Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty v terapii osteoartroza

Abstract

Остеоартроз - ОА (по международной классификации - остеоартрит) - самое частое заболевание суставов. Назначение НПВП, основанное на знании их механизма действия, эффективности и безопасности, позволит в значительной степени решить основные задачи терапии ОА: уменьшение артралгий; подавление воспаления; снижение риска обострений и вовлечения в процесс новых суставов; предотвращение деформации суставов; сохранение трудоспособности и в целом улучшение качества жизни больных.

Full Text

Международное десятилетие костно-мышечных нарушений - глобальная акция, направленная на реализацию основной задачи - улучшение качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата [1]. Остеоартроз - ОА (по международной классификации - остеоартрит) - самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара, является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая только ишемической болезни сердца. Современная ревматология рассматривает ОА как "гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящими к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц" [2-4]. Сложность патогенеза ОА определяется особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительно-тканного матрикса и клеточных элементов - хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами [5]. При возникновении ОА баланс нарушается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими [6]. Значительную роль при этом играют “провоспалительные” цитокины, прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), под действием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) - фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы синтетазы оксида азота (фермент, регулирующий образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и вызывающего апоптоз хондроцитов) [7]. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов, определенная связь между стойким повышением уровня СРБ и прогрессированием ОА [8]. Выделение особого типа "воспалительного" ОА [9], для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в том числе ночная) боль, умеренной и даже выраженной интенсивности, свидетельствует о необходимости проведения адекватной антивоспалительной терапии. Характеристика НПВП, рекомендованных для лечения ОА Название Фармакокинетика Диапазондоз, мг/день Анальгетическийэффект, % Совместимостьс другимипрепаратами Кратностьприема начало действия, мин Т 1/2, ч Диклофенак 30 1-2 75-150 80-85 [3, 5, 6, 7]* 2-3 Ибупрофен 30 1,2-2,1 1200-2000 60-70 [2, 3, 4, 6, 7] 3-4 Кетопрофен 60-90 1,6-1,9 100-200 75-80 [2, 5, 6]* 2-3 Лорноксикам 60-90 3-5 8-16 80-85 [2, 3, 4, 5, 6, 7]* 2 Мелоксикам 30-45 20 7,5-15 80-85 [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7] Однократно Напроксен 120-240 12-24 500-750 70-80 [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]* 2-3 Нимесулид 60-90 2-3 100-200 80-85 [3, 5]* 1-2 Целекоксиб 120-180 11,2 100-200 80-85 [2]* 1-2 Примечание. []* - при совместном использовании необходим клинический и лабораторный мониторинг: 1 - антидепрессанты; 2 - непрямые антикоагулянты; 3 - бета-блокаторы; 4 - оральные гипогликемические препараты; 5 - гипотензивные средства; 6 - диуретики; 7 - сердечные гликозиды. Современная концепция механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 - изоформ ЦОГ, регулирующих "провоспалительные" и "цитопротективные" простагландины (ПГ) [10]. Данная концепция послужила основой для разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2. В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: ингибиция провоспалительных цитокинов; образования супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пусть пока на уровне эксперимента) фактором применения НПВП при ОА [11-13]. Обосновано предположение, что препараты со "сбалансированной" ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) [14]. Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию [15] и разделить все существующие НПВП на четыре группы: 1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). 2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство "стандартных" НПВП). 3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид). 4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб). При назначении НПВП пациентам с ОА необходимо учитывать данную классификацию, поскольку основной целью терапии является достижение максимального лечебного эффекта и минимизация частоты и тяжести побочных реакций (ПР), т.е. безопасность лечения, так как хронический характер боли вынуждает пациентов принимать НПВП по существу непрерывно на протяжении всей жизни. Однако даже кратковременный прием НПВП (даже в низких дозах) может приводить к развитию побочных реакций, угрожающих здоровью и жизни больных ОА. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов с ОА, которые часто страдают другими болезнями (у 50% больных ОА, в частности, отмечается артериальная гипертензия) и вынуждены принимать различные лекарственные препараты. Необходимо знать, что большинство НПВП обладают способностью повышать артериальное давление и нивелировать эффективность гипотензивной терапии, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность. Следует учесть, что совместный прием НПВП и малых кардиопротективных доз аспирина, с одной стороны, увеличивает риск развития гастропатий, с другой - является необходимым у лиц с поражением сердечно-сосудистой системы (антитромботический эффект) [16, 17]. Поэтому применение НПВП при ОА является сложной и неоднозначной проблемой. При выборе НПВП для лечения больных ОА следует учитывать [15] факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, наличие "язвенного" анамнеза, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, прием непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина), селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами и возможное негативное влияние на хрящ (см. таблицу). Единого мнения о воздействии НПВП на гиалиновый хрящ нет. По последним обобщенным данным [18], в исследованиях in vitro индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов матрикса хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение ОА подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания. Наибольшими негативными свойствами из стандартных НПВП обладает пироксикам, в связи с чем его применение следует максимально ограничить при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов риска ПР. Очень высок риск возникновения тяжелых гастроэнтерологических осложнений у кеторолака триметамина [19], поэтому его применение для уменьшения "хронической" боли нежелательно. При выборе "стандартных" НПВП следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия (быстрое всасывание и быстрая элиминация), к которым относятся ибупрофен (средняя доза 1600 мг/день) и кетопрофен (100-200 мг/сут). Следует отметить, что общая частота ПР при приеме кетопрофена не зависит от возраста [20], и при парентеральном введении достигается высокая анальгетическая активность. До настоящего времени не только не потерян интерес к диклофенаку (75-150 мг/день), но он является современным мировым стандартом лечения и препаратом сравнения при проведении сравнительных клинических исследований при ОА. Определенная роль отводится в терапии ОА препарату лорноксикам, обладающему (наряду с кетопрофеном) центральным анальгетическим действием, приводящему к быстрому обезболивающему эффекту при относительно низкой токсичности. Эффективная лечебная доза лорноксикама (4-16 мг/день) примерно сопоставима с 100-150 мг диклофенака и 1000 мг напроксена [21]. Данные по гастроэнтерологической и общей безопасности лорноксикама пока ограничены специальными эндоскопическими исследованиями на здоровых добровольцах и метанализом результатов клинических исследований [21], из которых следует, что частота гастроэнтерологических побочных эффектов сопоставима с другими "стандартными" НПВП и не зависит от возраста больных. У пожилых пациентов с ОА с факторами риска возникновения ПР, а также у лиц с сопутствующей патологией, препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов в качестве препаратов "первой линии" для лечения ОА крупных суставов [22]. К препаратам данной группы относятся нимесулид, применяемый в суточной дозе 200 мг и проявляющий анальгетическую и антивоспалительную активность, сопоставимую с диклофенаком и пироксикамом. По спектру и частоте ПР (особенно у лиц старше 65 лет при наличии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) препарат близок к группе так называемых коксибов [23]. Первый коксиб, внедренный в клиническую практику, - целекоксиб (в суточной дозе 100-200 мг), обладающий лучшим гастроэнтерологическим профилем переносимости по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком, низкой частотой печеночных и почечных ПР [24]. Для снижения риска тромботических осложнений, как следует из опубликованных исследований [9], у пациентов с факторами риска целекоксиб следует сочетать с низкими дозами аспирина. Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 - мелоксикам. По анальгетической и антивоспалительной активности мелоксикам в дозе 7,5-15 мг при ОА сопоставим с пироксикамом, напроксеном и диклофенаком. Мелоксикам, как свидетельствуют результаты опубликованного метанализа, обладает в высшей степени благоприятным соотношением эффективности и безопасности, не приводя к увеличению гастроэнтерологических (в том числе тяжелых) осложнений. Существенно, что при его назначении не возрастает частота развития артериальной гипертензии, тромбоэмболических осложнений (инфарктов и инсультов), застойной сердечной недостаточности у лиц, имеющих факторы риска возникновения подобных осложнений [25, 26]. Назначение НПВП, основанное на знании их механизма действия, эффективности и безопасности, позволит в значительной степени решить основные задачи терапии ОА: уменьшение артралгий; подавление воспаления; снижение риска обострений и вовлечения в процесс новых суставов; предотвращение деформации суставов; сохранение трудоспособности и в целом улучшение качества жизни больных.