ную эффективность. Биологически активная добавка Гепагард Актив является комбинированным препара- том, содержит ЭФЛ 222 мг, витамина Е (токоферола ацетата) 1,25 мг и L-карнитина 93 мг. Помимо влияния на клеточные мембраны ЭФЛ улуч- шают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повы- шающей расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и ле- цитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в образовании липопротеинов высокой плотности. Сти- муляция триглицеридлипазы под действием фосфати- дилхолина способствует выделению жирных кислот в кровоток. Витамин Е, являющийся эталоном антиоксидантно- го действия, проявляет гепатопротективный эффект, связывает свободные радикалы и токсические веще- ства в ткани печени, обладает антиоксидантной и мем- браностабилизирующей активностью, способствует восстановлению клеток печени [27]. Защитное действие витамина Е в сочетании с ЭФЛ в отношении печени обусловлено взаимодействием с транспортными системами гепатоцита и пред- отвращением попадания токсических веществ, в том числе метаболитов алкоголя, внутрь клетки. Наряду с этим оба действующих вещества усиливают процес- сы детоксикации. Антиоксидантный эффект витами- на Е и ЭФЛ связан с нейтрализацией свободных ра- дикалов в печени, уменьшением перекисного окис- ления липидов и торможением разрушения гепато- цитов [28, 29]. L-карнитин является липотропным веществом, при недостатке которого обмен пищевых жиров замед- ляется, а избыток свободных жирных кислот депони- руется в виде жировых включений в клетки печени. Добавка L-карнитина к препаратам, содержащим фос- фолипиды, улучшает эффективность собственно ЭФЛ и их интеграцию в мембраны гепатоцитов [30]. Существует интересный опыт применения средства Гепагард Актив у 25 лиц в Санкт-Петербурге (В.Г.Рад- ченко, П.В.Селиверстов, кафедра внутренних болез- ней и нефрологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный госу- дарственный медицинский университет им. И.И.Меч- никова» Минздрава России). Исследование, проводи- мое в течение 3 мес, продемонстрировало безопас- ность БАД, нормализацию липидного спектра, и как следствие снижение избыточной массы тела и повы- шение качества жизни пациентов на фоне примене- ния [31]. Выводы В настоящее время распространенность ЖБП и метаболических нарушений оценивается как высокая с тенденцией к дальнейшему росту. Необходимой яв- ляется оценка степени жирового повреждения пече- ни в группах риска, а также у пациентов с избыточ- ной массой тела, дислипидемией, нарушением толе- рантности к глюкозе, СД, АГ, патологией щитовидной железы. В лечении НАЖБП представляется целесообразным использование фиксированной комбинации ЭФЛ, ви- тамина Е и L-карнитина (состав Гепагард Актив), обла- дающих как мембранопротективным, антиоксидант- ным, так и липотропным действием в профилактике прогрессирования метаболических нарушений. При метаболических нарушениях также представ- ляется целесообразным использование комбинации состава из ЭФЛ, L-карнитина и витамина Е для коррек- ции и предотвращения прогрессирования цитолити- ческих процессов и снижения оксидативного стресса, в том числе для восстановления обмена жиров в пече- ни при МС.‌‌

About the authors

S. S Vyalov

References

Supplementary files