Metabolicheskie zabolevaniya pecheni

Abstract

Full Text

Болезнь Вильсона - БВ (Вильсона-Коновалова) БВ - редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся избыточным накоплением меди в организме. Метаболизм меди (схема 1) Содержание меди в обычной диете составляет 2-5 мг в день. К продуктам с высоким содержанием меди относятся: необработанная пшеница, бобы, горох, фасоль, моллюски, шоколад, печень, почки. Попав в желудочно-кишечный тракт, медь активно транспортируется в эпителий проксимальной части тонкой кишки, где ее большая часть (до 75%) остается связанной с белком металлотионейном и экскретируется с фекалиями при десквамации эпителия. Оставшаяся часть абсорбируется в систему воротной вены при участии специфического переносчика - продукта гена болезни Менкеса. Медь, связанная с белками и аминокислотами, транспортируется по воротной вене в печень, где она практически полностью остается (около 90%). Лишь небольшая часть альбуминсвязанной меди (<50 мкг/24 ч), минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками. В гепатоците медь включается в специфические металлоэнзимы: супероксиддисмутазу, цитохромоксидазу, моноаминоксидазу. Экспорт меди осуществляется с помощью транспортного белка - церулоплазмина (ЦПЛ), относящегося к a2-фракции глобулинов. Включение меди в ЦПЛ происходит в аппарате Гольджи при участии продукта гена БВ - медь-транспортирующего АТ Фазного протеина Р-типа, который, как предполагается, также принимает активное участие в лизосомальной экскреции меди. Механизмами, защищающими гепатоцит от избытка меди, являются: детоксикация при связывании ее глутатионом и металлотионейном, билиарная экскреция с участием лизосом и, возможно, других медь-транспортирующих систем. С желчью экскретируется до 80% всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, которые препятствуют ее реабсорбции в тонкой кишке. Этим предотвращается энтерогепатическая циркуляция меди, а ее поступление и выделение становятся практически равными. Генетика и эпидемиология Ген БВ расположен на 13-й хромосоме, впервые изолирован в 1993 г., первично экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена БВ представляет собой катион-транспортирующий Р-тип АТФазного протеина. Частота гетерозиготного носительства гена составляет 1 на 90 человек. БВ распространена повсеместно с приблизительной частотой 30 на 1 000 000. К настоящему моменту описано более 40 мутаций гена БВ, что объясняет различную степень нарушения транспорта меди, и соответственно, различие в клинической картине и биохимических данных в семьях больных БВ. У гетерозиготных носителей гена заболевание не развивается, хотя при биохимическом исследовании выявляются субклинические изменения в метаболизме меди. Патогенез В патогенезе ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. В то время как интестинальная абсорбция меди у пациентов с БВ не изменена, отмечается значительное снижение экскреции меди с желчью, в основном за счет лизосомальной фракции, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Снижение экскреции меди связывается с дефицитом или полным отсутствием продукта гена БВ, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и ее последующее выделением с лизосомами в желчь. При этом нарушается процесс включения меди в апоцерулоплазмин, что характеризуется низким содержанием ЦПЛ в сыворотке крови, которое имеет диагностическое, но не имеет патогенетического значения. Механизмы токсического действия меди. Выступая как прооксидант, медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий, выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов - глутатиона и витамина Е. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу. Накопление меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлупа) приводит к появлению психической и неврологической симптоматики. Клинические особенности. Недостаточная экскреция меди при БВ приводит к ее накоплению в органах и системах в определенной последовательности. После рождения ребенка с дефектным геном БВ медь начинает накапливаться первоначально в печени. Поэтому у детей БВ обычно манифестирует одним из вариантов поражения печени, которое клинически проявляется в возрасте старше 4-5 лет, хотя практически с рождения может отмечаться умеренно повышенный уровень печеночных аминотрансфераз. Печеночная манифестация БВ является наиболее частой - около 40% всех случаев. После того как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, накопление меди происходит в других органах и системах, прежде всего в центральной нервной системе (ЦНС), что ведет к нейропсихическим проявлениям, которые чаще всего развиваются во втором и третьем десятилетиях жизни. Неврологическая и психическая манифестации наблюдаются у 34 и 10% больных БВ соответственно. У некоторых пациентов происходит сочетание печеночной с неврологической или психической манифестациями БВ. У 15% больных заболевание проявляется гематологическими синдромами, прежде всего гемолитической анемией. Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера-Флейшера (ККФ) (cм. рис. 1 на стр. 397 ). В роговице накопление меди наступает практически одновременно с появлением нейропсихической симптоматики (после насыщения медью печени). Поэтому ККФ могут отсутствовать у детей и подростков с печеночной манифестацией БВ. При БВ в результате накопления меди также поражаются другие органы и ткани: почки, кожа, сердце, костно-суставная и эндокринная системы. Клинические манифестации Острый гепатит. Примерно у четверти пациентов заболевание начинается остро с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии. При биохимическом исследовании определяются измененные печеночные функциональные тесты (ПФТ) - аминотрансферазы, билирубин. Указанные эпизоды самостоятельно разрешаются, и наступает временное клинико- биохимическое улучшение. Из-за острого начала заболевания и самостоятельного разрешения часто принимается инфекционная этиология заболевания, хотя серологические тесты оказываются отрицательными. Исследование на предмет БВ в большинстве случаев не проводится. После клинического "выздоровления" ПФТ остаются измененными. Обнаружение Кумбс-отрицательной гемолитической анемии и низкого уровня мочевой кислоты у больных острым гепатитом неуточненной этиологии должны настораживать в плане диагностики БВ. Хронический гепатит. Хронический гепатит представляет собой наиболее частую манифестацию БВ у подростков и молодых пациентов и характеризуется всеми клиническими и биохимическими признаками данного заболевания. Поэтому в круг дифференциальной диагностики этиологических причин хронического гепатита у пациентов моложе 35 лет должна включаться БВ. Исследование на БВ проводится при наличии неврологической или психической симптоматики, Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, семейного анамнеза по БВ. У половины больных хроническим гепатитом, обусловленным БВ, определяются ККФ. При биопсии печени выявляются: баллонная дистрофия и некрозы гепатоцитов, воспалительная инфильтрация, фиброз портальных трактов, гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, перипортальный стеатоз. Особенностью БВ является диссоциация между умеренным повышением уровня аминотрансфераз и наличием выраженных гепатоцеллюлярных некрозов. Ответ этой группы больных на терапию медь-хелатирующими препаратами обычно хороший. Фульминантная печеночная недостаточность (ФПН). Представляет собой редкую и одновременно наиболее неблагоприятную в прогностическом плане манифестацию БВ. Обычно развивается у подростков и молодых пациентов, приводя практически всегда к летальному исходу. Клиническая картина схожа с ФПН, вызванной инфекционными агентами или токсическими факторами, которые, как правило, предполагаются в первую очередь. Характерным для ФПН при БВ является наличие Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, которая развивается при массивном освобождении меди из печени. Другими биохимическими признаками, свидетельствующими в пользу БВ, служат: умеренное повышение уровня аминотрансфераз, нехарактерное для ФПН, вызванной другими причинами, и низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышено содержание сывороточной меди. Обнаружение ККФ может иметь диагностическое значение, однако их отсутствие не исключает БВ. При биопсии печени определяется микровезикулярный стеатоз, массивные коагуляционные некрозы гепатоцитов, коллапс стромы, пигментсодержащие клетки Купфера, тельца Мэллори. Пациенты с такой формой манифестации БВ не отвечают на терапию медь- хелатирующими соединениями. Единственным способом лечения таких больных остается трансплантация печени. ФПН описана у пациентов с БВ, которые получали адекватное лечение медь-хелатирующими средствами, но самостоятельно прекратили их прием на срок 9 мес и более. Цирроз печени. Цирроз при БВ может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно. Однако он выявляется у всех больных, имеющих неврологические изменения, обусловленные БВ. Клинические проявления цирроза и его осложнения, а также биохимические тесты не отличаются от таковых при другой этиологии цирроза. Исключать БВ у больных циррозом необходимо при наличии следующих признаков: молодой возраст пациентов, нейропсихическая симптоматика, Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия, ККФ, семейный анамнез по БВ. При биопсии печени выявляются ложные дольки с фиброзными тяжами вокруг них. Могут также наблюдаться гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, отложение темного пигмента в отдельных гепатоцитах. Неврологические изменения. Обычно выявляются во втором-третьем десятилетии жизни. Начинаются незаметно с появления одного симптома, далее заболевание прогрессирует, появляются дизартрия, неуклюжесть, тремор, повышенная саливация, нарушение походки и маскообразное лицо. Примерно у 6% больных (что в 10 раз выше, чем в популяции) отмечаются эпилептические припадки. Ригидность с явными признаками паркинсонизма, сгибательные контрактуры, большие эпилептические припадки встречаются редко и в основном на поздних стадиях заболевания. Познавательная функция обычно сохраняется, несмотря на выраженную неврологическую симптоматику. При адекватной терапии медь-хелатирующими препаратами неврологическая симптоматика значительно уменьшается. Психические изменения. Примерно одна треть всех пациентов с БВ имеет психические симптомы. Психические изменения выявляются практически у всех пациентов с неврологической симптоматикой, обусловленной БВ, и тяжесть психических симптомов коррелирует с тяжестью неврологических изменений. Ранними симптомами являются: изменение поведения, снижение работоспособности и способности к обучению (у детей - отставание в изучении школьной программы). Позднее присоединяются изменения личности, лабильность настроения, повышенная эмоциональность, гиперсексуальность, импульсивное и антисоциальное поведение, депрессия, которая может вести к суицидальным попыткам, Всем пациентам с психическими симптомами, у которых имеются признаки неврологических нарушений или заболевания печени, имеющим семейный анамнез по БВ или рефрактерным к традиционной терапии, рекомендуется проводить скрининг на БВ. Психическая симптоматика значительно уменьшается или полностью разрешается при проведении терапии медь-хелатирующими препаратами. Офтальмологические изменения. ККФ, описанные независимо двумя немецкими офтальмологами Кайзером в 1902 г. и Флейшером в 1903 г., представляют собой золотисто-коричневое или зеленоватое окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы. Они состоят из электронно-плотных гранул, содержащих медь и серу. Их формирование обычно начинается с двух пятен на 6 и 12 ч, которые, вытягиваясь, замыкаются в кольца. ККФ могут определяться при обычном осмотре, однако наиболее точным методом их диагностики служит исследование в щелевой лампе. ККФ выявляются у 90% пациентов, имеющих неврологическую симптоматику БВ, и только у половины больных с печеночной манифестацией заболевания. ККФ не патогномоничны для БВ и могут обнаруживаться у больных с хроническими холестатическими заболеваниями печени (табл. 1). Гематологические изменения. Острый внутрисосудистый гемолиз часто ассоциирован с БВ и может представлять собой манифестацию заболевания у 15% больных. Развитие гемолиза связывается со значительным поступлением меди из печени в кровь, где, попадая в эритроциты, медь выступает как прооксидант. Гемолиз, обычно преходящий, может опережать на несколько лет печеночную манифестацию БВ. Поэтому всем подросткам и молодым пациентам с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией рекомендуется проводить скрининг на БВ. У больных циррозом печени гематологическими изменениями являются коагулопатия как результат снижения синтеза факторов свертывания крови и цитопении (лейкопения, тромбоцитопения). Изменения почек. Различные нарушения функции почек ассоциированы с БВ. Снижается величина гломерулярной фильтрации, развиваются проксимальные тубулярные дефекты, которые проявляются аминоацидурией, глюкозурией, урикозурией, гиперфосфатурией и гиперкальциурией. Дистальный ренальный тубулярный ацидоз служит предрасполагающим фактором к развитию нефролитиаза, который встречается у 16% пациентов с БВ. Нефролитиаз в свою очередь дает высокую частоту микрогематурии. Терапия медь-хелатирующими препаратами у большинства пациентов приводит к улучшению почечной функции. Вместе с этим сама терапия D-пеницилламином ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами со стороны почек, такими как нефротический синдром и синдром Гудпасчера. Изменения костно-суставной системы. Артропатия наблюдается у 25-50% пациентов, чаще в возрасте старше 20 лет. Вовлекаются крупные суставы - бедренный и коленный, суставы запястья и позвоночника. При рентгенологическом исследовании определяются дегенеративные изменения: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости. Диагноз Скрининг на БВ необходимо проводить у пациентов в возрасте от 3 до 40 лет, имеющих следующие признаки и симптомы: необъяснимое увеличение аминотрансфераз; неуточненная этиология ФПН, хронического гепатита, цирроза печени; неврологические изменения неустановленной этиологии: изменение поведения, некоординированность, тремор, дискинезия; психические симптомы в комбинации с неврологическими изменениями или признаками заболевания печени, а также рефрактерность к традиционной терапии; ККФ, определяемые при обычном исследовании; необъяснимая приобретенная Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия; семейный анамнез по БВ. Диагностические тесты. Диагностический алгоритм БВ представлен на схеме 2. ЦПЛ. Применяется, как и обнаружение ККФ, в качестве скрининг-теста БВ. Нормальная концентрация в сыворотке крови 20-40 мг/дл. Содержание ЦПЛ снижено у 90% всех пациентов с БВ и у 85% с печеночными манифестациями БВ. Сниженный уровень ЦПЛ характерен, но не патогномоничен для БВ (см. табл. 1). Нормальный уровень ЦПЛ у 15% больных с печеночной манифестацией БВ объясняется тем, что ЦПЛ является "реактантом острой фазы" и при выраженном воспалении в печени увеличивается его синтез. У таких пациентов снижение уровня ЦПЛ ассоциировано с уменьшением активности воспалительного процесса в печени. Уровень ЦПЛ также снижается по отношению к исходному при проведении медь-хелатирующей терапии. 24-часовая экскреция меди с мочой. Нормальные значения экскреции меди с мочой составляют менее 40 мкг/24 ч. У большинства больных с клиническими признаками БВ эти значения превышают 100 мкг/24 ч, а при ФПН составляют 1000 мкг/24 ч и более. Пациенты с бессимптомным течением БВ имеют нормальные показатели экскреции меди с мочой. Тест применяется для подтверждения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения. Нецерулоплазминовая медь сыворотки. Вычисляется как разность между общим уровнем меди сыворотки и церулоплазминовой медью (в 1 мг ЦПЛ содержится 0,047 мкг меди). Нормальные значения нецерулоплазминовой меди - меди, связанной с сывороточным альбумином, аминокислотами, - находятся в пределах от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у пациентов с БВ уровень нецерулоплазминовой меди значительно повышен и может составлять более 50 мкг/дл. При этом общий уровень меди сыворотки остается в пределах нормальных значений (менее 80 мкг/дл) за счет снижения церулоплазминовой меди. Биопсия печени. При обычном морфологическом исследовании специфические изменения не определяются. Гистохимическое исследование, направленное на выявление медьсодержащих веществ, таких как рубеановая кислота или роданин, позволяет качественно определить повышенное содержание меди в ткани печени. Однако этот метод не обладает достаточной чувствительностью. В качестве диагностического метода используется определение количественного содержания меди в печени. Нормальное содержание меди в ткани печени составляет 15-55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени. У пациентов с БВ эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г. Включение изотопа меди в ЦПЛ. Тест обычно проводится для подтверждения диагноза в сложных случаях. Радиоактивность сыворотки измеряется через 1, 2, 4 и 48 ч после приема одного из изотопов меди: 64Cu или 67Cu. У здоровых субъектов и пациентов с заболеваниями печени другой, чем БВ, этиологии определяются два пика концентрации меди в крови: первый наступает в течение первых 2 ч после приема препарата, второй - максимумом через 48 ч. Второй пик, отражающий включение меди в ЦПЛ и освобождение в циркуляцию, у больных с БВ не появляется. Генетическое исследование. Использование ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз БВ. Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена БВ. В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают БВ, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа в отношении диагноза БВ. Если дефектный ген выявляется в гомозиготном состоянии, то проводят лечение медь-хелатирующими препаратами, которое может быть начато в возрасте 3 лет и старше. Лечение Диета. Назначают диету, направленную на уменьшение поступления меди в организм: исключаются продукты с высоким содержанием меди, используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди (>0,2 ppm); исключается использование нетестированной и несмягченной воды. Лекарственная терапия. Проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза БВ или выявления гомозиготного носительства дефектного гена и является залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям с развитием летального исхода. D-пеницилламин. В 1955 г. Walsche предложил использование аминокислотного деривата, идентифицированного в моче больных, получавших пенициллин, для лечения БВ. До сих пор этот препарат остается средством выбора и "золотым стандартом" в лечении БВ. D-пеницилламин оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой; индуцирует синтез металлотионейнов и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Другими механизмами действия D-пеницилламина служат: ингибирование синтеза коллагена, увеличение внутриклеточного уровня редуцированного глутатиона, уменьшение воспалительной реакции. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает его абсорбцию. Учитывая то, что D-пеницилламин оказывает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять витамин В6 в дозе 25 мг в день внутрь. Схема лечения D-пеницилламином. Начальная фаза (до одного года). До начала лечения необходимо исследовать 24-часовую экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата составляет 250-500 мг в день, разделенная на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличиваются до 1-2 г в день (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повышается до значений 2000-5000 мкг за 24 ч. Дозы, превышающие 2 г в день, требуются редко. После достижения клинического улучшения, которое наступает в течение нескольких месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию. В течение первых 2 мес лечения каждые 2 нед, далее ежемесячно в течение полугода контролируют клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии). Поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75-1,25 г в день. Экскреция меди с мочой падает до 500-1000 мкг в 24 ч. Ежегодно проводится исследование ККФ в щелевой лампе. При адекватном лечении происходит уменьшение и полное исчезновение ККФ у 80% больных через 3-5 лет после начала лечения. Триентин. Используется с 1969 г. как альтернативный медь-хелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство из побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1-2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимается натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия. Цинк. Использование цинка при БВ основано на его способности увеличивать синтез металлотионейна в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема. Препарат назначается между приемами пищи. Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и как поддерживающая терапия у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медь- хелатирующими препаратами. Тетратиомолибдат. Механизмом действия этого препарата служит образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что соответственно препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин. В настоящее время имеются ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Суточная доза составляет 120-200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения. Трансплантация печени. Показаниями к трансплантации печени при БВ являются ФПН, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией, а также прогрессирование печеночной недостаточности при хроническом гепатите или циррозе печени, не корригирующейся медикаментозно. Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%. Дефицит a1-антитрипсина (a1-АТ) В настоящее время дефицит a1-АТ является первым по частоте врожденным метаболическим дефектом, вызывающим холестаз и цирроз печени у детей. Характеристика a1-АТ и его функции a1-АТ представляет собой гликопротеин, перемещающийся при электрофорезе с a1-глобулинами. Имеет относительно короткий период полураспада - 4-5 дней. Основная часть сывороточного a1-АТ синтезируется в печени. В незначительных количествах синтезируется в моноцитах, альвеолярных макрофагах, почках и тонкой кишке. Присутствует в дуоденальном и бронхиальном секрете, цереброспинальной жидкости, материнском молоке. a1-АТ ингибирует трипсин и другие протеазы: химотрипсин, панкреатическую эластазу, ренин, урокиназу, фактор Хагемана и протеазы полиморфно-ядерных лейкоцитов. Его недостаточность приводит к повышению активности протеаз, в особенности эластазы нейтрофилов. Высокая активность последней вызывает "протеолитическую атаку" в легких и приводит к развитию эмфиземы. Повышение уровня a1-АТ наблюдается при воспалении, опухолях, беременности, приеме эстрогенсодержащих препаратов. Генетика и эпидемиология a1-АТ кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы. Тип наследования - аутосомно-кодоминантный. Номенклатура фенотипов a1-АТ, как и других ингибиторов протеаз-Pi (protease inhibitor), основывается на электрофоретической подвижности белка. Нормальный белок обозначается буквой М, быстро перемещающийся F, медленно перемещающиеся Р и S и самый медленный Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируются по географическим зонам, где они выделены. Существует не менее 75 различных аллелей гена, кодирующего a1-АТ. Это приводит к появлению фенотипов с различной степенью активности a1-АТ (табл. 2). М-аллель дает 50% активности a1-АТ в сыворотке, мутантные S- и P-аллели 30 и 12,5% соответственно. Нормальный фенотип обозначается PiMM. Цирроз печени, вторичный по отношению к дефициту a1-АТ, развивается при фенотипе PiZZ (рис. 3). Связь формирования цирроза с фенотипами PiSZ и PiFZ точно не установлена. Редкой формой служит "нулевой" фенотип, который связан с развитием эмфиземы легких и не связан с формированием заболевания печени. Наиболее часто встречающимся фенотипом служит нормальный фенотип - PiMM - от 86 до 99% в зависимости от географической зоны. В США следующими по частоте являются аллели PiS и PiZ, 3 и 1% соответственно. Фенотип фенотип PiSZ встречается с частотой 1:830, а PiZZ - с частотой 1:3630. Патогенез поражения печени Патогенез хронического заболевания печени, обусловленного недостаточностью a1-АТ, до конца не изучен. По результатам исследований в настоящее время поражение печени связывается не с "протеолитической атакой", которая характерна для поражения легких, а с самим накоплениемa1-АТ в ткани печени. При фенотипе PiZZ мутантный a1-АТ полимеризуется в эндоплазматическом ретикулуме, что делает невозможным его секрецию и приводит к накоплению в гепатоците. Факторами, способствующими полимеризации и накоплению мутантного белка в ткани печени, являются повышение температуры тела и угнетение деградации a1-АТ. В ряде исследований обнаружена высокая частота обнаружения маркеров гепатитов В и С у больных с дефицитом a1-АТ, что дает основание предполагать дополнительную разрешающую роль вирусов гепатитов в формировании поражения печени, обусловленного недостаточностью a1-АТ. Таблица 1. Диагностические тесты для БВ (по Schoen с изменениями и дополнениями) Тест Изменения при БВ Причины ложноположительны х результатов Причины ложноотрицательныхре зультатов Кольца Присутствую т Холестаз, ассоциированный с перегрузкой Ранние стадии БВ, до развития Кайзера- Флейшера* печени медью: внутрипеченочный холестаз у детей, частичная билиарная атрезия, ПБЦ, ПСХ неврологических симптомов ЦПЛ сыворотки* <20 мг/дл Состояния, связанные с низким содержанием сывороточного белка: снижение синтеза какследствие печеночной недостаточности,нефр отический синдром, протеинтеряющаяэнте ропатия, мальабсорбция, дети в возрасте до 2 лет, врожденная гипо- или ацерулоплазминемия, болезнь Менкеса, гетерозиготы по гену БВ Острое воспаление (гепатит) ОпухолиБеременностьТе рапия эстрогенами Концентраци >250 мкг на Внутрипеченочный Леченая БВ я меди в ткани печени 1 гсухого вещества холестаз Внутрипеченочный холестаз у детей, частичная билиарная атрезия ПБЦ ПСХ Индийский детский цирроз Идиопатический токсикоз медью Недостаточное количество образца ткани печени 24-часовая экскреция меди с мочой >100 мкг Хронический холестаз, особенно ПБЦ Хронический гепатит, активный Цирроз печени Нефротический синдром Терапия хелатирующими агентами Контаминация медью извне Леченая БВ Ранние стадии БВ Включение радиоизотопа меди в ЦПЛ Очень низкое(отсут ствие второго пика) Гетерозиготные носители гена БВГипо- и ацерулоплазминемия БеременностьТерапия эстрогенамиВоспаление Примечание. * - скрининг-тест; ПБЦ - первичный билиарный цирроз; ПСХ - первичный склерозирующий холангит. Таблица 2. Соотношение между Pi-фенотипом и концентрацией в сыворотке крови a1-антитрипсина Фенотип Концентрация в сывороткеa1- антитрипсина (% от нормы) MM 100 MZ 60 SS 60 FZ 60 M- 50 PS 42,5 SZ 40 ZZ 15 Z- 10 -- 0 Рис. 1. Кольцо Кайзера-Флейшера представляет собой золотисто-коричневое или зеленоватое окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы. Рис. 2. Биопсия печени. Гистохимическое исследование выявляет медьсодержащие вещества, такие как рубеановая кислота или роданин. Рис. 3. Дефицит a1-антитрипсина. Биопсия печени. Цирроз печени, вторичный по отношению к дефициту a1-АТ, развивается при фенотипе PiZZ Рис. 4. Болезнь Гоше. Биопсия печени. В печеночных синусоидах выявляются клетки Гоше. Рис. 5. Гликогенозы. Биопсия печени. А - тип I (болезнь Гирке. Б - тип IV (болезнь Андерсена). Таблица 3. Типы гликогенозов Тип Недостаточность фермента Поражаемые ткани 0 Гликогенсинтетаза Печень I Глюкозо-6- фосфатаза Печень, почки, кишка II Лизосомальная a- 1,4-глюкозидаза Генерализованное поражение III Амило-1,6- глюкозидаза Печень, мышцы, лейкоциты IV Амило-1,4,1,6трансглюкозидаза Генерализованное поражение V Фосфорилаза мышц Мышцы VI Фосфорилаза печени Печень, лейкоциты VII Фосфофруктокиназа мышц Мышцы VIII Фосфофруктокиназа печени Печень IX Киназа фосфорилазы Печень, лейкоциты, эритроциты Клиническая картина Дефицит a1-АТ приводит к поражению нескольких органов и систем: заболеваниям печени у новорожденных, детей и взрослых, ранней эмфиземе легких у взрослых, мембранозно-пролиферативному гломерулонефриту, фиброзу поджелудочной железы. Поражение печени развивается при фенотипах PiZZ и PiMZ. У 20% новорожденных, имеющих фенотип PiZZ, развивается неонатальный холестаз, а желтуха является первым симптомом недостаточности a1-АТ. Наблюдается небольшая гепатомегалия, может обнаруживаться спленомегалия. В анализах крови выявляется прямая гипербилирубинемия (увеличение в 4-20 раз), выраженное повышение активности маркеров холестаза: гамма- глутамилтранспептидазы и ЩФ, умеренное увеличение аминотрансфераз. Исход неонатального холестаза вариабелен. В большинстве случаев он самостоятельно разрешается к 3-4 мес, в некоторых случаях заболевание может прогрессировать с развитием печеночной недостаточности к 6-8 мес жизни ребенка. Сохраняющаяся гепатомегалия и повышенные показатели аминотрансфераз у больных с разрешившимся холестазом служат неблагоприятными факторами и предсказывают формирование цирроза печени в среднем в течение 6 лет. Общий риск развития цирроза и смерти от заболевания печени у больных с неонатальным холестазом составляет около 60%. У 20% происходит самостоятельное разрешение заболевания печени. Риск развития хронического гепатита и цирроза у взрослых с фенотипом PiZZ увеличивается с возрастом и составляет 2% в возрасте 20-40 лет, 5% в возрасте 40-50 лет и 15% в возрасте старше 50 лет. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у этих групп больных составляет 2-3%. Биопсия печени Морфологические изменения в печени зависят от стадии заболевания. У новорожденных отмечаются следующие изменения: гигантские клетки, холестаз, умеренный стеатоз, портальный фиброз, пролиферация желчных протоков. При дальнейшем прогрессировании заболевания развивается выраженный портальный фиброз и цирроз печени. Характерными признаками дефицита a1-АТ являются: агрегация эозинофилов и наличие PAS-положительных диастазорезистентных глобул в эндоплазматическом ретикулуме перипортальных гепатоцитов. Диагноз Дефицит a1-АТ должен включаться в дифференциальный диагноз при неонатальном холестазе и независимо от возраста при хронических заболеваниях печени неуточненной этиологии. Диагноз устанавливается на основании определения фенотипа дефицита a1-АТ в сыворотке крови. Пренатальная диагностика основана на анализе амниотической жидкости: в норме активность a1- АТ составляет в ней 10% от активности в сыворотке. Лечение Специфическая терапия не разработана. Дефицит a1-АТ является вторым по частоте после билиарной атрезии показанием к трансплантации печени у детей. Показатели 5-летней выживаемости составляют 83%. Для взрослых аналогичные показатели несколько ниже и составляют 60%. Для уменьшения прогрессирования эмфиземы легких наиболее важным мероприятием является отказ от курения. Применяют донорский или генно- инженерный a1-АТ. В качестве потенциально более эффективного метода лечения заболевания легких рассматривается генная терапия. Муковисцидоз Муковисцидоз является наиболее частой причиной хронических обструктивных болезней легких и экзокринной недостаточности поджелудочной железы у пациентов в возрасте до 30 лет. Генетика и молекулярные основы кистозного фиброза Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования обусловлено мутацией гена, расположенного в 7-й хромосоме, кодирующего муковисцидозный трансмембранный регулятор (CFTR - cystyc fibrosis transmembrane conductance regulator), который действует в качестве Cl-селективного ионного канала. Частота мутации в популяции 1:2000-90 000. Описано более 200 различных мутаций гена. Выделяют четыре класса мутаций, которые приводят к нарушению функционирования CFTR (схема 3): первый класс - синтез дефектного короткоцепочечного белка, который не способен выполнять функцию CFTR; второй класс - синтез белка с нормальной длиной цепочки, но который не встраивается в апикальный участок мембраны; третий класс - синтез белка с нормальной длиной цепочки, который встраивается в мембрану, но имеет функциональный дефект, приводящий к нарушению регуляции CFTR; четвертый класс - синтез CFTR, который не способен транспортировать CL- . Все четыре класса мутаций приводят к значительному снижению транспорта CL- на наружную сторону мембраны. Наиболее часто при муковисцидозе поражаются легкие и поджелудочная железа. С увеличением продолжительности жизни этих пациентов, которая в среднем составляет 30 лет, увеличивается частота гепатобилиарных осложнений. Поражение печени у больных с муковисцидозом, по-видимому, обусловлено нарушением экспрессии гена в эпителиальных клетках желчных протоков, что приводит к сгущению желчи и потере защитных свойств слизи. Клинические проявления У новорожденных поражение печени манифестирует развитием обструктивной желтухи, которая может сохраняться до 6 мес. У половины больных наблюдается мекониевая непроходимость кишечника, у части из них с развитием атрезии тонкой кишки. У подростков и взрослых изменения печени отмечаются в 2,2-16% случаев. В большинстве случаев поражение печени протекает бессимптомно и может манифестировать портальной гипертензией. Желтуха обычно отсутствует. При биохимическом исследовании наиболее постоянным признаком является повышение печеночной фракции ЩФ. Диагностическим тестом является хлоридный потовый тест, типичные изменения которого отмечаются у всех больных. При биопсии печени отмечаются следующие изменения: фокальный билиарный цирроз, пролиферация желчных протоков, скопления эозинофилов в желчных протоках, воспалительная инфильтрация, различная степень фиброза. У больных муковисцидозом отмечается поражение желчевыделительной системы, которое может быть обусловлено закупоркой желчных протоков вязким секретом и отложениями липидов. У 15% больных уменьшены размеры желчного пузыря, у 8-27% развивается желчно-каменная болезнь. Описано развитие склерозирующего холангита. Пренатальная диагностика заключается в использовании ДНК-проб. Последним достижением в диагностике является клонирование гена муковисцидоза, что позволяет точно установить диагноз. Лечение Специфическое лечение печеночных осложнений муковисцидоза не разработано. Наряду с традиционной терапией обструктивной желтухи у новорожденных, цирроза печени и его осложнений показана эффективность применения препаратов урсодеоксихолевой кислоты в дозе 15 мг/кг в день. При развитии печеночной недостаточности решается вопрос трансплантации печени. Врожденная тирозинемия Врожденная тирозинемия - заболевание, развивающееся в результате недостаточности фермента (фумарилацетоацетазы), катализирующего последний этап деградации тирозина, что приводит к накоплению его токсичных метаболитов. Основными проявлениями заболевания служат: прогрессирующая печеночная недостаточность, тубулярные почечные дефекты и гипофосфатемический рахит. Генетика и эпидемиология Ген, кодирующий фумарилацетоацетазу, локализован в длинном плече 15-й хромосомы. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Наибольшая частота носительства аномального гена 1:14 и заболеваемости наследственной тирозинемией - 14,6:10 000 - отмечена в Квебеке (Канада). В связи с этим там введен неонатальный скрининг - измерение активности фумарилацетоацетазы в культурированных клетках амниотической жидкости. Клиническая картина Основными клиническими симптомами являются: отставание в развитии, тошнота, анорексия, диарея, гепатоспленомегалия, асцит, отеки, повышенная кровоточивость, рахит. Характерные биохимические признаки: увеличение содержания в сыворотке крови и в моче тирозина, фенилаланина, метионина и a-фетопротеина, а также увеличение концентрации в моче сукцинилацетона. В анализах крови отмечается умеренное увеличение аминотрансфераз, прямая гипербилирубинемия, снижение синтетической функции печени - уменьшение содержания альбумина и витамин К-зависимых факторов свертывания, тенденция к гипогликемии, признаки рахита. Тубулярные почечные дефекты характеризуются развитием гиперфосфатурии, глюкозурии, протеинурии, выраженной аминоацидурии. У некоторых пациентов наблюдаются приступы болей в животе и периферические парезы, сходные с острой перемежающейся порфирией. Подобная симптоматика связана со значительным увеличением содержания d- аминолевулиновой кислоты, причины которого окончательно не установлены. Предполагается стимулирующий эффект одного из метаболитов тирозина на синтез d-аминолевулиновой кислоты и снижение ее деградации. Врожденная тирозинемия имеет две формы течения: острую и хроническую. Обе формы могут встречаться в одних и тех же семьях. При острой - наиболее часто встречающейся форме - вышеперечисленные симптомы появляются в первые месяцы жизни ребенка, заболевание быстро прогрессирует с развитием печеночной недостаточности и летальным исходом в сроки от 3 до 9 мес. При хронической форме основные симптомы заболевания появляются позднее, прогноз несколько лучше, чем при острой форме. Вместе с тем, значительно повышается риск ГЦК, которая развивается у 37% больных в течение первых 5 лет жизни. Биопсия печени. Определяется воспалительная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками в перипортальных полях, выраженный фиброз, жировая дистрофия гепатоцитов, снижение содержания гликогена, нодулярная регенерация. Используется диета с низким содержанием тирозина (6 мг/кг в день), фенилаланина (11 мг/кг в день) и метионина (80 мг/кг в день) под контролем содержания этих аминокислот в крови. Подобная диета приводит к снижению концентрации сывороточного тирозина, увеличению содержания фосфора вследствие увеличения его реабсорбции, а также к снижению глюкозурии, протеинурии и аминоацидурии. Для лечения рахита используются высокие дозы витамина D - 10 000-15 000 ЕД в день. Новым направлением в лечении наследственной тирозинемии является использование ингибиторов ранних этапов метаболизма тирозина. Вышеперечисленные мероприятия способствуют временному улучшению состояния пациентов, существенно не влияя на прогноз заболевания. Единственным эффективным методом лечения является трансплантация печени. Она обычно проводится в возрасте 2-3 лет при появлении признаков прогрессирования печеночной недостаточности или значительном отставании в развитии ребенка. После трансплантации печени происходит улучшение функции почек, несмотря на то что у большинства больных продолжает оставаться увеличенной экскреция сукцинилацетона с мочой. Болезнь Гоше Болезнь Гоше - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, который приводит к накоплению глюкозилцерамида в системе мононуклеарных фагоцитов и прежде всего в клетках печени, селезенки, костного мозга. Типы заболевания Выделяют три типа заболевания. Тип I (хроническая форма у взрослых) встречается наиболее часто у евреев ашкенази (1:1000). Характеризуется безболезненной гепатоспленомегалией, анемией, спонтанными переломами костей. В анализах крови отмечается умеренное увеличение аминотрансфераз и ЩФ. Степень поражения печени обычно коррелирует с экстрапеченочными манифестациями. При развитии цирроза печени частым осложнением является кровотечение из варикозно- расширенных вен пищевода. Тип II (острая форма у младенцев) и тип III (ювенильная форма) проявляются преимущественно неврологической симптоматикой и имеют неблагоприятный прогноз. Диагноз Болезнь Гоше должна включаться в дифференциальный диагноз у детей и взрослых при необъяснимой гепатоспленомегалии, измененных печеночных функциональных тестов, кровотечениях или наличии изменений со стороны костной системы. Диагностическими тестами, подтверждающими болезнь Гоше, являются: определение активности глюкоцереброзидазы в мононуклеарах крови и обнаружение клеток Гоше в мазках костного мозга. Клетки Гоше - клетки овальной или полигональной формы с бледной цитоплазмой и двумя или более ядрами, оттесненными на периферию и отделенными друг от друга фибриллами. Биопсия печени проводится при отрицательных результатах стернальной функции. Клетки Гоше выявляются в печеночных синусоидах (рис. 4). Используется заместительная терапия аглюцеразой, которая приводит к уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению гематологических показателей. У пациентов с выраженной спленомегалией и развитием ее осложнений проводят спленэктомию. При развитии печеночной недостаточности рассматривается вопрос о трансплантации печени. В лечении пациентов с болезнью Гоше также применяется трансплантация костного мозга. Гликогенозы Гликогенозы представляют собой группу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующуюся различными дефектами в метаболизме гликогена. Эти дефекты приводят к избыточному накоплению гликогена в тканях (печень, почки, мышцы, сердце, головной мозг) и появлению аномальных форм гликогена. Заболевание встречаются достаточно редко: частота рождения детей с гликогенозами составляет 1 на 20 000-25 000 родов. Типы гликогенозов Выделяют 10 типов гликогенозов (табл. 3). Выраженное повреждение печени происходит при следующих типах: тип 0 и IV ведут к развитию цирроза и печеночной недостаточности, тип I ассоциирован с повышенным риском развития аденом и ГЦК, тип III приводит к развитию фиброза и цирроза печени. Тип I (болезнь Гирке - рис. 5а). Дефицит глюкозо-6-фосфатазы (тип Iа), дефицит транслоказы глюкозо-6-фосфатазы (тип Ib) или дефицит фосфат/пирофосфаттранслоказы Т2 (тип Ic) приводят к снижению синтеза глюкозы из глюкозо-6-фосфата и, таким образом, к недостаточному экспорту глюкозы из печени. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте отставанием в развитии, гепатомегалией, гастроинтестинальными расстройствами (анорексия, рвота, диарея), повышенной кровоточивостью, инфекциями. У некоторых больных развиваются судорожные припадки. В анализах крови отмечается гипогликемия, гиперлипидемия, лактацидоз, гиперурикемия. ПФТ остаются в норме или изменены незначительно. Характерным признаком является отсутствие повышения уровня глюкозы в крови в ответ на введение стимуляторов гликогенолиза - глюкагона или эпинефрина. При биопсии печени обнаруживаются гепатоциты, заполненные гликогеном, отмечается избыточное отложение жира. Диагноз подтверждается данными ферментного анализа образцов ткани печени. Прогноз неблагоприятный: большинство больных погибает в раннем детском возрасте от инфекций, в старшем возрасте причинами летального исхода являются ГЦК и подагрическая нефропатия. Тип III (болезнь Кори). Дефицит амило-1,6-глюкозидазы приводит к нарушению гликогенолиза и отложению в печени и мышцах высокоразветвленного гликогена. Клинические проявления во многом сходны с типом I - отставание в развитии и гепатомегалия. Также отмечается мышечная слабость и спленомегалия. Заболевание характеризуется развитием фиброза и цирроза печени, вместе с этим печеночная недостаточность развивается редко. При биохимическом исследовании отмечается гипогликемия, гиперлипидемия. В ответ на введение глюкагона уровень глюкозы повышается. Данные биопсии сходны с типом I, за исключением двух признаков: имеются фиброзные септы и отсутствуют жировые включения. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Тип IV (болезнь Андерсена - рис.5б). Редкая форма гликогеноза, характеризующаяся накоплением в печени амилопектинподобного полисахарида. Заболевание начинается с появления гепатоспленомегалии в первые годы жизни ребенка и прогрессирует с развитием цирроза печени и печеночной недостаточности. Имеются нейромышечные симптомы: слабость, гипотония, гипорефлексия, мышечная атрофия. При электронной микроскопии печени и мышц характерным признаком является отсутствие нормального гликогена. Диагноз подтверждается на основании снижения активности амило-1,4,1,6- трансглюкозидазы в печени, мышцах, лейкоцитах или фибробластах кожи. Прогноз неблагоприятный - большинство больных умирает в раннем детском возрасте. Лечение гликогенозов Специфическая терапия не разработана. Основные лечебные мероприятия направлены на поддержание нормального уровня глюкозы в крови: диета с частым приемом глюкозы или прием сырого зернового крахмала. При развитии печеночной недостаточности показана трансплантация печени.