Улучшение контроля бронхиальной астмы будесонидом и формотеролом в составе одного ингалятора по сравнению с монотерапией будесонидом

Аннотация

Перевод: Елагин Р.И. Эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы и поддержание оптимальной функции легких являются важнейшими задачами длительного лечения пациентов с персистирующей астмой.

Полный текст

Эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы и поддержание оптимальной функции легких являются важнейшими задачами длительного лечения пациентов с персистирующей астмой. Признано, что ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами выбора при любом течении астмы, за исключением интермиттирующей. Однако многие пациенты, несмотря на прием ИГКС, продолжают испытывать симптомы заболевания и переносить его обострения. В таких случаях международные руководства рекомендуют поэтапное наращивание терапии; при этом предусматривается увеличение дозы ИГКС или добавление 2-агонистов длительного действия. Недавно проведенные исследования показали, что присоединение 2- агонистов длительного действия к ИГКС более эффективно в отношении контроля симптомов астмы, чем просто наращивание дозы ИГКС. Результаты исследований Pauwels и соавт. (1997), а позднее Kips и соавт.(2000) показали, что присоединение 2-агониста длительного действия формотерола к терапии будесонидом дает возможность оптимизировать контроль бронхиальной астмы у тех больных, у которых использование одного будесонида не достаточно эффективно. Настоящее исследование - первое, посвященное оценке эффективности и безопасности нового комбинированного ингалятора - турбухалера “Симбикорт”. Лечение симбикортом, содержащим комбинацию будесонида и формотерола, сравнивали с одновременным назначением будесонида с формотеролом в разных ингаляторах и лечением только будесонидом у пациентов с плохо контролируемой, несмотря на регулярную терапию ИГКС, бронхиальной астмой. Методы В исследование включили пациентов в возрасте 18 лет и старше, принимающих ИГКС в постоянной суточной дозе более 500 мкг/сут на протяжении более 30 дней, имеющих на момент начала исследования показатели ОФВ1 от 50 до 90% от нормальных значений, обратимые на 15% и более после ингаляции 2-агонистов. Критериями исключения являлись: постоянный прием системных ГКС, наличие признаков респираторной инфекции и тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, сезонная астма, прием - адреноблокаторов, высокий индекс курения, беременность и отказ от контрацепции женщин детородного возраста. По дизайну данная работа является рандомизированным двойным слепым активно- контролируемым многоцентровым исследованием. Во время первого визита проводили сбор анамнеза и полное физикальное обследование пациентов. После 2-недельного периода вхождения в исследование их рандомизировали на группы, которые должны были принимать в течение 12 нед 2 раза в день: 1-я - ингаляцию будесонида 160 мкг и формотерола 4,5 мкг в виде препарата “Симбикорт”; 2-я - ингаляцию будесонида 200 мкг и формотерола 4,5 мкг через разные ингаляторы; и 3-я - только ингаляцию будесонида 200 мкг. Измерение показателей PEF (пиковой скорости выдоха) и степень выраженности симптомов астмы отмечали каждое утро и вечер в дневнике на всем протяжении исследования. PEF оценивали троекратно с записью наилучшего значения. Степень дневных и ночных симптомов оценивали по 4-балльной шкале (0 - отсутствие симптомов, 1 - легкие симптомы, 2 - умеренные, 3 - тяжелые). Баллы ночных и дневных симптомов за каждый день суммировали (общий балл астматических симптомов от 0 до 6). Регистрировали также частоту ночных пробуждений, обусловленных симптомами астмы, и потребность в -агонистах. Дни, в течение которых не было ночных пробуждений, симптомов астмы и потребности в -агонистах, обозначались как дни хорошего контроля астматических симптомов. На протяжении исследования испытуемые осуществляли 5 визитов: 1-й - исходный, 2-й рандомизационный и три визита с интервалом 4 нед (3-й - 5-й визит). При каждом визите исследовали ФВД; записывали наилучшие из 3 попыток показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ. Во время 2-го - 5-го визитов отмечали побочные эффекты. Оценка общих анализов крови и мочи, биохимического анализа крови осуществляли в начале и конце исследования. Во время исследования регистрировали также количество тяжелых и нетяжелых обострений. Обострение считали тяжелым, если показатели PEF в течение 2 дней подряд снижались более чем на 30% от исходных и требовалось назначение пероральных ГКС. Обострение рассматривали как легкое, если показатели PEF на протяжении 2 дней подряд снижались более чем на 20% от исходных и/или суточная потребность в 2-агонистах превышала исходную на 4 ингаляции и более, и/или наблюдались ночные симптомы. Основной исследуемой переменной эффективности было изменение среднего утреннего показателя PEF к концу исследования по сравнению с исходным. Основной целью исследования являлось сравнение эффективности комбинированного ингалятора и будесонида. Результаты В исследовании приняли участие 362 пациента (185 мужчин и 177 женщин). Из них 123 пациента получали будесонид в виде одного ингалятора, 115 - в виде разных ингаляторов и 124 - только будесонид. Все три группы были сопоставимы по исходным характеристикам (ОФВ1, обратимости и дозе ИГКС). Во всех группах сопоставимое число больных не закончило исследование: 17 были исключены из исследования ввиду обострения астмы, 19 - ввиду других побочных эффектов и 17 - по другим причинам. Статистически достоверно больший прирост утренних и вечерних показателей PEF наблюдали в группе, получающей терапию комбинированным ингалятором (35,7 и 24,8 л/мин соответственно), и в группе, получавшей терапию будесонидом и формотеролом через разные ингаляторы (32 и 22,3 л/мин соответственно), чем в группе, получавшей только будесонид (0,2 и -3,7 л/мин соответственно; р< 0,0001). Влияние моноингаляционной терапии и терапии двумя разными ингаляторами на утренние показатели PEF было заметно уже в 1-й день лечения. Однако уже через 30 дней приема моноингаляционная терапия привела к более быстрому приросту как утренних, так и вечерних показателей PEF по сравнению с терапией отдельными ингаляторами (см. рисунок). Это различие в отношении утренних показателей PEF на 2-й и 3-й неделях лечения приближалось к статистически значимому (р< 0,07, анализ post hoc). Величина различия между группами варьировала от 6 до 9 л/мин на каждой из первых 4 нед лечения. Лечение симбикортом или двумя ингаляторами привело также к существенному снижению среднего общего балла астматических симптомов, количества бессимптомных дней и частоты пользования ингаляционными -агонистами короткого действия. На протяжении всего исследования разницы между группами, получавшими будесонид и формотерол в одном ингаляторе и в разных, обнаружено не было. Тем не менее снижение выраженности симптомов астмы по времени достигалось быстрее при лечении комбинированным ингалятором. Лечение симбикортом и комбинацией двух ингаляторов обеспечивало значительно большее количество бессимптомных дней (приблизительно на 15%) по сравнению с лечением только будесонидом (р < 0,001), и более чем вдвое увеличивало общее количество таких дней. Подобное улучшение становилось заметным уже в течение 1-й недели лечения, причем быстрее достигалось улучшение при лечении одним комбинированным ингалятором, чем двумя разными. С помощью регрессионной модели Кокса было показано, что риск легкого обострения снижается на 38% при лечении симбикортом и на 35% при комбинации двух ингаляторов (р=0,011 по сравнению с будесонидом). Тяжелые обострения астмы развились у 6,5% больных, получавших моноингаляционную комбинированную терапию, у 9,6% - получавших два ингалятора и у 8,9%, получавших только будесонид (слишком малое количество тяжелых обострений не позволило выявить различия между разными видами лечения). Во всех трех группах на протяжении исследования наблюдался прирост ОФВ1 и ФЖЕЛ, причем в группах, получающих будесонид и формотерол, после 12 нед лечения он был более выражен. Частота, характер и выраженность побочных эффектов были сходны во всех трех группах; наиболее часто наблюдались явления вирусной инфекции. За время исследования были зарегистрированы 5 серьезных побочных эффектов, ни один из них не был связан исследователями с приемом препаратов. Клинически значимых различий между группами по лабораторным показателям также не наблюдалось. Утренние показатели PEF в течение 12 нед лечения будесонидом и формотеролом в составе одного ингалятора - сплошная линия, будесонидом и формотеролом через разные ингаляторы - короткий пунктир, и только будесонидом - длинный пунктир. Обсуждение Данное исследование впервые продемонстрировало, что эффективность симбикорта (будесонид с формотеролом в одном ингаляторе) выше, чем у одного будесонида, и не уступает таковой комбинации этих двух препаратов, назначаемых через разные ингаляторы. Показано также, что в течение первых 30 дней лечения комбинированное использование двух этих веществ в одном ингаляторе обеспечивает более быстрое улучшение функции легких и симптомов. Улучшение функции легких, уменьшение общего балла астматических симптомов и снижение потребности в 2-агонистах короткого действия, достигнутое за 12 нед лечения симбикортом, аналогично тому, которое отмечено в исследовании Pauwels и соавт. (1997) при назначении будесонида и формотерола через разные ингаляторы. Несмотря на то что исходно среди исследуемых пациентов общий балл астматических симптомов был относительно низок, за время лечения будесонидом и формотеролом удалось увеличить количество бессимптомных дней почти на 15% (т.е. в течение года астма находилась под контролем на 2 мес больше). Улучшение контроля за астмой при комбинированном лечении проявилось и в снижении более чем на треть риска легких обострений. Контроль за астмой в смысле предупреждения обострений и воздействия на патофизиологию заболевания в контексте современных рекомендаций является первостепенным. Успех его зависит от разных факторов, в том числе от того, насколько пациенты соблюдают режим лечения (т.е. от комплаентности). Известно, что комплаентность у пациентов снижается при возрастании сложности лечения, в том числе при увеличении количества ингаляторов и частоты пользования ими. Хотя изучение комплаентности не ставилось целью данной работы, следует думать, что упрощение режима лечения благодаря комбинированному ингалятору ведет к улучшению контроля за астмой. Эффективность комбинированной терапии напрямую зависит от свойств составляющих лекарственных веществ. Будесонид эффективно используется у широкого круга больных, в том числе у детей. Формотерол позволяет достичь контроля за симптомами астмы и поддерживать его на протяжении дня или ночи. При применении комбинации этих средств пациенты ощущают быстрое наступление эффекта; это также является немаловажным фактором соблюдения режима лечения, так как часто больные увеличивают частоту пользования 2-агонистами в ущерб ГКС, которые крайне важны для контроля воспаления. Кроме того, есть данные (Adcock и соавт, 1996; Pauwels и соавт, 1997; Bartow и соавт, 1998), что эффекты формотерола и будесонида при ингаляционном введении синергичны. Таким образом, настоящее исследование показало, что терапия будесонидом/формотеролом в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов бронхиальной астмы по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГКС не поддерживали адекватного контроля симптомов. Максимальные возможности нового ингалятора “Симбикорт” еще предстоит изучить.