Modern possibilities of pharmacotherapy papillomavirus infection

Abstract

The article is devoted to human papilloma virus infection and genital displays, advanced capabilities in its diagnosis and drug therapy using a drug Isoprinosine - complex synthetic purine derivative having immunostimulatory activity and non-specific antiviral effect. The results of the most important studies evaluating the efficacy of Isoprinosine.

Full Text

В настоящее время в Российской Федерации достаточно остро стоит вопрос распространенности папилломавирусной инфекции - ПВИ (доказано, что 80% женщин инфицированы вирусом папилломы человека - ВПЧ) как инфекции, приводящей к значительным репродуктивным потерям, обладающей онкологическим риском, а также наиболее трудно поддающейся эпидемиологическому контролю и имеющей трудности в диагностике и лечении [1, 2]. Еще в 2008 г. немецкий ученый H.zur Hausen за открытие роли ВПЧ в развитии рака шейки матки (ШМ) был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии. На сегодняшний день выделяют около 40 генитальных типов ВПЧ. При этом причиной генитальных бородавок (остроконечных кондилом) в 90% случаев становятся 6 и 11-й типы папилломавируса [3, 4]. Типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 могут быть причиной развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN), вульварных интраэпителиальных неоплазий (Vulvar Intraepithelial Neoplasia - VIN), рака гортани. ПВИ относится к инфекциям, передаваемым половым путем, при этом применение барьерных методов контрацепции не может служить эффективной защитой от инфицирования ВПЧ, так как инфицирование может произойти при контакте с пораженной кожей губ, паховой или анальной области, что не может быть предотвращено при использовании барьерных методов. Кроме того (правда, в достаточно редких случаях), возможен и бытовой путь передачи ПВИ через предметы домашнего обихода [5]. К факторам риска инфицирования относится: беспорядочный характер половых связей, наличие нескольких (2-3 и более) половых партнеров; раннее (до 18 лет) начало половой жизни; наличие кондилом в генитальной области у сексуального партнера; опосредованный через полового партнера контакт с женщиной, больной раком ШМ; наличие других инфекций, передаваемых половым путем; иммунодефицитные состояния; неиспользование барьерных методов контрацепции, курение и др. [6, 7]. Клинические проявления В классическом варианте инкубационный период ПВИ колеблется от 1 до 12 мес (в среднем 3 мес). В зависимости от проявлений ПВИ на гениталиях выделяют клиническую, субклиническую и латентную формы. Клиническая форма ПВИ - это в основном генитальные бородавки в виде остроконечных кондилом вульвы и влагалища, которые представляют собой сосочки из рыхлой соединительной ткани, часто скудной, с центрально расположенными кровеносными сосудами, отеком и воспалительной инфильтрацией. Остроконечные кондиломы, как правило, покрыты утолщенным многослойным плоским эпителием с паракератозом, акантозом, гиперплазией клеток базального и парабазального слоев [3, 4, 8]. При этом особенно быстрый рост остроконечных кондилом наблюдается при развитии беременности, а также у подростков, ВИЧ-инфицированных пациентов (развитие так называемой гигантской опухоли Бушке-Левенштейна). Субклиническая форма ПВИ проявляется в виде плоских кондилом. Они чаще локализуются на ШМ и реже - во влагалище. Плоские кондиломы развиваются на фоне плоскоклеточной метаплазии в переходной зоне ШМ на границе многослойного плоского и цилиндрического эпителия и не видны глазом. Предварительный диагноз плоской кондиломы ставят на основании цитологического исследования, окончательный - по гистологическому заключению. Большая часть плоских кондилом влагалища остается бессимптомной, но они могут быть причиной зуда или выделений из влагалища и кровотечения после полового акта. При латентной форме ПВИ ее клинические проявления могут маскироваться другими заболеваниями урогенитального тракта, и пациенты, как правило, не предъявляют никаких специфических жалоб. Латентная форма ПВИ не сопровождается морфологическими изменениями в инфицированной ткани, а ДНК вируса часто определяют там, где нет заметных клинических или гистологических признаков инфекции. Диагностика В настоящее время основная задача диагностики ПВИ - раннее обнаружение предраковых изменений [8, 9]. В настоящее время с этой целью используются цитологический, кольпоскопический, гистологический методы (выявляют наличие характерных для ПВИ изменений эпителия, дисплазий, рака), а также молекулярно-биологические методы (диагностика при помощи полимеразной цепной реакции - ПЦР, метод Hybrid Capture (Digene-тест), позволяющие установить факт инфицирования и провести генотипирование ВПЧ (см. таблицу). Также в программу обследования пациенток с ПВИ кроме лабораторных методов исследования и осмотра гинеколога входят консультация онколога, иммунолога. Оперативная и фармакотерапевтическая тактика Лечение ПВИ - как правило, комбинированное, включающее несколько методов одновременно. Сами методы терапии в настоящее время условно можно разделить на деструктивные (электротерапия, криотерапия, лазерная терапия, электрорадиохирургический метод, хирургический метод, химический метод), интерферонотерапию, локальную и системную иммуннотерапию, физические методы (фотодинамическая терапия) [8, 10]. Так, в Европейском руководстве по лечению дерматологических заболеваний (под ред. А.Д.Кацамбаса, Т.М.Лотти, 2014) представлена следующая классификация методов лечения аногенитальных бородавок, вызываемых ПВИ [11]: I. Местные препараты. 1. Кератолитики и прижигающие средства: салициловая и молочная кислоты, уксусная кислота и трихлоруксусная кислота. 2. Цитотоксические препараты: подофиллин, подофиллотоксин. 3. Ингибиторы ДНК: фторурацил, блеомицин, цидофовир. 4. Местные ретиноиды. II. Деструктивные методы. 1. Электрохирургические методы. 2. Криотерапия. 3. Лазеротерапия. 4. Хирургическое иссечение. 5. Лазерный фототермолиз. III. Препараты-модификаторы клеток. 1. Системные ретиноиды. IV. Противовирусные препараты и модуляторы иммунного ответа. 1. Интерфероны. 2. Имихимод. 3. Инозин пранобекс (Изопринозин). При деструкции разных форм ПВИ предпочтительно применять лазерный и радиоволновой методы (для любых образований) или химическую коагуляцию (для экзофитных кондилом). В зависимости от результатов обследования (при неудовлетворительной кольпоскопии, когда стыки эпителия не визуализируются, а атипический эпителий уходит в канал) возможно проведение конизации ШМ. Кроме того, в настоящее время показана высокая эффективность фотодинамической терапии с использованием фотодитазина при лечении фоновых и предраковых заболеваний ШМ. Доказано, что фотодинамическая терапия на основе фотодитазина вызывает избирательную гибель патологических клеток без повреждения здоровых тканей за счет селективного накопления фотосенсибилизатора в патологических клетках и локального подведения света. При этом отсутствуют кровотечение и боли в ходе операции, отмечаются раннее начало краевой эпителизации, незначительная лейкоцитарная инфильтрация, сокращение фаз экссудации и пролиферации, не происходит образование рубцовой ткани, сохраняется анатомо-функциональная полноценность ШМ [10]. Наряду с деструкцией очагов поражения необходимо проведение длительных курсов антивирусной и иммуномодулирующей терапии, так как формирование дисплазий является прогностическим признаком возможной малигнизации клеток в очагах поражения и развития рака. В комплекс иммунотерапии следует включать средства системного действия для стимуляции иммунитета. Также в настоящее время препаратом выбора при лечении ПВИ является современный препарат Изопринозин (инозин пранобекс), обладающий мощным противовирусным действием, а также оптимальным соотношением «стоимость-эффективность» с позиций фармакоэкономического анализа [12, 13]. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика Фармакокинетика препарата хорошо изучена. После приема внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация ингредиентов в плазме крови определяется через 1-2 ч. Быстро подвергается метаболизму и выделяется через почки. Метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты. N-N-диметиламино-2-пропранолон метаболизируется до N-оксида, а пара-ацетамидобензоат - до о-ацилглюкуронида. Не обнаружено кумуляции препарата в организме. Период полувыведения составляет 3,5 ч для N-N-диметиламино-2-пропранолона и 50 мин - пара-ацетамидобензоата. Элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 24-48 ч. Изопринозин - синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов, нормализует включение в них тимидина. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G, интерферона (ИФН)-g, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вируса простого герпеса, цитомегаловируса и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека 3-го типа, полиовирусов, гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез матричной РНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами ИФН-a и ИФН-g. Доказанная эффективность Изопринозин обладает доказанной эффективностью. Так, систематический обзор 15 исследований, включающий метаанализ 2369 случаев применения Изопринозина в моно- и 3369 - комбинированном режиме в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением с точки зрения доказательной медицины, свидетельствует о том, что, несмотря на разнообразие дизайна, методологического подхода и контингента больных, вспомогательная иммунотерапия Изопринозином на фоне традиционных методов при ассоциированной с ВПЧ патологией слизистых оболочек и кожи в урогенитальной и перианальной областях доказала свою результативность [14]. Известно о зарубежном опыте применения инозина пранобекса в качестве терапии, дополняющей деструкцию аногенитальных бородавок [15]. Препарат применяли по 1 г 3 раза в сутки в течение 28 дней. При этом количество рецидивов инфекции снижалось с 41% после криодеструкции до 6% при применении комбинации Изопринозина и подофиллотоксина. Похожие результаты эффективности Изопринозина и его влияния на частоту рецидивов получены в работе Г.Э.Баграмовой и соавт. [16]: 43,4% - при деструкции, 17,4% - сочетании деструкций с Изопринозином. Близкие результаты показаны в работах В.Н.Прилепской и соавт. [17]. Добавление авторами к стандартному лечению Изопринозина в дозе 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней до проведения деструкции повышало действенность терапии с 65,6 до 87,5% и в 3 раза снижало частоту рецидивов - с 28,1% при деструкции до 9,4% в случае комбинации с Изопринозином. Кроме того, в исследовании установлена высокая частота элиминации ВПЧ из очагов поражения - 65,6%. Назначение Изопринозина позволяет повысить эффективность лазеротерапии цервикальных и вульвовагинальных кондилом до 100% [18]. Следует отметить, что очень важным показателем результативности терапии рецидивирующей ПВИ становится исчезновение генома ВПЧ из очагов поражения. Доказано, что при применении Изопринозина этого показателя можно достичь в 98% случаев [19]. При этом установлено, что степень удаления (элиминации) вируса зависит прежде всего от длительности курса терапии - в исследовании показано повышение частоты элиминации вируса при увеличении количества курсов терапии. Кроме того, фармацевтическая компания «Tева» провела масштабную работу по изучению эффективности применения препарата Изопринозин для лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ в условиях обычной медицинской практики. Для мониторинга и обработки результатов исследования с позиций доказательной медицины в 2008 г. была разработана и внедрена программа «Астра» - общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики. Проведенное исследование интересно тем, что осуществлялось группой из 205 практикующих врачей гинекологов и дерматовенерологов, которые ведут амбулаторный прием в 26 городах России. В исследовании участвовал 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин) [20]. Рекомендуемые терапевтические дозы Изопринозина, применявшиеся в исследовании «Астра», соответствовали тяжести поражения эпителия ВПЧ. При обнаружении остроконечных кондилом в области вульвы и влагалища назначался Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 5 дней 3 курсами с перерывом в месяц. При цитологических и гистологических данных, соответствующих CIN I-II, применялся Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 10 дней в месяц 3 курсами с перерывом в месяц. Субклиническую форму поражения эпителия лечили Изопринозином по 50 мг/кг в сутки, от 10 до 21 дня (1 курс). В исследовании доказана высокая эффективность препарата Изопринозин. Если до лечения у 1367 пациенток был выявлен койлоцитоз, то после терапии - только у 71 женщины при нормальной кольпоскопической картине. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированная терапия CIN I - у 90%, комбинированное лечение CIN II было эффективным в 82% случаев, при терапии субклинической формы поражения действенность достигала 91%. Важно и то, что по результатам исследования 91% врачей и их пациентов отметили хорошую переносимость Изопринозина. Таким образом, Изопринозин подавляет репликацию разных типов папилломавируса, в том числе высокого онкогенного риска, и способствует исчезновению койлоцитарной атипии [20]. В.Е.Радзинским и соавт. [21] также доказана высокая эффективность препарата у 80 пациенток с персистирующей ПВИ и заболеваниями ШМ. Кроме того, И.О.Макаров, Т.В.Шеманаева, Н.А.Шешукова [22] доказали эффективность применения Изопринозина в лечении патологии ШМ воспалительной этиологии. После одного курса терапии Изопринозином патологические выделения из половых путей исчезли у 73% женщин, а тест на ВПЧ был отрицательным у 64% во 2-й группе. Лечение хорошо переносилось, клинически значимых побочных эффектов нами не наблюдалось. Дальнейшее наблюдение за пациентками и полученные данные свидетельствуют о том, что результативность комбинированной терапии с применением Изопринозина (2-я группа) была достоверно выше и составила 91,5%, в то время как при монодеструкции - 62,6% (1-я группа). Следует отметить, что частота рецидивирования ПВИ к 6-му месяцу наблюдения составила 29% в 1-й группе и 7,4% - во 2-й группе соответственно. Симптоматика воспалительного процесса на ШМ наблюдалась только при рецидиве ПВИ. Кроме того, при применении комплексной схемы лечения через 6 мес у женщин 2-й группы реже выявляли ВПЧ (30,4%), тогда как в 1-й группе наличие вируса было отмечено в 60% наблюдений (по результатам цитологического исследования, кольпоскопии и количественной ПЦР-диагностики). Безусловно, локальная деструкция очагов субклинического проявления ПВИ на фоне хронического цервицита позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация инфекции, при этом в окружающих тканях остаются резервуары ВПЧ в латентном состоянии или других возбудителей, которые могут стать основой для дальнейшего рецидива цервицита и персистенции инфекции. Адекватная иммунотерапия способствует полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации ШМ, что и снижает частоту рецидивов, а также повышает эффективность терапии. Таким образом, применение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин у пациенток с хроническим цервицитом, вульвовагинитом и ПВИ является патогенетически обоснованным, безопасным и способствует существенному повышению эффективности проводимой комплексной терапии [22]. Противопоказаниями служат повышенная чувствительность к компонентам препарата, подагра, мочекаменная болезнь, аритмии, хроническая почечная недостаточность, детский возраст до 3 лет (масса тела до 15-20 кг). Не рекомендуется использовать препарат во время беременности и в период кормления грудью, так как безопасность применения не исследовалась. Побочные эффекты Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, иногда - диарея, запор. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - временное повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови, увеличение концентрации мочевины в плазме крови. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, слабость; иногда - сонливость, бессонница. Со стороны мочевыделительной системы: иногда - полиурия. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в суставах, обострение подагры. Лекарственное взаимодействие Иммунодепрессанты могут снижать эффективность действия препарата. Ингибиторы ксантиноксидазы и урикозурические средства (в том числе диуретики) могут способствовать риску повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов, принимающих Изопринозин. Несомненно, что Изопринозин, характеризующийся высокой результативностью и безопасностью, доказанной эффективностью в лечении генитальных проявлений ПВИ, следует отнести к наиболее перспективным препаратам для применения в консервативной терапии ПВИ генитальной локализации.