Нефропротективная эффективность комбинированной терапии трандолаприлом и верапамилом у больных артериальной гипертонией

Полный текст

Артериальная гипертония (АГ) одновременно может являться и причиной, и следствием патологического процесса в почках, способствуя развитию почечной недостаточности любой этиологии. Возможность замедления поражения почек и прогрессирования почечной недостаточности у больных АГ на сегодняшний день все более привлекает внимание клиницистов всех стран. Адекватное снижение артериального давления (АД) и длительная стабилизация его на должном уровне в значительной мере способствуют нормальному функциональному состоянию почек. Между тем в ряде исследований было показано, что при равной степени снижения АД нефропротективная эффективность препаратов с разным механизмом действия была неоднозначной [1]. В этой ассоциации важно учитывать возможность антигипертензивных препаратов воздействовать не только на АД, но и на другие патогенетические механизмы прогрессирования патологии почек. Среди механизмов прогрессирования почечной недостаточности ведущая роль принадлежит гемодинамическим нарушениям: гиперперфузии почечных клубочков с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации. Основная цель нефропротективной лекарственной терапии - устранение внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации. Основная цель нефропротективной лекарственной терапии - устранение внутриклубочковой гипертензии, снижение протеинурии. Для обеспечения реализации этой цели должны использоваться препараты, способные воздействовать на механизмы ауторегуляции почечного кровотока. Особое внимание уделяется препаратам, устраняющим неблагоприятные почечные эффекты системной и/или локальной почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Главным эффекторным пептидом РАС является ангиотензин II (АII). Его основные гемодинамические эффекты: системная вазоконстрикция и АГ, повышение сопротивления почечному кровотоку, преимущественно на уровне эфферентных почечных артериол почечных клубочков, повышение гидравлического давления в почечных капиллярах. АII также нарушает структуру и функцию почек за счет влияния на гипертрофию и гиперплазию мезангиальных клеток, способствуя развитию гломерулосклероза, пролиферация гладкомышечных клеток артериол почечных клубочков ведет к снижению почечного кровотока. Эти и ряд других эффектов АII способствуют возникновению и прогрессированию поражения почек. Очевидно, что ослабление вазоконстрикторных и пролиферативных эффектов АII благоприятно сказывается на состоянии почек. В ряде исследований продемонстрирована нефропротективная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), связанная в основном с уменьшением образования АII и устранением его неблагоприятного воздействия на почки [2]. В последние годы среди факторов, способствующих прогрессированию нефропатии, особое место отводится протеинурии. Показана зависимость “почечной” выживаемости от величины исходной протеинурии. С другой стороны, снижение протеинурии ассоциируется с замедлением прогрессирования поражения почек [3]. Установлено, что ИАПФ обладают антипротеинурическим эффектом вне зависимости от степени снижения АД [2]. Вместе с тем при всех преимуществах ИАПФ монотерапия не всегда позволяет достигнуть целевого уровня АД и обеспечить эффективную нефропротекцию. Около 70% больных АГ нуждаются в комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД [4]. В большинстве случаев показано применение комбинации препаратов с различным механизмом действия. Благоприятное влияние на функцию почек оказывает антигипертензивная комбинированная терапия ИАПФ и антагонистами кальция [3, 5]. Комбинации препаратов из этих двух классов могут быть свободными или фиксированными в одной таблетке. Последняя форма особенно удобна для повседневного применения, исключая необходимость в титровании отдельных компонентов комбинированного препарата. Научный и практический интерес представляют результаты применения комбинированного антигипертензивного препарата “Тарка”. В его состав входит ИАПФ трандолаприл в дозе 2 мг и ретардная форма недигидропиридинового антагониста кальция верапамила в дозе 180 мг. Такая комбинация продемонстрировала в клинических исследованиях наилучшее соотношение между дозой и эффективностью [6]. Оба компонента этого препарата отличаются хорошей переносимостью, и их эффективность исследована при лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний [7, 8]. Трандолаприл обладает рядом фармакодинамических и фармакокинетических эффектов, которые отличают его от ИАПФ I и II поколения. Благодаря длительному периоду полужизни в плазме крови его антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в сутки продолжается в течение 36-48 ч. По данным контролируемых исследований, отношение остаточный эффект/наибольший эффект (ОЭ/НЭ) у него колеблется в пределах от 50 до 100%, тогда как максимальные значения других ИАПФ не превышают 63-80% [9]. Таким образом, трандолаприл в одинаковой степени снижает АД на максимуме своего действия и в конце междозового интервала, обеспечивая равномерное снижение АД на протяжении суток, что весьма существенно для поддержания стабильной почечной гемодинамики. Трандолаприл также отличается наличием двух путей элиминации с преобладанием внепочечного (печеночного) над почечным, что делает более безопасным его использование у больных с поражением почек и печени. При почечной недостаточности отмечается компенсаторная активация внепочечного пути элиминации активного метаболита трандолаприла, а при печеночной недостаточности - компенсаторное усиление почечной экскреции трандолаприла. Трандолаприл - один из самых липофильных ИАПФ, что позволяет ему легко проникать в ткани, тормозя активность АПФ и ослабляя эффекты активации РАС не только в циркулирующей крови, но и в сосудистой стенке, почках, миокарде, легких, надпочечниках и головном мозге. Помимо трандолаприла в состав комбинированного препарата “Тарка” входит верапамил в виде пролонгированной формы. Антигипертензивное действие верапамила, как и других блокаторов кальциевых каналов (БКК), связано с влиянием на общее периферическое сосудистое сопротивление и сердечный выброс. Вместе с тем вазодилатация периферических артерий на фоне приема верапамила не ведет к рефлекторной активации симпатической нервной системы и возрастанию частоты сердечных сокращений. Ретардная форма верапамила обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток; отношение ОЭ/НЭ колеблется от 45 до 100%, составляя в среднем 82% [9]. Возможность использования верапамила в качестве нефропротектора обусловлена его более благоприятным влиянием на почечную гемодинамику, чем антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. В отличие от последних он расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидравлическое давление. Наблюдается благоприятное для почек снижение внутриклубочкового давления, уменьшается экскреция альбумина с мочой [10]. Таким образом, нефропротективные эффекты верапамила и ИАПФ во многом сходны: расширение эфферентных артериол почечных клубочков, снижение повышенного внутриклубочкового гидравлического давления, уменьшение экскреции альбуминов с мочой, торможение развития гломерулосклероза [11]. Установлено, что комбинированный препарат “Тарка” при приеме 1 раз в день обеспечивает даже более равномерное снижение АД на протяжении суток, чем отдельные его компоненты [8]. Комбинация трандолаприла и верапамила благодаря их разнонаправленному эффекту на РАС может быть эффективна у больных не только с вторичным гиперальдостеронизмом, который часто сопутствует вазоренальной АГ и злокачественным формам АГ, но и больным с низкорениновой формой АГ. Об этом свидетельствует исследование по применению тарки у пациентов негроидной расы, для которых характерна низкорениновая АГ: в отличие от монотерапии трандолаприлом прием тарки сопровождался достоверным снижением АД [12]. Исследования в этом направлении представляются перспективными для клинической практики. Антигипертензивную и антипротеинурическую эффективность комбинации трандолаприла и верапамила исследовали у больных с диабетической и недиабетической нефропатией. У больных сахарным диабетом с АГ строгий контроль за уровнем АД снижает риск развития осложнений и смерти, связанных с диабетом. Антигипертензивная терапия также замедляет прогрессирование диабетической нефропатии и обострения заболевания. Для всех больных сахарным диабетом рекомендован целевой уровень снижения АД менее 130/180 мм рт. ст. и даже менее 125/75 мм рт. ст. при сопутствующей нефропатии и протеинурии более 1 г/сут [13]. Метанализ исследований у больных сахарным диабетом с альбуминурией свидетельствует о необходимости дифференцированного подход к выбору класса антигипертензивного препарата [2]. Предпочтительной в настоящее время признана тактика нефропротекции, предусматривающая применение препаратов, обладающих специфическим благоприятным воздействием на почки, которое не зависит от их влияния на уровень системного АД. В экспериментальных исследованиях на крысах со спонтанной гипертензией и наклонностью к развитию инсульта установлено, что комбинация трандолаприла и верапамила в дозах, не вызывающих снижения АД, уменьшает протеинурию и замедляет развитие гломерулосклероза. Отмечается синергизм в этих почечных эффектах отдельных компонентов тарки [11]. При сравнительном исследовании, проведенном у больных сахарным диабетом типа 2, установлено, что комбинированный препарат “Тарка” (180 мг/1 мг или 180 мг/2 мг) и комбинация атенолола и хлорталидона (50 мг/12,5 мг или 100 мг/25 мг) снижают АД в одинаковой степени [14]. Однако только препарат “Тарка” вызвал достоверное уменьшение суточной экскреции альбуминов с мочой (на 33% против 11%, p=0,02). Преимущество комбинации низких доз ИАПФ и недигидропиридинового БКК продемонстрировано в наблюдении в течение 1 года за больными сахарным диабетом типа 2 с нефропатией и АГ, которые после рандомизации получали верапамил SR, трандолаприл или их фиксированную комбинацию - препарат “Тарка” [3]. Снижение АД было одинаковым, в равной мере сопоставима была динамика по скорости клубочковой фильтрации, а также по содержанию глюкозы в крови натощак и экскреции натрия с мочой в трех сравниваемых группах. Вместе с тем тарка уменьшила протеинурию в большей степени, чем верапамил SR или трандолаприл в отдельности (на 62, 27 и 33% соответственно). Таким образом, можно предположить, что дополнительный синергический антипротеинурический эффект имеет место при назначении низких доз каждого из препаратов и не зависит от вызванного ими снижения АД. Дальнейшие доказательства нефропротективной эффективности трандолаприла, верапамила и их фиксированной комбинации ожидается получить в проспективном исследовании BENEDICT [15]. У 2400 больных АГ с сахарным диабетом типа 2 с нормальной экскрецией альбумина с мочой на протяжении 5 лет будет оцениваться динамика микроальбуминурии. Это - первое крупное исследование по изучению первичной профилактики альбуминурии, результаты которого представляют бесспорный интерес. Факторами риска распространенности, тяжести и прогрессирования диабетической нефропатии являются степень гипергликемии и ассоциированные с ней метаболические нарушения [16]. Хроническая гипергликемия способствует прогрессированию сосудистых поражений, связанных с диабетом и АГ, и ускоряет образование неферментативных гликолизированных продуктов. В популяционных исследованиях у пожилых больных диабетом гликолизированный гемоглобин (НвА1с) был наиболее важным фактором риска, связанным с летальным исходом от ишемической болезни сердца [17]. В связи с этим важным представляется анализ влияния антигипертензивных препаратов не только на АД и альбуминурию, но и на метаболический контроль у больных АГ с диабетической нефропатией. В рандомизированном двойном слепом исследовании TDAVEND в 11 центрах Испании проведено сравнительное сопоставление эффективности воздействия двух комбинаций антигипертензивных препаратов на метаболические изменения и альбуминурию у больных АГ с диабетической нефропатией [18]. У 93 больных сахарным диабетом типа 2 в двух параллельных группах больные получали комбинацию верапамил SR/трандолаприл (180 мг/2 мг) и эналаприл/гидрохлортиазид (20 мг/12,5 мг). Через 6 мес терапии в обеих группах выявлено достоверное сопоставимое снижение АД и альбуминурии. Обе комбинации хорошо переносились больными, однако на фоне комбинации трандолаприл + верапамил осуществлялся более надежный метаболический контроль (различия в уровне НвА1с 0,45%, p=0,04), фактор, который необходимо учитывать при длительном лечении диабетической нефропатии. Таким образом, добавление к ИАПФ недигидропиридинового БКК может быть предпочтительнее, чем присоединение низких доз диуретиков. Больные АГ на фоне недиабетической нефропатии составляют значительную группу больных симптоматической АГ почечного генеза, и подбор антигипертензивной терапии с обеспечением у них нефропротективного эффекта чрезвычайно важен. В проспективном рандомизированном исследовании PROCOPA у 116 больных с АГ>130/85 мм рт. ст. на фоне первичных заболеваний почек с протеинурией более 1 г/сут и клиренсом креатинина более 50 мл/мин проанализирована эффективность препаратов из различных классов [5]. Больные на протяжении 6 мес получали 1 раз в сутки один из следующих препаратов: атенолол 50 мг, трандолаприл 2 мг, верапамил 240 мг или фиксированную комбинацию трандолаприл 2 мг + верапамил 180 мг. Через 4 нед дозу препаратов титровали и удваивали, а через 8 нед могли снизить в 2 раза в зависимости от эффекта. Снижение АД во всех группах было сопоставимо и достоверно, достигая целевого уровня <125/75 мм рт. ст. Вместе с тем только в группе больных, получавших трандолаприл или фиксированную комбинацию трандолаприл + верапамил, выявлено значительное снижение протеинурии (на 40,2 и 48,5% соответственно) и повышение концентрации альбумина в сыворотке крови. Таким образом, была продемонстрирована диссоциация между антигипертензивным и антипротеинурическим эффектом у препаратов разных классов и подтверждена эффективностью ИАПФ и недигидропиридинового БКК у больных АГ с первичной патологией почек. На основании предпринятых исследований представляется, что комбинация ИАПФ и недигидропиридинового БКК не только эффективно снижает АД, но и ведет к аддитивному эффекту, снижая протеинурию у больных с диабетической и недиабетической нефропатией, что может вести к замедлению прогрессирования поражения почек с развитием хронической почечной недостаточности.

Об авторах

Н. М Чихладзе

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ

Москва

И. Е Чазова

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ

Москва

Список литературы

Дополнительные файлы