Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств

Аннотация

Эстрогенный дефицит - установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств у женщин в климактерии. Раннее назначение ЗГТ при урогенитальных расстройствах является профилактикой развития тяжелых форм. В назначении терапии средней и тяжелой степени урогенитальных расстройств должен принимать участие уролог. Только правильный анализ результатов комплексного уродинамического исследования может лежать в основе выбора селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевого тракта.

Полный текст

Эстрогенный дефицит - установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств у женщин в климактерии [1-4]. Специалисты, занимающиеся проблемой лечения урогенитальных расстройств, в основном дискуссируют по поводу наиболее оптимального выбора вида терапии - системного или локального пути введения эстрогенов [1, 3, 5, 6]. Имеется несколько причин продолжающихся до настоящего времени разногласий. Основная заключается в том, что ряд врачей и ученых рассматривают урогенитальные расстройства как локальную проблему у женщин в постменопаузе, они возникают, когда уровень образуемых эндогенно эстрогенов не станет ниже эстрогенной активности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия, что составляет около 50 нг/мл [1, 5, 6]. Кроме того, длительное время считалось, что в отличие от эстрадиола, применяющегося в составе препаратов для заместительной гормонотерапии (ЗГТ), специфическим вагинотропным действием обладает только эстриол. Специфическое связывание эстриола в тканях влагалища женщин в постменопузе, не наблюдаемое в матке, было обнаружено E.Bergnik и соавт. [7]. В связи с этим эстриол более предпочтителен для лечения урогенитальных расстройств [8, 9]. Исследованиями последних лет доказано, что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическим рецептором, так как не найдено никаких различий в физико-химических свойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке [10]. Несоответствие влияния эстриола и эстрадиола на матку и влагалище с точки зрения современных научных воззрений, по-видимому, можно объяснить следующими фактами [9]: Различиями в поглощении и задержке разными тканями-мишенями эстриола и эстрадиола. Различиями в сродстве, специфичности и концентрации эстрогеновых рецепторов в разных тканях. Разницей в метаболизме эстриола и эстрадиола в тканях-мишенях, приводящих к различным конечным реакциям тканей. Эстрогены делятся на высоко-, средне- и низкоэффективные. Эффективность [6, 11] эстрогенов зависит от дозы, пути введения, числа эстрогенов рецепторов в различных органах-мишенях и специфических эффектов (снижения уровня гонадотропинов, метаболизма в печени, влияния на эндометрий). Эффективность эстрогена, или относительный потенциал различных эстрогенов, зависит от их аффинности связывания с рецепторами. Эффективность, аффинитет различных эстрогенов к собственным рецепторам и потенциал действия, рассчитанный в соответствии с их аффинностью, представлены в табл. 1. Относительная аффинность связывания (ОАС) различных эстрогенов с рецепторами [12] Эстроген ОАС Сродство Сила связывания, ч Эстрадиол 100 1010м-1 6-8 Эстрон 11 109м-1 6-8 Эстриол 10 109м-1 1-4 Эстрадиол- валерат 2 - - Этинил- 100 2-5 . 109м-1 24 эстрадиол Активность эстрогенов связана с аффинностью, сродством с рецепторами и временем удерживания комплекса рецептор - эстроген в ядре [9]. В Европе наиболее широко применяются эстрогенные компоненты: 17- эстрадиол и его предшественник - эстрадиол-валерат - в составе препаратов, используемых для ЗГТ. При оральном применении эстрадиола-валерата большая часть его быстро всасывается и метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печеночными факторами при прохождении через печень [11, 13]. Так как после приема внутрь эстрадиол-валерат быстро гидролизируется, его доза эквивалентна дозе эстрадиола, а фармакокинетика и эффекты обоих препаратов идентичны. Биологическая активность орального эстрадиола, по данным тех же авторов, составляет 5%. Несмотря на многолетний опыт использования, интерес клиницистов к эстриолу не только не ослабел, но и возрос с тех пор, как была продемонстрирована его эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижения в несколько раз потребления антибиотиков у гериатрических пациентов с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочевого тракта [12, 14]. В эксперименте после однократного введения эстриола ядерный хроматин замещается комплексом эстроген-эстриолового рецептора на слишком короткий период времени (1-4 ч), чтобы вызвать полную утеротропную реакцию, которая сопровождается пролиферацией эндометрия [8, 15]. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. В сродстве рецепторов влагалища и эндометрия различий не установлено [9]. Лишь в нескольких работах указывалось на существование эстроген- связывающего белка во влагалищной ткани [7, 16]. Однако подтверждения этих открытий опубликовано не было [9]. Вместе с тем применение эстриола в виде медленно высвобождающегося агента (обычно - местные аппликации эстриола с парафином), а также многократно в течение суток вызывает образование концентрации низкоаффинных, высокопродуктивно связывающихся с эстрогенами белков (участки 2-го типа, коррелирующие с утерогенным действием, аналогичным таковому при введении эстрадиола) [8]. Следовательно, действие эстриола как "слабого эстрогена", не вызывающего пролиферации эндометрия, возможно только при однократном введении внутрь 2 или 4 мг в день или вагинально не более 0,5 мг в день. При 2-, 4- или 3-кратном приеме 2 мг, а также при применении высоких доз эстриола (8 мг в день и более) его гормональная активность повышается [13]. При приеме внутрь эстриол почти полностью конъюгируется в желудочно- кишечном тракте до глюкуронидов (80-90%) и их сульфатов (10-20%). Только 1-2% от введенных стероидов попадает в кровоток. В то время как эстриол-3-сульфат тоже появляется в крови, глюкурониды быстро выводятся, концентрация сульфата в сыворотке в 500 раз выше, чем свободного эстриола. Пиковый уровень эстриола (75 пг/мл) определяется через 2 ч после приема 8 мг; эта концентрация увеличивается в течение 4 нед применения эстриола до уровня 130 пг/мл, концентрация же конъюгированного эстриола в сыворотке не повышается. После достижения максимальной концентрации уровень эстриола снижается с периодом полураспада 9-10 ч. Так как кишечно-печеночный кровоток в значительной степени влияет на уровень эстриола, пищеварение может вызвать второй пик концентрации [13], который способен усилить действие эстриола. Следовательно, для предотвращения пролиферации эндометрия рекомендуется принимать эстриол в вечерние часы. При вагинальном применении гораздо меньше эстриола подвергается метаболизму, чем при приеме внутрь, и 20% дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови [13]. При дозе 0,5 мг пиковый уровень концентрации (100-150 пг/мл) наблюдается через 2 ч. При сочетанном использовании эстрадиола вместе с эстриолом последний не оказывает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет действие эстрадиола [11, 13], что предполагает возможность их совместного применения при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами. Местное применение эстрогенов при урогенитальных расстройствах считается наиболее оптимальным в лечении атрофических урогенитальных изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальной диффузией или вагинальной абсорбцией [17]. При локальной диффузии эстрогены диффундируют из влагалища в структуры нижней трети урологического тракта, достигают там адекватных концентраций, взаимодействуют с рецепторами и вызывают закономерную ответную реакцию. Однако этот механизм ставится под сомнение, возможно, в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта [18]. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток [6]. Локально применяются и низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день) [19]. Причина выраженной эффективности столь низких доз вагинально применяемых эстрогенов не совсем ясна [20]. Однако многочисленными исследованиями установлено, что для клинического снижения интенсивности симптомов урогенитальных расстройств достаточно всего 10-15% от принятой орально дозировки [21]. Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний [3, 20]. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [20]. С 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского мониторного наблюдения. Эффективность низких доз эстрогенов была продемонстрирована в многочисленных исследованиях при лечении атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита и недержания мочи [12, 20]. Некоторые авторы полагают [22], что локальное применение эстрогенов эффективно только при атрофическом вагините и цистоуретрите, а препараты с системным воздействием предпочтительны при истинном недержании мочи при напряжении и неотложном неудержании мочи. Неоднозначным является взгляд на эффективность заместительной гормонотерапии при истинном недержании мочи при напряжении. Анализ данных литературы показал, что до сих пор не проводились крупные плацебо-контролируемые исследования. Единственное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J.Fante и соавт. [16] продемонстрировало отсутствие объективного улучшения в истинном недержании мочи при напряжении у 83 женщин в постменопаузе после 3 мес системной ЗГТ. По нашему мнению, этот период времени явно недостаточен, так как объективное увеличение МУД отмечено нами только через 6 мес после начала лечения. Значение метаболизма эстрогенов во влагалище и участие в нем специфических энзимов продолжают исследоваться. В вагинальном эпителии происходят связывание и первичный метаболизм алифатических углеводородов. Катализатором активации энзимов является микросомальный цитохром Р-450-монооксигеназа. Этот процесс находится под контролем половых стероидов, и его низкая активность наблюдается у молодых животных [23], а также у животных, получающих эстрадиол. Низкую метаболическую активность алифатических углеводородов у животных, получавших эстрадиол, пытаются объяснить наличием поверхностных, пикнотических клеток, которые представляют барьер для диффузии различных веществ, вводимых во влагалище. До настоящего времени не ясно, способен ли влагалищный эпителий, подробно другим органам, метаболизировать местно введенные эстрогены в С2- и С4-гидроксилированные метаболиты, так называемые катехол- эстрогены, являющиеся основными метаболитами эстрогенов у млекопитающих и человека. Катехол-эстрогены связываются с рецепторами эстрогенов в меньшей степени и с меньшей ОАС, чем эстрадиол, но с большей, чем эстриол (Е2=100; 4ОНЕ2=45; 2ОН-Е2=24 и 3Н'-эстриол=11) [24]. Биологические эффекты катехол-эстрогенов зависят не только от величины ОАС, но и от типа взаимодействия рецептор - лиганд. Потенциально они могут взаимодействовать с рецептором как эстрогены. Кроме того, 4ОН-Е2 и 3Н-эстриол - эффективные стимуляторы синтеза простагландинов, которые в свою очередь могут включаться в процессы пролиферации эпителиальных клеток [25]. При индукции 3Н-эстриола перед гистерэктомией в тканях влагалища выявили процесс метаболизирования, сходный с таковым для 16- гидроксиэстрона, причем концентрация его была выше в тканях, чем в плазме [26]. Таким образом, ткани влагалища обладают способностью дальнейшего метаболизирования эстрогенов - 16-гидроксилирования. Катехол-эстрогены подвергаются метилированию при участии энзима катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). В результате метилирование катехол- эстрогенов из ОАС снижается менее чем на 1% от такового для эстрадиола и эстриола [24]. Наличие КОМТ отмечали в некоторых эпителиальных клетках, включая клетки влагалища крыс. В некоторых случаях первичная функция КОМТ заключается в метаболизировании катехол-эстрогенов в большей степени, чем катехоламинов [27]. Сходная метаболическая способность тканей влагалища человека может ограничивать биологические эффекты после локального введения эстрогенов (ограничение абсорбции) [28]. Влагалищная абсорбция эстрогенов является в настоящее время предметом дискуссий, и исследования по этому поводу далеки от завершения. Вагинальная абсорбция эстрогенов зависит от применяемого эстрогена, используемого наполнителя и степени зрелости вагинального эпителия [19, 28]. При применении растворов эстрогенов абсорбция очень выраженна, дает высокие сывороточные концентрации эстрогенов, которые затем снижаются за короткий период времени, при использовании вагинальных эстрогенов в таблетках абсорбция менее выраженна, но минимальной абсорбция бывает при применении эстрогенов в кремах и свечах [29]. На абсорбцию эстрогенов оказывает влияние зрелость влагалищного эпителия [30] - при достижении его зрелости абсорбция снижается или прекращается, что позволяет рассматривать влагалищный эпителий как своеобразную "систему саморегуляции" или упрощенно - "встроенной системой в систему" против передозировки эстрогенов, вводимых локально [28], которая влияет на локальный метаболизм эстрогенов. При урогенитальных расстройствах одинаково эффективны и системные, и локальные препараты для заместительной гормонотерапии [5, 17]. По мнению C.Sultana (1994), важными являются тип и доза эстрогена, а не путь его введения. Но если роль эстрогенов в лечении симптомов постменопаузальной урогенитальной атрофии на сегодняшний день не вызывает сомнений [5, 31, 32], то значение прогестерона и андрогенов в терапии этих состояний изучено недостаточно [6]. Интересен установленный факт избирательной редукции прогестероном рецепторов эстрогенов только в матке, а не во влагалище или уретре [33], что ограничивает применение гестагенов без сочетания с эстрогенами в терапии урогенитальных расстройств. Роль андрогенов в ЗГТ при климактерических расстройствах - вопрос, до настоящего времени окончательно не изученный. Мнения клиницистов по этому поводу весьма разноречивы: некоторые авторы считают, что добавление андрогенов в препараты для ЗГТ не представляет интереса [34], тогда как другие [35] полагают, что андрогены у женщин являются "ключом" к поддержанию жизненной энергии, когнитивной (познавательной) функции и либидо. Андрогены в постменопаузе продуцируются клетками theca interna стромы и надпочечниками и являются основным источником эстрогенов у женщин этой возрастной группы. Существуют три клинически значимых группы андрогенов: Предшественники - дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), андростендион. Тестостерон - классический андроген. Многочисленные метаболиты тестостерона, к которым относится андростендион. Андростендион, тестостерон и ДГЭА у женщин секретируются и надпочечниками, и яичниками, а ДГЭА-С - исключительно надпочечниками. Помимо яичников и надпочечников третьим местом продукции андрогенов является жировая ткань [35]. Метаболизм андрогенов происходит в основном в печени. На тканевом уровне тестостерон может метаболизироваться в эстрадиол или, подвергаясь воздействию 5-редуктазы, конвертироваться в ДГЭА. Тестостерон, принимаемый орально, быстро метаболизируется и инактивируется в печени. Период его полураспада составляет 10-20 мин. Экскреция андрогенов происходит почками [35]. В связи с этим используют его масляные формы или медленно высвобождающие препарат капсулы. Однако происхождение половины тестостерона плазмы - это результат превращения андростендиона и ДГЭА в периферических тканях. В клетках- мишенях тестостерон трансформируется в активный метаболит 5- дегидротестостерон. В плазме только 1% тестостерона свободный, 20% связано с альбумином, а 80% - с ПССГ, обладающим ограниченной связывающей способностью, но высокой аффинностью к тестостерону. Биологически активный только свободный тестостерон. С возрастом уровни андростендиона снижаются незначительно, а уровни дегидроэпиандростерона сульфата уменьшаются со скоростью 2% в год и к 80 годам составляют только 20% от такового у молодых женщин. Андрогены влияют на когнитивные функции, ухудшающиеся с возрастом, особенно это касается короткой и длительной памяти, а также способности к логическим рассуждениям [36]. Однако спорным остается вопрос, является ли это прямым действием андрогенов или результатом их конверсии в эстрогены. Полагают, что у женщин в постменопаузе с развивающимися депрессивными симптомами именно андрогены, модулируя синтез и обмен -эндорфинов, способствуют улучшению настроения и уменьшению признаков депрессии [36]. С обнаружением рецепторов к андрогенам на остеобластах связывают их положительное влияние на костный метаболизм, ремоделирование и формирование костной ткани [37]. Имеется достаточное количество работ, посвященных улучшению трофических свойств структур урогенитального тракта под действием андрогенов [38], особенно симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита. У некоторых женщин, несмотря на адекватную ЗГТ, контролируемую снижением индекса Куппермана, дискомфорт в урогенитальном тракте не купируется [2]. В этой ситуации, как показали исследования с применением двойного слепого метода, добавление андрогенов оказывает положительное воздействие на симптомы поллакиурии, никтурии, диспареунии и сухости во влагалище, а также на психологические проблемы, сопряженные с урогенитальной атрофией. Несмотря на ряд положительных эффектов андрогенов, при климактерических расстройствах у женщин существует риск появления побочных эффектов, которые подразделяюются на метаболические, косметические и психологические. Больше всего опасений вызывает возможный неблагоприятный эффект андрогенов на профиль липидов, вазодилатацию и атерогенез коронарных артерий [39]. Данные литературы, посвященной этому вопросу, весьма разноречивы. Hichkok и соавт. (1993) отметили отрицательное действие комбинации метилтестостерона и эстрогенов на метаболизм липопротеинов - снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина-1. Позднее Barrett-Connor и соавт. (1996) сравнили профили липидов и липопротеинов у постменопаузальных женщин, получавших эстрогены и метилтестостерон, с таковыми у женщин, получавших только конъюгированные эстрогены. Сочетание андрогенов с эстрогенами снижало концентрации холестерина ЛПВП практически на 18%, в то время как конъюгированные эстрогены увеличивали эти концентрации также приблизительно на 18%. Однако сочетание эстрогенов с андрогенами не влияет на другие антисклеротические эффекты эстрогенов, не связанные с метаболизмом липопротеинов плазмы, к которым относится подавление утилизации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в коронарных артериях и поддержание нормальной сосудистой резистентности [40, 41]. В исследованиях последних лет было показано, что неблагоприятное воздействие андрогенов на липидный профиль крови у женщин в постменопаузе связано исключительно с оральным приемом метилтестостерона. Парентеральные формы андрогенов не оказывают неблагоприятного действия на плазменные уровни липидов [42]. При сравнении соотношений липидов в плазме постменопаузальных женщин, получавших парентерально только эстрогены и эстрогены- андрогены в течение 2 лет, не было выявлено различий в уровнях общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП [12]. В настоящее время большой интерес проявляется к использованию парентеральных форм, содержащих сочетание естественных эстрогенов и дегидроэпиандростендиона или его сульфата [43], которые оказывают минимальное отрицательное воздействие на липидный спектр крови, выраженное положительное воздействие на формирование костной ткани, депрессивные состояния, ментальные функции и трофику структур урогенитального тракта. Это позволяет широко использовать парентеральные формы андрогенов при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами. Нами установлено, что у женщин с урогенитальной атрофией чаще всего также выявляется климактерический синдром (79,4%), дислипопротеинемия (86,25%) и остеопороз (56,2%). Поэтому при выборе типа препарата для ЗГТ эти факторы важно учитывать. Если урогенитальные расстройства развиваются у женщины в климактерии изолированно, вопрос может решаться в пользу локального применения эстрогенов. В случае сочетания симптомов урогенитальной атрофии с климактерическим синдромом, необходимости проведения профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза вопрос решается в пользу применения системной ЗГТ. По данным M.Notelovitz [2], D.Barlow [44, 45] и G.Bachman (1992) [5], у 40-55% женщин с атрофическим вагинитом и цистоуретритом, получающих системную ЗГТ, отмечали неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используют как системную, так и местную ЗГТ, причем благоприятным является назначение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве компонента для системного воздействия и эстриола - локально, так как при сочетанном использовании их биологический эффект не усиливается [13]. Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятым правилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний. Обобщая данные литературы и результаты собственных исследований, механизмы действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта можно представить следующим образом: Пролиферация влагалищного эпителия, увеличение синтеза гликогена, восстановление популяции лактобацилл во влагалищном биотопе, а также восстановление кислого рН влагалищного содержимого. Улучшение кровоснабжения влагалищной стенки, восстановление транссудации и ее эластичности, что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальной активности. Улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферация уротелия, увеличение количества слизи. Опосредованный эффект эстрогенов проявляется увеличением внутриуретрального давления и уменьшением симптомов истинного недержания мочи при напряжении. Нормализация сократительной активности детрузора путем улучшения трофики и развития адренорецепторов, что повышает способность мочевого пузыря отвечать на эндогенно-адренергическую стимуляцию. Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуют снижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Улучшение кровообращения, трофики и сократительной активности мышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочного аппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствует опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле. Эстрогены влияют на активность эффективных компонентов Т- клеточного звена локального иммунитета, что может препятствовать развитию восходящей урологической инфекции. Для ЗГТ урогенитальных расстройств применяются препараты как с системным, так и с местным действием. К системной ЗГТ относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиола-валерат или конъюгированные эстрогены, андрогены, к местной ЗГТ - препараты, содержащие эстриол-эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Выбор системной или местной ЗГТ для лечения урогенитальных расстройств строго индивидуален и зависит от возраста пациентки, длительности постменопаузы, ведущих жалоб, а также необходимости профилактики или лечения системных изменений: климактерического синдрома, дислипопротеинемии и остеопороза. Выбор терапии зависит также от степени тяжести урогенитальных расстройств. Для системной терапии препараты подбирают следующим образом: у женщин после гистерэктомии системное воздействие осуществляется при монотерапии натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме орально или трансдермально (эстрофем, прогинова, климара, дивигель); при наличии интактной матки применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены - двухфазные (дивина, фемостон, климонорм, климен, цикло-прогинова), трехфазные - трисеквенс, либо непрерывная комбинированная терапия (гинодиан-депо, ливиал, клиогест). В связи с тем что назначение как двух-, так и трехфазных препаратов для ЗГТ вызывает закономерную менструальноподобную реакцию, в большинстве случаев они применяются либо в перименопаузе, либо до тех пор, пока женщина психологически готова отвечать менструальноподобной реакцией на проведение терапии. Непрерывная комбинированная терапия проводится препаратами, содержащими в каждой таблетке и эстрогенный, и гестагенный компонент, либо препаратами, которые обладают одновременно эстрогенным, гестагенным и андрогенным действием. Учитывая наличие в структурах урогенитального тракта рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам, препаратами выбора для лечения урогенитальных расстройств в постменопаузе считают ливиал (тиболон) и гинодиан-депо, особая эффективность последнего связана также с его андрогенным компонентом - прастероном энантатом или дегидроэпиандростероном. Местная терапия проводится в следующих случаях: а) наличие изолированных урогенитальных расстройств; б) наличие абсолютных противопоказаний к назначению системной ЗГТ; в) если при применении системной терапии симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита купируются не полностью, возможно сочетание как системной, так и местной терапии; г) при нежелании пациентки принимать системную заместительную гормонотерапию; д) при первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводу урогенитального расстройства в возрасте старше 65 лет. При местном применении эстриола и соблюдении правил и интервалов лечения побочные действия практически отсутствуют. Наиболее часто используемая местная форма эстриола - "Овестин", свечи. У некоторых пациенток с выраженными атрофическими изменениями кожи наружных половых органов целесообразно применение крема "Овестин" с дополнительным увлажняющим эффектом. Иногда в начале применения местных форм могут усилиться зуд и дискомфорт во влагалище. В такой ситуации лучше назначать эстриол в таблетированной форме - "Овестин", таблетки (2 мг). У пожилых (старше 65 лет) и тучных женщин использование местных форм может быть затруднено, поэтому возможно уменьшение дозировки вдвое - до 1 мг. При использовании любой формы эстриол назначается однократно в сутки. Сочетание системных и местных форм овестина недопустимо. Легкая форма При развитии урогенитальных расстройств применяются препараты эстриола (свечи, крем) ежедневно или 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) в зависимости от степени выраженности клинических симптомов. При сочетании явлений атрофического цистоуретрита или атрофического вагинита с климактерическим синдромом, дислипопротеинемией и/или снижением плотности костной ткани применяются индивидуально подобранные препараты для системной ЗГТ. При необходимости проведения системной терапии в отсутствие достаточного снижения симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита (с 5 до 1-2 баллов по шкале D.Barlow [45]) к системной терапии добавляют местные препараты эстриола (свечи, крем "Овестин") 2-3 раза в неделю. Эффективность индивидуально подобранной терапии легкой степени урогенитального расстройства составляет более 90%. Средняя степень При сочетании симптомов урогенитальных расстройств средней степени тяжести с системными нарушениями (сердечно-сосудистыми, остеопорозом, климактерическим синдромом) назначают индивидуально подобранные препараты для системного воздействия и местную терапию препаратами 2-3 раза в неделю. При отсутствии показаний к системной терапии, наличии абсолютных противопоказаний к ней или при возрасте женщины более 65 лет в момент первого обращения проводится местная терапия эстриолом (свечи, крем "Овестин") ежедневно, а при снижении интенсивности симптомов - 2-3 раза в неделю. Учитывая, что основным критерием тяжести урогенитального расстройства является наличие истинного недержания мочи при напряжении или неудержания мочи, желательно проведение сочетанной терапии (местной и системной) не менее 6 мес для нормализации уродинамических показателей. В дальнейшем вопрос о типе препарата и способе его введения решается индивидуально для каждой пациентки. В настоящее время продолжается совместное с кафедрой урологии ММА им. И.М.Сеченова исследование, посвященное изучению эффективности применения комбинации ЗГТ и агонистов альфа-адренорецепторов (гутрон в индивидуально подобранной дозировке 2 мг 1-2 раза в день). Предварительные данные позволяют судить о высокой эффективности такого сочетания при истинном недержании мочи при напряжении. Так, применение только гутрона способствует повышению максимального уретрального давления через 6 мес после начала лечения на 10%. Применение комбинированной терапии (гутрон и ЗГТ) повышает максимальное уретральное давление через 6 мес терапии на 20%. Проведенные нами исследования показали, что через 3 мес после начала лечения объективно определяется лишь около 50% лечебного воздействия этого сочетания. Эффективность терапии урогенитальных расстройств средней тяжести при развившемся истинном недержании мочи при напряжении не превышает 55- 70%. Потери мочи становятся реже в 3-4 раза, но остаются при большой физической нагрузке, переполнении мочевого пузыря. Полагаем, что это связано с большей длительностью постменопаузы и малообратимыми изменениями в коллагеновых структурах, участвующих в создании уретральной поддержки. Тяжелая степень При имеющихся показаниях к системной заместительной терапии проводится комбинированная терапия индивидуально подобранными препаратами для системной ЗГТ в сочетании с местным введением препаратов эстриола и одним из препаратов аддитивного воздействия, которые оказывают избирательный эффект на холинергические (парасимпатические) и андренергические (симпатические) или мускариновые рецепторы, расположенные в мышечной стенке мочевого пузыря и различных структурах урогенитального тракта: гладкомышечной мускулатуре уретры и мышцах тазового дна, участвующих в создании уретральной поддержки. В связи с тем что у 20% больных имелись клинические и уродинамические признаки гиперактивного мочевого пузыря, мы использовали для лечения этой группы сочетание ЗГТ и конкурентного антагониста мускариновых рецепторов толтеродина - 2 мг 1-2 раза в день (индивидуально). Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов, локализирующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Исследования последних лет [46] показали, что в отличие от других препаратов (прежде всего оксибутидина), обладающих антимускариновым действием, толтеродин селективен в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез, это определяет его лучшую переносимость и приемлемость в сравнении с оксибутидином, особенно при индивидуальном подборе дозы. Как показали наши исследования, применение толтеродина способствует стабилизации функции мочевого пузыря и исчезновению признаков его гиперактивности уже через 1 мес лечения у 82% больных, однако комбинированная с ЗГТ терапия более эффективна, так как через 3-6 мес после ее начала одновременно купируются симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита. Комбинированное лечение необходимо проводить в течение 6 мес и более, после чего вопрос о типе терапии решается индивидуально у каждой пациентки. В случае имеющихся абсолютных противопоказаний к системной терапии при тяжелой степени урогенитальных расстройств назначается местная терапия эстриолом и одним из индивидуально подобранных препаратов селективного воздействия на холинергические, адренергические или мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Эффективность терапии для группы больных с тяжелой степенью урогенитальных расстройств не превышает 35%. Мы полагаем, что низкая эффективность терапии этой группы больных обусловлена длительностью постменопаузы более 10 лет, необратимыми изменениями в коллагеновых структурах уретральной поддержки, а также, возможно, имеющимися возрастными нарушениями в ЦНС [47]. По нашему мнению, заместительную гормонотерапию при урогенитальных расстройствах надо осуществлять длительно, практически пожизненно. Однако вид терапии и способ введения препарата могут меняться в течение жизни. Эффективность терапии урогенитальных расстройств тем выше, чем раньше она начата. Раннее назначение ЗГТ при урогенитальных расстройствах является профилактикой развития тяжелых форм. В назначении терапии средней и тяжелой степени урогенитальных расстройств должен принимать участие уролог. Только правильный анализ результатов комплексного уродинамического исследования может лежать в основе выбора селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевого тракта.