Selektivnye ingibitory fosfodiesterazy 5 tipa v terapii erektil'noy disfunktsii: vnedrenie novykh preparatov

Abstract

Ингибиторы ФДЭ, которые используют для лечения ЭД, являются селективными конкурентными ингибиторами ФДЭ-5 - фермента, который разрушает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в различных тканях. В настоящее время известно 11 групп изоферментов ФДЭ (ФДЭ1-11), которые в свою очередь разделяют на 21 подгруппу и примерно 53 варианта. На сегодняшний день разработка и внедрение в клиническую практику пероральных препаратов, направленных на коррекцию эректильных нарушений, представляют собой, несомненно, перспективное направление в медицинской науке. Подобные средства являются удобным неагрессивным методом первой линии терапевтического выбора у пациентов с умеренно выраженной ЭД.

Full Text

Список сокращений: АД - артериальное давление, ИБС - ишемической болезни сердца, ФДЭ-5 - фосфодиэстераза 5-го типа, цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат, цАМФ - циклический аденилмонофосфат, ЭД - эректильная дисфункция, IC50 - концентрации, обеспечивающии подавление активности фермента на 50%, NO - оксид азота. ФДЭ и их ингибиторы В настоящее время известно 11 групп изоферментов ФДЭ (ФДЭ1-11), которые в свою очередь разделяют на 21 подгруппу и примерно 53 варианта. Изоферменты ФДЭ участвуют в осуществлении различных функций организма, а по строению часто очень похожи, поэтому возникает вопрос, могут ли ингибиторы ФДЭ-5 действовать также на другие изоферменты ФДЭ. Группа исследователей (Francis и соавт., 2001; Osteloh, 2001) в своей работе получили данные о распределении изоферментов ФДЭ в организме и их возможных функциях. Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 Ингибиторы ФДЭ, которые используют для лечения ЭД, являются селективными конкурентными ингибиторами ФДЭ-5 - фермента, который разрушает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в различных тканях. Последний является вторичным медиатором NO (Bolell и соавт., 1996). Силденафил, варденафил и тадалафил - это селективные конкурентные ингибиторы ФДЭ-5. Препараты этой группы усиливают расслабляющее действие NO на гладкие мышцы и проявляют активность только при активации синтеза цГМФ, за счет NO (Ballard и соавт., 1998; Jeremy и соавт., 1997). При сексуальной стимуляции происходит высвобождение NO в нервах кавернозного тела, эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках, что приводит к расширению сосудов полового члена и кавернозного тела и наступлению эрекции (Burnett, 1997). Препятствуя разрушению цГМФ, ингибиторы ФДЭ-5 усиливают сосудорасширяющий эффект NO и восстанавливают эрекцию у больных ЭД. Семейство ФДЭ ФДЭ-5 - это представитель семейства ФДЭ, который регулирует функцию различных клеток организма человека, катализируя разрушение цГМФ и цАМФ. Последние опосредуют передачу сигналов внутри клеток, вызывают фосфорилирование белков и модулируют активность ферментов, проницаемость ионных каналов, функцию рецепторов и сократительных белков за счет активации протеинкиназы G. На основании ряда исследований можно предположить, что уровень цГМФ регулируется следующим образом. Увеличение его (за счет длительного подавления ФДЭ-5) приводит к повышению распада цГМФ в результате увеличения активности и экспрессии ФДЭ-5 и снижению образования за счет уменьшения активности растворимой гуанилатциклазы. В результате происходит снижение содержания цГМФ (механизм обратной связи). Учитывая недостаток длительных исследований, пока невозможно судить о том, может ли длительное повышение уровня цГМФ, например, при использовании длительно действующих ингибиторов ФДЭ-5 типа тадалафила, привести к развитию клинически значимой фармакодинамической толерантности. В настоящее время известны результаты длительного повторного применения силденафила, который изучается в клинических исследованиях в Германии с 1995 г. В Англии небольшая группа больных сахарным диабетом получали силденафил в течение 6 лет. Спустя этот срок 10 из 11 пациентов были удовлетворены результатами лечения (Pice, 1999). В других исследованиях эффективность и переносимость силденафила изучали до 3 лет: 87-96% больных были удовлетворены результатами лечения, а частота прекращения лечения из-за его эффективности была очень низкой - 1-9% (Montorsi и соавт., 2001; Steers и соавт., 2001; Gingell и соавт., 1999; Kackett, 1999; Guliano и соавт., 1997; Christianse и соавт., 2000; Hackett, Milledge, 2001). Таким образом, при применении ингибиторов ФДЭ-5 с непродолжительным периодом полувыведения, таких как силденафил, признаков развития толерантности отмечено не было. Разработка и внедрение новейших пероральных препаратов На сегодняшний день разработка и внедрение в клиническую практику пероральных препаратов, направленных на коррекцию эректильных нарушений, представляют собой, несомненно, перспективное направление в медицинской науке. Подобные средства являются удобным неагрессивным методом первой линии терапевтического выбора у пациентов с умеренно выраженной ЭД. Хотя силденафил в настоящее время имеет широкие показания к использованию, но даже он является неэффективным приблизительно в 27% случаев. Это связано с многообразием неблагоприятных побочных эффектов, включая головную боль, нарушение зрительного восприятия и относительно короткий период действия. Кроме того, противопоказанием к его широкому использованию является несовместимость с нитратами и ингибиторами энзимов цитохрома Р-450. Таким образом, существует большая группа пациентов, нуждающихся в лечении другим альтернативным пероральным препаратом. Сексуальная дисфункция была (а во многих странах и остается) табу для обсуждения. В научном плане она изучалась не так активно, как другие заболевания. Ситуация изменилась, когда на рынке появился первый эффективный препарат, предназначенный для проведения терапии эректильной дисфункции, - силденафил. Со времени появления первого перорального ингибитора ФДЭ-5 силденафила за 5 прошедших лет произошли фундаментальные изменения в лечении ЭД. В частности, практически утратили свое значение интракавернозные и интрауретральные инъекции вазоактивных веществ и существенно сократились показания к интракавернозному эндопротезированию. Силденафил и другие препараты этой группы, которые появились позднее (варденафил и тадалафил), также являются ингибиторами ФДЭ-5. Силденафил и варденафил имеют сходное химическое строение, в то время как тадалафил существенно отличается от них по строению и фармакокинетическим свойствам. Варденафила гидрохлорид - современный мощный селективный ингибитор ФДЭ-5. Доклинические испытания показали, что данный препарат обладает приблизительно в 10 раз более выраженным действием, чем силденафил. Этот факт позволяет назначать пациентам более низкие дозы препарата для достижения и поддержания эрекции на уровне, достаточном для адекватной вагинальной пенетрации. Кроме того, более высокая селективность варденафила к ФДЭ-5 относительно ФДЭ-1 в 3 раза превосходит таковую у силденафила, что закономерно определяет меньшую частоту сердечнососудистых побочных эффектов при терапии варденафилом. При исследовании токсического действия варденафила на крысах, мышах и собаках (доклинические испытания), даже при самых высоких дозах, выявлено отсутствие общего токсического, генотоксического и тератогенного эффекта. Неблагоприятные/побочные действия для высоких доз препарата в основном связаны с его вазодилатирующим действием. При пероральном применении варденофил быстро усваивается организмом, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (Сmax) определяется через 30-120 мин после приема. При этом период полувыведения (T1/2) приблизительно составляет 4-5 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 15%. Преобладающая метаболизация варденафила происходит в печени посредством цитохрома P-450 CYP 3A4 при участии СYЗ3А5 и CYP2C9. Выведение осуществляется преимущественно с желчью (91-95%) и мочой (2-6%). Мощные ингибиторы цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, индинавир и ритонавир, а также, в меньшей степени, эритромицин) существенно снижают клиренс варденафила. Противопоказанием к приему варденафила (как и силденафила) является прием пациентами нитропрепаратов и донаторов окиси азота. Во всех трех фазах клинических испытаний действие варденафила исследовано на более чем 54 000 пациентов различных национальностей и рас с режимом дозирования от 2,5 до 80 мг. Эффективность была достоверно определена на дозировках 5, 10 и 20 мг. Такой важный параметр действия препарата, как эректильная функция, оценивали по многочисленным анкетам и вопросникам, среди которых были: Международный индекс эректильной функции (IIEF), индивидуальный дневник пациента, анкета "Вопрос глобальной оценки действия" (GAQ), анкета качества жизни Fugl-Mayer, опросник профиля здоровья Duke и др. Параллельно исследования вели в группах плацебо (2 исследования), а также в группах пациентов с расстройствами эрекции и сахарным диабетом, а также у больных, перенесших радикальную простатэктомию. Исследования показали значительную эффективность варденафила в повышении качества эрекций по сравнению с плацебо. Так, в зависимости от дозировки препарата (5, 10 и 20 мг) и степени эректильных расстройств положительный эффект отмечен в 66-81% случаев, при плацебо - 45-55% (Hellstrom и соавт., 2002; G.Brock и соавт., 2002). По данным D.Hatzichristou и соавт. (2002 г.), при обследовании 309 пациентов в режиме гибкой дозы 86% пациентов с ЭД, получавших варденафил в течение 12 нед, сообщили об улучшении эректильной функции по сравнению с 36% эффекта от терапии в группе, принимавшей плацебо. Начало действия примерно одинаково у всех препаратов этой группы (30-60 мин), однако его продолжительность существенно различается. У кроликов действие варденафила начиналось примерно через 20 мин и достигало максимума через 45-90 мин (Bischoff и соавт., 2001). Время полувыведения силденафила и варденафила составляет 4-5 ч, тадалафила - 17-21 ч. Следует учитывать, что время проявления клинических эффектов несколько больше у всех препаратов и максимально у тадалафила (до 36 ч). У пациентов, страдающих сахарным диабетом, а также после радикальной простатэктомии эффект варденофила был заведомо ниже, чем в основной группе, однако все же зачительно выше, чем в группе, принимающей плацебо. Более низкий фармакологический ответ у таких больных связан с длительностью и тяжестью основного заболевания, а также с объемом оперативного вмешательства. Статистические данные индивидуального обследования пациентов свидетельствуют о существенном различии в эффективности варденафила в зависимости от дозы: 2,5 и 5 мг, 5 и 10 мг, 10 и 20 мг. Данные свидетельствуют о возрастании эффекта препарата с повышением дозировки не только для контингента основной группы, но также для больных сахарным диабетом и после перенесенной радикальной простатэктомии. Показано также, что для пациентов с анамнезом ЭД более 3 лет или при выраженных расстройствах эрекции (Баллы IIEF <11) максимальная дозировка в 20 мг также была достоверно более эффективная. При длительном (12 мес) многоцентровом обследовании более 1000 пациентов опасных для жизни состояний, связанных с приемом варденафила, или нежелательных/побочных действий препарата зарегистрировано во всех группах (включая группу плацебо) не более 1%. По сравнению с группой плацебо (1,4%) головная боль, периферическая вазодилатация, расстройство желудка, тошнота, головокружение и ринит, как сообщается, имели место в группе пациентов, получавших варденафил в более высоком проценте случаев (3,7%). Однако никакой достоверной корреляции между возникновением неблагоприятных/побочных действий препарата и проведенной тщательной лабораторной диагностикой выявлено не было. Есть данные о существовании клинически значимого взаимодействия между варденафилом и -блокаторами (теразозином и, в меньшей степени, тамсулозином) [Investigator’s Brochure (BAY 38-9456), Bayer, Version Number 4, January 2002] в возникновении гипотензии. По данным Committee for Proprietary Medicinal Products European Public Assessment Report (EPAR), CPMP/1136/98, 15.09.98 г., через 1 час или позже после приема варденафила (10 мг) здоровым добровольцам перорально предлагали нитроглицерин (0,4 мг). При этом не отмечено каких-либо клинически важных изменений АД. Напротив, в другом подобном исследовании (McKinsey и соавт., 1998) указывается на значительное снижение АД у пациентов, которые через 1 ч после приема варденафила (20 мг) получали нитроглицерин (0,4 мг). Основываясь на данном опыте, в настоящее время тем не менее прием любых дозировок варденафила на фоне терапии нитропрепаратами и/или донаторами NO считается недопустимой. Группа авторов (Rohde и соавт., 2001) указывают на отсутствие фармакологического взаимодействия между варденафилом и антацидами и антагонистами H2-рецепторов, а также диуретиками. Имеются также интересные данные о снижении концентрации варденафила в плазме крови при употреблении грейпфрутового сока (Vardenafil SmPC, 2003). В настоящее время варденафил проходит оценку и процедуру одобрения для применения во многих странах мира. На сегодняшний день в более 100 странах Северной и Латинской Америки, Европы, Азии препарат уже одобрен для маркетинговых целей. Активность и селективность ингибиторов ФДЭ-5 Анализ литературы свидетельствует о том, что измеренные значения активности и селективности ингибиторов ФДЭ-5 могут отличаться, что показательно на примере IC50 (концентраций, обеспечивающих подавление активности фермента на 50%). Это связано с тем, что величина IC50 зависит от концентрации цГМФ, источника и метода экстракции фермента, условий реакции, числа проб и других особенностей эксперимента (Osterloh, 2001). По этой причине в различных лабораториях могут быть полученные разные показатели в зависимости от условий исследования. Вариабельность IC50 характерна для всех ингибиторов ФДЭ-5. Например, IC50 тадалафила составляла от 0,9 нМ (Angulo и соавт., 2001) до 6,7 нМ (Baxendale и соавт., 2001), a IC50 варденафила - от 0,1 нМ (Philips и соавт., 2002) до 0,7 нМ (Saenz de Tejada и соавт., 2001). Соответственно, варденафил по ингибирующей активности в отношении ФДЭ-5 примерно в 5 раз превосходит силденафил, что находит выражение в дозах препаратов, использованных в клинических исследованиях (варденафил 5,10 и 20 мг и силденафил 25, 50 и 100 мг). При оценке эффективности и переносимости необходимо сравнивать эквипотентные дозы, т.е. 20 мг варденафила и 100 мг силденафила. В отношении связывания ингибиторов ФДЭ-5 с другими изоферментами ФДЭ значимых различий между ними не выявлено. Имеются явные различия активности в отношении ФДЭ-6, которая играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке. В отношении этого изофермента силденафил и варденафил обладают более низкой селективностью, чем тадалафил. Однако после приема тадалафила в дозе 20 мг его максимальная концентрация в плазме крови достигает 970 нм (Patterson и соавт, 2001). Вопрос о возможном влиянии этого препарата на ФДЭ-6 в клинических условиях остается нерешенным, учитывая недостаток опубликованных данных о его связывании с белками плазмы крови и свободной фракции. Кроме того, три препарата отличаются по активности в отношении ФДЭ- 11. Активность тадалафила в отношении ФДЭ-5 всего в 5 раза превышает его активность в отношении ФДЭ-11. Это свидетельствует о том, что тадалафил в терапевтических дозах ингибирует ФДЭ-11 (Baxendale и соавт., 2001). Ингибирование этого изофермента может привести к нежелательным явления. К настоящему времени он обнаружен в различных тканях организма человека (например, сердце, вилочковой железе, головном мозге и яичниках). Физиологическое значение ФДЭ-5 и возможные последствия ее подавления не установлены. Силденафил и варденафил не должны оказывать ингибирующего действия на ФДЭ-11. Фармакокинетика Все три препарата (силденафил, варденафил и тадалафил) быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Концентрация силденафила и варденафила достигает пика через 1 ч (Milligan и соавт., 2002; Sachse, Rohde, 2000), а тадалафила - через 2 ч (Patterson и соавт., 2001). Всасывание происходит в основном в тонкой кишке; скорость начала действия в значительной степени зависит от времени опорожнения желудка. Прием пищи не вызывает задержки или ухудшения всасывания тадалафила (Ibid, 2001), но уменьшает и замедляет абсорцию силденафила (Nicols и соавт., 2002). В терапевтических дозах силденафил вызывает мощное ингибирование ФДЭ-5, поэтому он дает хороший клинический эффект даже при приеме после еды. При приеме натощак действие начинается быстрее, в то время как при приеме препарата во время или после еды эффект проявляется позднее (Corbin, Francis, 2002). Биодоступность силденафила составляет примерно 41% (Nichols и соавт., 2002). После однократного приема силденафила внутрь в дозе 100 мг средняя концентрация в плазме крови составляет примерно 440 нг/мл, связывание с белками плазмы - 96%. Это означает, что максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови равняется 18 нг/мл. При применении тадалафила (20 мг) и варденафила (20 мг) средние концентрации в плазме составляли 378 нг/мл (Patterson и соавт., 2001) и 19 нг/мл (Sachse, Rohde, 2000) соответственно. Сведения о связывании препаратов с белками плазмы крови и максимальных концентрациях свободных лекарственных веществ пока не опубликованы. Период полувыведения силденафила и варденафила из плазмы крови составляет 3-4 ч (Sachse, Rohde, 2000), а тадалафила - примерно 18 ч (Patterson и соавт., 2001). Тадалафил обнаруживали в плазме крови спустя 5 дней после приема внутрь (Patterson и соавт., 2001), что указывает на возможность накопления препарата в случае его регулярного применения с короткими интервалами дозирования. Около 50% дозы всех трех препаратов метаболизируется под действием системы цитохрома Р-450 (Eichelbaum, Burk, 2001), которая характеризуется значительным генетическим полиморфизмом. Выведение силденафила (Hyland и соавт., 2001), варденафила (Rohde и соавт., 2001) и тадалафила (Patterson и соавт., 2001) обеспечивается в основном печенью, главным образом за счет изофермента CYP 3A4. Экспрессия его может отличаться у разных людей в 50 раз, а функция фермента in vivo - по крайней мере в 20 раз (Ozdemir и соавт., 2000). Рис. 1. Эффективность терапии варденафилом (Hellstrom и соавт., 2002). Рис. 2. Эффективность варденафила у пациентов в зависимости от степени нарушения эрекции (Hellstrom и соавт., 2002). Рис. 3. Влияние терапии варденафилом на компоненты копулятивного цикла (Hellstrom и соавт., 2002). Эффективность Результаты проведенных исследований подтвердили эффективность всех трех ингибиторов ФДЭ-5 (силденафила, варденафила и тадалафила). Прямые сравнительные исследования их не проводились. Сравнивать эффект этих препаратов на основании различных (прямо несопоставимых) исследований затруднительно, учитывая различия критериев эффективности и отбора больных. Из некоторых исследований варденафила и тадалафила исключали больных, не отвечавших на лечение силденафилом (Porst и соавт., 2001, Brock и соавт., 2001, Brock и соавт., 2002), что делает невозможным сравнение частоты ответа на лечение. По этой причине для сравнения лучше всего использовать динамику эректильной функции по сравнению с группой плацебо. Во всех исследованиях для ее оценки использовали вопросник IIEF. Лечение варденафилом в дозе 20 мг привело к улучшению эректильной функции у 80% больных ЭД (Porst и соавт., 2001). По данным D.Hatzichristou и соавт. (2002 г.), при обследовании 309 пациентов в режиме гибкой дозы 86% пациентов с ЭД, получавших варденафил в течение 12 нед, сообщили об улучшении эректильной функции по сравнении с 36% эффекта от терапии в группе, принимавшей плацебо. В похожем исследовании силденафила в дозе 100 мг (Goldstein и соавт., 1998) на лечение ответили 84% больных. Терапия тадалафилом в дозе 25 мг сопровождалась улучшением способности к достижению эрекции в 81% случаев (Padma-Nathan и соавт., 2001). Процент успешных вагинальных пенетраций после 12 и 26 нед терапии варденафилом приведен на рис. 1 (*p<0,0001) (по данным Hellstrom и соавт., 2002). Процент успешных вагинальных пенетраций (рис. 2) после терапии варденафилом в течение 12 нед представлен в группах пациентов по степени выраженности ЭД, используя баллы предварительного анкетирования (шкала IIEF): незначительные нарушения эректильной функции (22-25 баллов), умеренные (17-21), средней степени выраженности (11-16) и выраженные нарушения (10) (по данным Hellstrom и соавт., 2002). Этими же авторами приводятся характеристики компонентов копулятивного цикла, по данным опросной шкалы IIEF (баллы), у пациентов, принимавших варденафил (10 и 20 мг) в течение 52 нед. Данные приведены на рис. 3. В двух работах (T.Klotz и соавт., 2001; S.Stark и соавт., 2001) мы обнаружили данные плацебо-контролируемого исследования по изучению ночных пенильных тумесценций (аппарат RigiScan™) у пациентов с ЭД, получавших варденафил в различных дозировках (5, 10, 20 и 40 мг). Минимальная ригидность в основании полового члена, позволяющая произвести вагинальную пенетрацию, была оценена в 60%. При этом исследователи уделяли большое внимание продолжительности эрекций при ригидности более 80%, а также показателям RAU (rigidity activity units) и TAU (tumescence activity units). Полученные исследователями данные свидетельствуют о том, что у всех пациентов, принимавших варденафил, ночные пенильные тумесценции характеризовались как более частые, пролонгированные, с повышением степени ригидности, что не наблюдалось в группе плацебо. В группе пациентов, получавших препарат в дозировке 10 мг, продолжительность эрекций с ригидностью более 60% была практически вдвое больше, чем в группе плацебо, в области основания полового члена - 54,1 и 30,6 мин (p=0,006), а в области головки - 39,2 и 17,1 мин соответственно (p=0,004). Для группы с 20 мг эти параметры также имели подобную зависимость: в области основания - 66,9 и 30,6 мин, у головки - 44,6 и 17,1 мин (p<0,001). Интересным является тот факт, что у преобладающего числа пациентов ригидность полового члена 60% и более (достаточная для проведения вагинальной пенетрации) возникала через 15- 25 мин после начала сна. Переносимость Типичными побочными эффектами ингибиторов ФДЭ-5 являются головная боль, приливы, заложенность носа и диспепсия. На основании имеющейся сегодня информации можно сделать вывод о том, что желательные и нежелательные эффекты всех трех ингибиторов ФДЭ-5 характеризуются сходными частотой, тяжестью и зависимостью от дозы. Однако результаты исследований варденафила и тадалафила недостаточны для того, чтобы сделать окончательный вывод по поводу их нежелательных эффектов. В частности, отсутствуют данные крупных двойных слепых рандомизированных сравнительных исследований. Особый интерес представляет изучение влияния длительного периода полувыведения тадалафила или низкой биодоступности варденафила на риск нежелательных эффектов. Как силденафил, так и варденафил оказывают слабое ингибирующее действие на ФДЭ-6. При применении обоих препаратов в достаточно больших дозах редко встречались нарушения зрения (Porst и соавт., 2000; Sachse, Rohde, 2000). В клинических исследованиях очень немногие больные прекращали прием силденафила по этой причине (Laties и соавт., 2000; Zrenner и соавт., 2000). В длительных исследованиях силденафила не отмечено развития более выраженных или стойких нарушений зрения, связанных с ингибированием ФДЭ-6 (Wallis и соавт., 1998; Grunwald и соавт., 1999). Сходных данных о варденафиле пока нет. Взаимодействие Все ингибиторы ФДЭ-5 имеют сходный механизм действия, который связан с их влиянием на NO/цГМФ. В связи с этим можно предположить, что тадалафил и варденафил, как и силденафил, должны усиливать гипотензивное и антикоагулянтное действие нитратов и донаторов NO. Варденафил и тадалафил потенцировали вазодилатирующий эффект донаторов NO (Angulo и соавт., 2001; Bischoff и соавт., 2001). Пациентам, получающим подобные препараты, не следует назначать все три ингибитора ФДЭ-5. Все три препарата разрушаются под действием цитохрома Р-450 GYPЗА4, поэтому при одновременном применении ингибиторов этого фермента (ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кетоконазол) целесообразно уменьшить дозу ингибиторов ФДЭ-5. Прием алкоголя не влияет на биотрансформацию варденафила (Rohde и соавт., 2000). Группы высокого риска По данным первых исследований, варденафил и тадалафил по эффективности примерно сопоставимы с силденафилом. В то же время сведений о нежелательных эффектах варденафила и тадалафила пока недостаточно, особенно при длительном лечении и у пациентов групп высокого риска. Как и силденафил, варденафил оказывает слабое гипотензивное действие и снижает АД максимум на 5-10 мм рт. ст. (Sache, Rohde, 2000). При применении варденафила в дозе 40 мг отмечено также увеличение частоты сердечных сокращений (Sachse, Rohde, 2000). У пожилых людей наблюдается повышение максимальных концентраций варденафила в плазме на 30% и длительности периода полувыведения на 25% (Porst и соавт., 2001), поэтому у таких пациентов лечение следует начинать с более низких доз. У пожилых людей, получавших варденафил в высокой дозе (20 мг), частота нежелательных явлений увеличивалась вдвое и составила 63% (Porst и соавт., 2001). Противопоказания Противопоказания к применению трех препаратов сходные. Больным, которым не рекомендуется сексуальная активность по медицинским показаниям (например, страдающим тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), не следует назначать средства от ЭД (DeBusk и соавт., 2000). В некоторых случаях воздержание может спасти жизнь таким пациентам, хотя им приходится отказаться от удовольствия, связанного с сексуальной жизнью. По той же причине препараты, предназначенные для лечения ЭД, нецелесообразно назначать больным, которые недавно перенесли сердечный приступ или инсульт. Ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны больным, принимающим нитраты или другие донаторы NO. Силденафил и варденафил обладают умеренно выраженными сосудорасширяющими и гипотензивными свойствами, поэтому их не следует назначать при наличии выраженной артериальной и ортостатической гипотонии. Кроме того, их необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа. Ингибиторы ФДЭ-5 не следует назначать больным с пигментной дистрофией сетчатки. Из исследований варденафила исключали больных, получавших нитраты и другие донаторы NO, перенесших сердечные события в течение предыдущих 6 мес, страдавших пролиферативной ретинопатией и пигментной дистрофией сетчатки (Goldstein, 2001; Porstet и соавт., 2001; Klotz и соавт., 2001), что было оправданным с научной и этической точек зрения. Хотя такой подход этически был совершенно правильным, тем не менее он затрудняет сравнение новых препаратов с силденафилом, который был первым ингибитором ФДЭ-5, появившимся в клинической практике, и изучался у более широкого круга больных. Сегодня достаточно убедительно доказано, что применение силденафила не приводит к увеличению смертности больных по сравнению с таковой в общей популяции (Wysowski и соавт., 2002). Сказать то же самое о варденафиле и тадалафиле невозможно, учитывая недостаток результатов клинических исследований.