Применение фторхинолонов при туберкулезе

Полный текст

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом с одновременным сокращением длительности химиотерапии остается актуальной задачей фтизиатрии. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в этом направлении, все еще остаются больные, у которых не удается получить положительный терапевтический эффект даже при соблюдении основных принципов лечения. Недостаточная эффективность лечения часто обусловлена морфологическим характером изменений в легких и других органах, особенно в последние годы в связи с учащением остро прогрессирующих и распространенных форм туберкулеза, значительным увеличением частоты первичной и приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), а также наличием сопутствующих заболеваний, в частности хронических неспецифических болезней органов дыхания. Вторичная неспецифическая инфекция поддерживает воспалительный процесс в легких и бронхах, замедляет репаративные процессы и осложняет течение туберкулеза. Использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия для подавления неспецифической микрофлоры часто оказывается малоэффективным из-за развития лекарственной резистентности возбудителя (С.В.Сидоренко, 1995; В.И. Соколова и соавт., 1995), что вызывает необходимость поиска новых антибиотиков и изучения их эффективности в клинике. В последние годы как в пульмонологии. так и во фтизиатрии находят широкое применение фторхинолоны (В.А. Корякин и соавт.,1991; Е.Н. Падейская, 1993; Г.Н. Можокина и соавт.,1995; Г.Б. Соколова и соавт.,1995). Таблица 1. Фармакокинетические параметры фторхинолонов Параметры Ципрофлок сацин Офлокса цин Пефлокс ацин Норфлокс ацин Ломефлокс ацин Тровафлокс ацин Сmax (мг/л) 2-3 3,5-5,5 4 1.5 3-5 2,5 Биодоступ ность (%) 60-70 95-100 95-100 35-40 95-100 91-95 Т1/2 (ч) 3-4 5-7 8,5-12 3-4 7-8 7-12 Vd (л) 300 170 130 100 170 120 Связывани е с белками (%) 20-40 25 20-30 14 20 70 Примечание. Cmax - максимальные концентрации в крови; Т1/2 - период полувыведения; Vd - объем распределения Таблица 2. Минимальная подавляющая концетрация (в мкг/мл) фторхинолонов и традиционных противотуберкулезных химиопрепаратов Препарат M.tuberculosi s M.bovi s M.aviu m M. intracellular e M.kansas ii M.fortuitu m Ципрофлоксаци н 0,25-4 0,5-1 0,5-32 1-32 0,5-16 0,125 Офлоксацин 0,5-1 1 4-16 2-16 0,5-2 0,25-1 Пефлоксацин 2-8 8 16 16 2-8 1-4 Ломефлоксаци н 2 4-8 8 8 0,5 0,25 Спарфлоксацин 0,25-0,5 - 0,25-8 0,25-8 1 0,25 Изониазид 0,015 0,015 62,5 31,2 15,6 250 Фтивазид 0,06 0,015 250 62,5 31,2 250 Этамбутол 1-2 1 31,2 7,8 16 250 Рифампицин 0,125-0,25 0,125 3,9 2 0,125 250 Таблица 3. Стандартная схема химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза препаратами резерва (вариант первый) Устойчивость Начальная фаза Фаза продолжения препарат длительность препарат длительность H+ другие Капреомицин + Этионамид + Этионамид + 6 мес Фторхинолон + 12 мес Фторхинолон + Циклосерин + R+ другие Циклосерин Примечание. Здесь и в табл. 4: H - изониазид, R- рифампицин Таблица 4. Схема лечения больных туберкулезом при устойчивости к изониазиду или рифампицину в сочетании с устойчивостью к другим химиопрепаратам (вариант второй) Устойчивость Начальная фаза препарат длительность (мес) препарат длительность (мес) H +S+E R+Cap+Z+O 2-3 R+O (Z ) 7 R+S H+O+E+Cap* 2-3 H+E 12 R+E+S H+O+Z+Cap 3 H+O (Et) 6 Примечание. Здесь и в табл. 5: Z - пиразинамид, E - этамбутол, Cap - капреомицин, O - фторхинолоны; * возможна замена на протионамид или циклосерин. ения Таблица 5. Схема лечения полирезистентного туберкулеза c множественной лекарственной устойчивостью Устойчивость Начальная фаза препарат длительность (мес) препарат длит ельность (мес) Н+R 1. Cap (A, C) + 6 1. Et + 12 ения 2. Et + 6 2. О + 12 3. Cyclo + 6 3. E + 12 4. О ( E, Z)* 6 4. Cyclo 12 Примечание. Et - этионамид (протионамид), Cyclo - циклосерин, A - амикацин. В 1978 г. создан первый препарат группы фторхинолонов - норфлоксацин, а затем появилась целая группа этих препаратов: эноксацин (1979), офлоксацин (1982), ципрофлоксацин (1982), ломефлоксацин (1985), флероксацин (1986), левофлоксацин (1987), спарфлоксацин (1988), грепафлоксацин (1997), тровафлоксацин (1998), моксифлоксацин (1999). Принято выделять фторхинолоны I поколения (80-е годы): ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, и фторхинолоны II поколения (90-е годы): спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин. Фторхинолоны оказывают ингибирующее действие на микробную клетку как в период покоя, так и в период роста. Антибактериальное действие фторхинолонов заключается в ингибировании ДНК-гиразы, что ведет к нарушению процессов транскрипции и репликации. В результате нарушается синтез ДНК, что в конечном итоге нарушает клеточное деление. Фторхинолоны быстро оказывают бактерицидное действие, развитие устойчивости к ним происходит медленно. Препараты этой группы хорошо проникают в ткани и клетки. Они действуют и на внутриклеточно расположенные бактерии, так как создается высокая внутриклеточная концентрация препарата. Селективность действия фторхинолонов на ДНК бактерий определяется существенным отличием последних от соответствующих ферментных систем человека. Основные фармакокинетические параметры фторхинолонов представлены в табл.1. У этой группы препаратов есть и определенные побочные действия, определяющие противопоказания к их приему: во-первых, поражение хрящей у растущих организмов исключает возможность применения фторхинолонов у детей и беременных женщин, во- вторых, явления фототоксичности, возникающие в 0,1-3% случаев приема препаратов. Третьим фактором, который надо учитывать при назначении фторхинолонов, является взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин, эноксацин) повышают концентрацию теофиллина в плазме крови и замедляют экскрецию кофеина. Фторхинолоны обладают широким спектром антибактериальной активности, действуя и на микобактерии туберкулеза. Высокая антимикробная активность у фторхинолонов проявляется к грамотрицательным бактериям, умеренная - к стафилококкам, псевдомонадам и атипичным микроорганизмам, слабая - к пневмококкам и анаэробам. В табл. 2 приводятся данные по сравнительной эффективности фторхинолонов и традиционных противотуберкулезных химиопрепаратов (А.А.Визель, 1998). Благодаря широте антибактериального действия и простоте употребления фторхинолоны нашли применение во многих областях медицины. Активность в отношении микобактерий, высокая биодоступность после перорального употребления, проникновение в альвеолярные макрофаги и высокая концентрация в респираторном тракте - достоинства фторхинолонов, позволяющие использовать их во фтизиатрии. При лечении туберкулеза в основном применяют ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин. Основными показаниями к терапии фторхинолонами являются устойчивость МБТ к классическим противотуберкулезным препаратам, а также сочетание туберкулеза с инфекционными поражениями нетуберкулезной природы. А.Г.Чучалин (2000) также подчеркивает, что основным показанием к назначению фторхинолонов является резистентность возбудителя к изониазиду и рифампицину. Большим достоинством этой группы лекарственных средств, по его мнению, является высокий комплайнс (соблюдение режима дозирования), что позволяет проводить длительные режимы химиотерапии. Среднесуточная доза офлоксацина составляет 800 мг, ципрофлоксацина - 1500 мг, спарфлоксацина - 200-400 мг, ломефлоксацина - 400 мг. Препараты применяют в комбинации с другими противотуберкулезными химиопрепаратами продолжительностью до 12 -18 мес. Однако следует учесть, что фторхинолоны нецелесообразно применять у впервые выявленных больных туберкулезом (т.е. с самого начала химиотерапии), скорее, они должны быть зарезервированы для лечения лекарственно-резистентного туберкулеза, особенно при устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину и изониазиду (К. Namba, 1999). Так, M.Iseman (1995) считает, что при лекарственно-устойчивом туберкулезе наиболее эффективным режимом продолжительностью 9-12 мес может быть схема химиотерапии с включением активных химиопрепаратов первого ряда в сочетании с фторхинолонами и амикацином. Yonchevska и соавт. (1995) указывают, что ципрофлоксацин можно отнести к наиболее эффективным химиопрепаратам для лечения больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным химиопрепаратам, так как он обладает бактерицидным действием. Г.Н.Можокина и соавт. (1996) подтвердили бактерицидное действие ципрофлоксацина на микобактерии туберкулеза in vitro, хотя его бактерицидная активность, по мнению F.Botha и соавт. (1995), значительно ниже, чем у изониазида. В настоящее время уже опубликовано много работ, в которых изучена эффективность фторхинолонов при туберкулезе. Н.С.Морозина, Т.И.Петрашко (2000) у 20 больных с панувеитом и 20 больных со свищевыми формами туберкулеза суставов использовали ципрофлоксацин со значительным клиническим эффектом. Г.Б.Соколова и соавт. (1997) при использовании ломефлоксацина в сочетании с тремя противотуберкулезными препаратами у больных казеозной пневмонией уже через 1 мес после начала лечения добились исчезновения симптомов интоксикации в 90,2% случаев. А.К.Абрамовская, Т.М.Крицкая (1997) при отсутствии эффекта от лечения или прогрессирования процесса в легких через 3 мес химиотерапии у 29 больных применяли в общем комплексе химиотерапии препараты хинолонового ряда (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин), в результате чего в 34,6% случаев достигли прекращения бактериовыделения, в 23,1% - снижения массивности бактериовыделения, в 30,8% - закрытия полостей распада. В.Ю.Мишин и соавт. (2000) применили офлоксацин у 106 больных с лекарственно- устойчивым туберкулезом с хорошим положительным эффектом. Г.Б.Соколова и А.Д.Куничан (2000) отмечают положительное влияние ломефлоксацина на противотуберкулезную активность пиразинамида. В опытах in vitro комбинация этих препаратов примерно в 20 раз активнее, чем каждый препарат в отдельности. А.О.Марьяндышев и соавт. (1996) изучили отдаленные результаты применения ломефлоксацина у 28 больных с деструктивным бациллярным туберкулезом легких, с наличием множественной лекарственной устойчивости, прогрессирующим течением заболевания. Через 1 мес лечения ломефлоксацином положительная клиническая динамика получена у 35 больных, прекращение бактериовыделения достигнуто у 15, рентгенологическое улучшение - у 22, заживление полостей распада через 3 мес - у 7 больных. При изучении отдаленных результатов лечения через 1 год 2 больных умерли от прогрессирования процесса, у 9 больных продолжалось бактериовыделение и сохранились каверны. Одним из показаний для назначения фторхинолонов при туберкулезе является сопутствующая неспецифическая микрофлора. А.И.Иоаниди-Кизнер (1995) использовала офлоксацин при лечении больных туберкулезом легких, осложненным вторичной неспецифической флорой. Применение этого препарата у больных деструктивным туберкулезом легких способствовало более быстрой по сравнению с использованием только химиопрепаратов ликвидации интоксикационного синдрома, нормализации или улучшению гемограммы, уменьшению количества мокроты, переходу ее из гнойной в слизистую, а также подавлению в мокроте в 95,1% случаев неспецифической микрофлоры. Кроме того, отмечено сокращение сроков абациллирования мокроты, особенно при массивном бактериовыделении. В течение первых 2 мес лечения прекращение бактериовыделения при сочетанном применении химиопрепаратов и офлоксацина наблюдалось у 48,3% больных с массивным бактериовыделением, у 49,1% - с лекарственной устойчивостью, у 48,6% - с наличием неспецифической микрофлоры. При использовании только противотуберкулезных химиопрепаратов эти показатели были 11,2, 28,9, 30,9% соответственно. В.Ю.Мишин и соавт. (2000) изучили эффективность химиотерапии у 103 больных остро прогрессирующими формами туберкулеза легких. Все больные были бактериовыделители. У 62,1% больных был лекарственно-устойчивый туберкулез с резистентностью МБТ к основным химиопрепаратам. Присоединение вторичной бронхолегочной инфекции, как правило, в ассоциации грамотрицательных кокков, грамположительных палочек и грибов, вело к образованию больших и гигантских каверн с признаками абсцедирования, т.е. с формированием разрушенного легкого и анатомически необратимого процесса. При лечении больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ сразу использовали комбинацию резервных препаратов: протионамида, офлоксацина или ломефлоксацина, пиразинамида и этамбутола в течение 3 мес. Второй этап лечения был более продолжительным (12-14 мес) с использованием протионамида, пиразинамида и этамбутола. Прекращение выделения микобактерий и стабилизацию процесса в легких наблюдали у 74,8% больных к концу 6- го месяца химиотерапии. Г.С.Баласанянц, М.С.Греймер (2000) при изучении микробного поля при остро прогрессирующих формах туберкулеза обнаружили значительный рост неспецифической микрофлоры, которая активно внедряется в зону туберкулезного воспаления, что вынуждает с самого начала лечения назначать схемы с включением резервных препаратов, в том числе фторхинолоны. H.Mangunnegoro, D.Tulak (1998) применили офлоксацин в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами у 58 больных туберкулезом легких, выделявших устойчивые к изониазиду и рифампицину МБТ. Уже через 3 мес после начала лечения негативация мокроты отмечена у 46%, а через 6 мес - у 72% больных. P.Willcox и соавт. (1998) показали, что применение офлоксацина у больных с полирезистентностью МБТ способствует негативации мокроты в среднем через 62 дня после начала лечения. Z.Ou и соавт. (1998) из 11 больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом абациллирование мокроты при использовании офлоксацина получили у 5, а у 6 больных с продолжавшимся бактериовыделением авторы отметили рентгенологическое улучшение. S.Agarwal (1998) применил спарфлоксацин в сочетании с канамицином, этионамидом и этамбутолом у 95 больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, причем 90 из 95 больных получали спарфлоксацин 20 нед. Прекращение бактериовыделения было достигнуто у 89% больных, по данным метода микроскопии мазка, и у 79% больных, по данным метода посева. Имеется сообщение об использовании липосомальной формы спарфлоксацина (J.Luna- Herrera, 1998). Однако в последние годы появились данные о первичной, а при длительном использовании фторхинолонов и вторичной лекарственной устойчивости возбудителя. По данным S.D. Song и соавт. (1997), лекарственная устойчивость к офлоксацину была обнаружена в 1,6% случаев. P.Riantawan и соавт. (1998) выявили первичную устойчивость к офлоксацину в 1,8% случаев, вторичную - в 9,7%. Фторхинолоны являются обязательными препаратами, входящими в режимы химиотерапии для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза. Согласно рекомендациям ВОЗ в настоящее время применяются следующие схемы химиотерапии больных, выделяющих устойчивые МБТ к нескольким препаратам. При резистентности МБТ к одному препарату (изониазиду или рифампицину), а также при сочетании резистентности к любым химиопрепаратам, кроме изониазида и рифампицина, назначается стандартная схема химиотерапии препаратами резерва - капреомицин, этионамид (протионамид), фторхинолон (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин), циклосерин (табл. 3, 4, 5). Таким образом, в настоящее время фторхинолоны можно рассматривать как новый класс противотуберкулезных химиопрепаратов, обладающих широким спектром антибактериальной активности. Основными показаниями к применению их при туберкулезе являются сопутствующие туберкулезу неспецифические воспалительные заболевания и лекарственно-устойчивый туберкулез.

Об авторах

Е. И Шмелев

Центральный НИИ туберкулеза РАМН

Москва

В. И Чуканов

Центральный НИИ туберкулеза РАМН

Москва

Список литературы

Дополнительные файлы