Printsipy i puti organoprotektsii pri zabolevaniyakh serdechno-sosudistoy sistemy

Abstract

Концепция успешного лечения различных хронических заболеваний (в том числе и сердечно-сосудистых) всегда предусматривала ряд компонентов, включающих уменьшение выраженности (вплоть до полной ликвидации) ведущей симптоматики наряду с предупреждением осложнений, что в конце концов должно было приводить к длительным ремиссиям и увеличению продолжительности жизни пациента наряду с улучшением ее качества. Применительно к гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии - АГ) это означало не только снижение артериального давления (АД) вплоть до его нормализации, но и предупреждение формирования гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) вплоть до обратного развития этого процесса. Можно с большой уверенностью утверждать, что с ИАПФ внутренняя медицина получила не только мощное лечебное средство (с достаточно быстрым эффектом), но и весьма перспективный органопротективный препарат многостороннего действия, так что вполне правомерно утверждение о наступлении “эры ИАПФ”.

Full Text

Концепция успешного лечения различных хронических заболеваний (в том числе и сердечно-сосудистых) всегда предусматривала ряд компонентов, включающих уменьшение выраженности (вплоть до полной ликвидации) ведущей симптоматики наряду с предупреждением осложнений, что в конце концов должно было приводить к длительным ремиссиям и увеличению продолжительности жизни пациента наряду с улучшением ее качества. Применительно к гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии - АГ) это означало не только снижение артериального давления (АД) вплоть до его нормализации, но и предупреждение формирования гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) вплоть до обратного развития этого процесса. Еще в раннем исследовании HDFP [1, 2] в конце 70-х годов XX в. было показано, что лечение в течение 5 лет больных АГ такими препаратами, как резерпин, метилдопа, гидралазин, гуанетидин, хлорталидон, приводило к снижению смертности на 17%. Кроме того, после 12 лет лечения выраженность ГЛЖ была меньшей в группе леченных “ступенчатым методом”, нежели в группе больных, получавших “обычное” лечение (не предусматривавшее последовательности назначения тех или иных препаратов в зависимости от эффекта предыдущего назначения). Эти и другие факты постепенно привели к возникновению понятия “органопротекции”, предусматривавшему защиту органов от повреждений, возникающих в процессе течения болезни (наряду с восстановлением уже нарушенных структуры и функции органов-мишеней). В 2001 г. на Национальном конгрессе “Человек и лекарство” нами были предложены основные положения принципа органопротекции, которые сводились к следующему. Воздействие на модифицируемые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Уменьшение влияния сущности самого заболевания (его основных проявлений) на сердце, сосуды, почки, предусматривавшее снижение АД, уменьшение частоты (и выраженности) эпизодов ишемии миокарда, ликвидацию или уменьшение выраженности “миокардитного” компонента (ревматическая лихорадка, инфекционный эндокардит, неспецифический миокардит различной этиологии, в том числе и при заболеваниях группы ДЗСТ), воспалительного процесса на иммунной основе. Воздействие на нейрогуморальные и гормональные процессы, участвующие в повреждении органов: являющиеся звеньями патогенеза болезни (ренин-ангиотензин-альдостероновая система, симпатико-адреналовая система, система эндотелинов, цитокинов, процессы “ишемического каскада” и пр.); способствующие развитию болезни (дислипидемия, гиперинсулинизм, избыточная масса тела, гормональные нарушения); являющиеся следствием осложнений течения болезни (нарушения водно-солевого баланса). Воздействие на органы-мишени, прогрессирующее поражение которых в дальнейшем является осложнениями основного заболевания (ремоделирование миокарда, фиброз и склероз кардиомиоцитов, нарушение глобальной и сегментарной сократимости, нефросклероз, ремоделирование артерий различного калибра, атеротромбоз, изменение микроциркуляторного русла). Естественно, что процессы органопротекции, в зависимости от своевременности начала лечения, его эффективности и состояния организма к моменту начала лечения, “разнесены” во времени. Принципиально, вероятно, возможно три варианта: исчезновение симптомов болезни и “защита” органов происходит одновременно; “защита” органов происходит спустя некоторое время после начала лечения; четкое указание на органопротекцию происходит после длительного периода лечения. Исходя из сказанного, по аналогии с предложенной в ДАГ-1 [3] схемой задач лечения АГ были предложены критерии успешности органопротекции. Краткосрочные (1-6 мес от начала лечения): снижение АД (достижение целевого уровня), отсутствие кризов; урежение приступов стенокардии, уменьшение приема нитроглицерина, повышение толерантности к физической нагрузке; уменьшение выраженности сердечной недостаточности (исчезновение отеков, уменьшение одышки, повышение толерантности к физической нагрузке). Среднесрочные (более 6 мес от начала лечения): стабильные величины целевого АД; обратное развитие имевшихся ранее осложнений или отсутствие поражения органов- мишеней; стабилизация достигнутой в процессе лечения симптоматики сердечной недостаточности; отсутствие потенциально возможных осложнений (мозговой инсульт, инфаркт миокарда). Долгосрочные: улучшение качества жизни; стабильность достигнутого ранее состояния; отсутствие прогрессирования поражений органов-мишеней; компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений. Среди различных препаратов, способных оказывать влияние на сохранение органов- мишеней (иначе говоря, осуществлять органопротекцию), основное место принадлежит ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Препараты этой группы обладают поистине уникальными свойствами, способными оказывать влияние на обширный спектр патологических явлений. По современным представлениям [4-6], ИАПФ, блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, вызывают большое количество потенциально полезных для сердечно-сосудистой системы эффектов, связанных не только со снижением активности ангиотензина II (AT-II) на циркуляторном и тканевом уровнях, но и с восстановлением нарушенной функции эндотелия [7], усилением активности брадикинина и снижением активности симпатико-адреналовой системы. Снижение деградации брадикинина обусловливает вазодилататорный эффект, повышение продукции оксида азота, простациклина, тканевого активатора плазминогена. Оксид азота кроме мощной вазодилатации предупреждает агрегацию тромбоцитов и активацию ряда клеток (особенно моноцитов, способных трансформироваться в липидсодержащие макрофаги), а также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Предполагается [8], что повреждение эндотелия прежде всего влияет на продукцию эндотелиальной синтетазы, ответственной за синтез оксида азота. Все перечисленное, можно полагать, имеет непосредственное отношение к благоприятному действию ИАПФ при различной сердечно-сосудистой патологии. Говоря об органопротекции, следует прежде всего остановиться на способности ИАПФ влиять на процессы формирования и прогрессирования ГЛЖ при АГ, являющейся независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Механизмы действия ИАПФ, обусловливающие регрессию гипертрофии миокарда, весьма многообразны и могут быть сведены к следующему: снижение АД (ведущее к снижению внутрисосудистого давления); уменьшение ростового влияния АТ-II на различные структуры миокарда; снижение адренергической стимуляции, обусловленной АТ-II; снижение уровня эндотелина-1; увеличение продукции брадикинина. Так, по данным [9, 10], при назначении лизиноприла в течение 12 нед отмечено достоверное уменьшение толщины задней стенки и межжелудочковой перегородки, а индекс массы миокарда после 3 лет лечения лизиноприлом больных АГ также статистически достоверно снижался. Весьма существенно, что лизиноприл нормализует сывороточную концентрацию маркеров фиброза у больных АГ после 6 мес лечения, практически приводя ее к нормальным величинам. При назначении лизиноприла больным АГ выявлено, что объемная фракция коллагена и гидроксипролина достоверно снижалась по сравнению с больными, получавшими гидрохлортиазид, хотя АД снижалось в обеих группах больных в равной степени. Влияние лизиноприла на другие показатели у больных АГ также было весьма впечатляющим: время изолюмической релаксации (в мс), а также диаметр кардиомиоцитов (в мкм) достоверно снижались. Обратная регрессия ГЛЖ отмечена также и при использовании самых разнообразных ИАПФ у больных АГ. Наконец, метанализ очень большого количества исследований (109) убедительно показал влияние ИАПФ на регрессию ГЛЖ [11]. Широта многообразного механизма действия ИАПФ позволяет с успехом использовать эти препаратов при различных формах ишемической болезни сердца (ИБС). Механизм антиишемического действия ИАПФ может быть сведен к следующим положениям: нормализация функции эндотелия и усиление эндотелийзависимой коронарной вазодилатации; новообразование капилляров в миокарде; стимуляция высвобождения оксида азота и простациклина; цитопротективнй эффект, опосредуемый брадикинином через 2-рецепторы; уменьшение потребности миокарда в О2 в результате обратного развития гипертрофии у больных АГ; торможение агрегации тромбоцитов и усиление фибринолитической активности крови. Эти механизмы, несомненно, имеют значение в результатах исследований, свидетельствующих о значимости ИАПФ при различных формах ИБС. Условно все исследования можно разделить на ряд групп. Так, в исследованиях AIRE [12], SAVE [13] и TRACE [14] назначение ИАПФ (рамиприла, каптоприла, транодолаприла) в периоды спустя 3-9 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) и продолжавшееся в течение 1-3 лет (при этом больные были достаточно тяжелыми, так как имели клинически выраженную сердечную недостаточность или фракции выброса менее 35%) показало снижение смертности в пределах 19-27%, внезапной смерти - на 22%. В другой группе исследований ИАПФ назначали в пределах первых 24 ч после начала ОИМ. В исследовании GISSI-3 [15] лизиноприл, назначенный в первые часы болезни (19 394 больных) в дозе 5 мг/сут (затем дозу увеличивали до 10 мг, при этом лечение продолжалось 6 нед) приводил к достоверному снижению смертности на 11%; анализ состояния больных старше 70 лет спустя 6 мес показал снижение на 9,5% комбинированной точки (смертность, дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность). В другом исследовании - SMILE [15] зофеноприл назначали 1556 больным ОИМ также в пределах 24 ч от начала болезни в начальной дозе 7,5 мг (дальнейшее повышение - до 30 мг/сут), лечение продолжалось также 6 нед. Спустя год отмечено снижение смертности на 29%. Особенно представляются интересными исследования, в которых ИАПФ назначали с профилактической целью больным, имеющим высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. В наиболее убедительном исследовании НОРЕ [16] больным с высоким риском заболеваний сердечно-сосудистой системы назначали рамиприл в течение 4,5 лет. Результаты были впечатляющими: риск развития ОИМ, инсультов и сердечно-сосудистой смерти снижался на 22% с высокой степенью достоверности, общая смертность также снизилась на 16%. Результаты закончившегося в 2003 г. исследования EUROPA [17] показали, что назначение периндоприла в дозе 8 мг/сут пациентам с стабильной формой ИБС приводило к снижению первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть+нефатальный инфаркт миокарда+реваскуляризация миокарда) на 20%, вероятность развития фатального и нефатального ОИМ снизилась на 24%. В отечественных исследованиях [18, 19] было показано, что назначение эналаприла или лизиноприла достоверно снижало частоту ангинозных приступов (клинически манифестных и выявлявшихся только при Холтеровском мониторировании). Наконец, целый ряд классических исследований показал несомненную пользу применения ИАПФ у больных хронической сердечной недостаточностью, развившейся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, в исследовании SOLVD назначение эналаприла больным с I функционального класса хронической сердечной недостаточности (ФК ХСН) снизило риск смерти на 16%, снижение же риска дальнейшего прогрессирования ХСН составило 25%, а в исследовании SOLVD у больных со II ФК ХСН эти величины равнялись 8 и 37% соответственно [20, 21]. Нет необходимости перечислять другие исследования, также подтвердившие высокую эффективность ИАПФ при ХСН, достоверно и значительно снижавшие риск смерти больных (что, естественно, обусловливалось и кардиопротективным механизмом действия препарата наряду с другими эффектами). Вопрос оптимального дозирования у больных ХСН представляет интерес. Так, в исследовании ATLAS применение высоких доз лизиноприла снижало риск комбинированных неблагоприятных клинических исходов у больных ХСН на 12%. Количество госпитализаций было значительно ниже в группе лиц, получавших большие дозы как по кардиоваскулярным причинам (16%), так и по поводу худшения течения сердечной недостаточности (24%). Стоимость лечения в группе больных, получавших большие дозы, была ниже на 2 млрд долларов США в год [22]. В работе [23] также указывается на необходимость оптимальных доз ИАПФ при лечении ХСН (при этом дозы могут быть достаточно большими, хотя, как отмечает автор, вопрос о сравнительной эффективности высоких и низких доз остается открытым). Говоря об органопротективных свойствах ИАПФ, нельзя не коснуться и влияния этих препаратов на атеросклеротические процессы. В этом плане привлекает исследование SECURE, проведенное в клиниках двух университетов Великобритании [24] и являющееся частью уже упомянутого крупного исследования НОРЕ. Ультразвуковым методом исследования изучали изменения в стенке сонных артерий пациентов на фоне лечения рамиприлом и витамином Е. Спустя 4 мес было показано, что рамиприл оказался эффективным в отношении замедления образования атеросклеротических бляшек в артериях; толщина интима-медиа значительно уменьшилась в группе больных, получавших этот ИАПФ [24]. Участники исследования полагают, что рамиприл оказывает прямой вазопротективный эффект, что может быть связано со снижением роста гладкомышечных клеток, уменьшением тромбообразования и снижением АД. Кроме того, следует учитывать снижение деградации брадикинина и усиление продукции мощного вазодилататора - оксида азота. Вазопротективный эффект ИАПФ убедительно показан в работе [25], в которой пациенты с АГ и ГЛЖ получали лизиноприл в течение 3 лет. В биопсированных подкожных малых резистивных сосудах отмечено уменьшение отношения медиа/просвет сосуда, а ацетилхолиновая проба обнаружила улучшение эндотелиальной функции. У этих же лиц отмечено достоверное снижение индекса массы левого желудочка. В исследовании EUCLID [26], включавшем 530 больных инсулинзависимым сахарным диабетом, 265 человек получали лизиноприл в дозе 10 мг (при необходимости - 20 мг/сут) в течение 24 сут. По окончании лечения у этих больных экскреция альбумина была на 18% ниже; при исходной более выраженной альбуминурии снижение ее отмечалось уже на 49,7%. Лизиноприл снижал прогрессирование ретинопатии на две степени и более (р=0,05) и прогрессирование пролиферативной ретинопатии (p=0,03). Нефропротективное действие ИАПФ не подлежит сомнению. Так, была показана [27] способность ИАПФ вызывать регрессию структурно-функциональных изменений не только в сердце, но и в сосудах (что касалось и почек). Последующие исследования с большой убедительностью показали уникальные нефропротективные свойства ИАПФ [28]. Это связано с тем, что ИАПФ способны нормализовывать не только системную, но и внутриклубочковую гемодинамику. Блокируя образование АТII, ИАПФ обеспечивают расширение отводящей артериолы клубочков, что снижает внутриклубочковое гидростатическое давление. Кроме того, в нефропротективном действии ИАПФ нельзя не учитывать и восстановление баланса эндотелиальных вазопрессорных и вазодилатирующих факторов (энлотелин-1 и оксид азота). В настоящее время ИАПФ являются одним из компонентов стандартной терапии у больных с поражениями почек (как самостоятельными нозологическими формами, так и вторичным их поражением при других заболеваниях). В заключение можно с большой уверенностью утверждать, что с ИАПФ внутренняя медицина получила не только мощное лечебное средство (с достаточно быстрым эффектом), но и весьма перспективный органопротективный препарат многостороннего действия, так что вполне правомерно утверждение о наступлении “эры ИАПФ”.