Klinicheskie aspekty primeneniya anal'getika na osnove tramadola i paratsetamola v terapii posleoperatsionnoy boli

Abstract

Одним из направлений повышения качества обезболивающей терапии является создание поликомпонентных анальгетических средств. Комбинированные обезболивающие средства имеют ряд преимуществ по сравнению с монокомпонентными анальгетиками

Full Text

Одним из направлений повышения качества обезболивающей терапии является создание поликомпонентных анальгетических средств. В России в настоящее время применяются более 50 болеутоляющих средств на основе ацетилсалициловой кислоты (АСК), парацетамола, метамизола и ибупрофена [1]. Комбинированные обезболивающие средства имеют ряд преимуществ по сравнению с монокомпонентными анальгетиками [2]. К ним относятся: воздействие на различные звенья передачи болевого импульса; оптимизация отдельных фармакокинетических показателей; повышение анальгетической эффективности; сокращение дозы активных ингредиентов; снижение частоты и тяжести нежелательных реакций. К недостаткам поликомпонентных препаратов относят суммирование противопоказаний и риска аллергических реакций, затруднение в “гибкости” обезболивающей терапии [3]. Залдиар - первое поликомпонентное обезболивающее средство, содержащее в качестве одного из активных ингредиентов трамадол. Другим, уже "традиционным", ингредиентом поликомпонентных обезболивающих средств является парацетамол. Каждый их этих анальгетиков применяется врачами многих специальностей при лечении пациентов с острой и хронической болью различного происхождения. Трамадол - синтетический опиоидный анальгетик, представляющий собой рацемическую смесь двух энантиомеров, которые различаются по механизму обезболивающего действия. Положительный энантиомер преимущественно связывается с m-опиоидными рецепторами, при этом его аффинитет к ним слабее в 6000 и 10 раз по сравнению с морфином и кодеином соответственно. Отрицательный энантиомер обладает незначительной способностью связываться с опиоидными рецепторами и слабо угнетает обратный захват серотонина. В то же время он сильнее подавляет обратный захват норадреналина, чем его правовращающий изомер. Один из 11 метаболитов трамадола, О- десметилтрамадол, обладает более сильным сродством к m-опиоидным рецепторам, чем его предшественник. В России около 20 лет трамадол применяется врачами в клинической и амбулаторной практике для лечения пациентов с острой болью, обусловленной хирургическим вмешательством, а также в скорой и неотложной медицинской помощи у пострадавших после травмы [4, 5]. Парацетамол - неопиоидный анальгетик, механизм его обезболивающего действия по- прежнему остается не ясным. Возможно, болеутоляющий эффект парацетамола связан с угнетением синтеза простагландина Е2 вследствие воздействия на изофермент ЦОГ-3 в центральной нервной системе (ЦНС). Изучаются и другие механизмы анальгетического действия парацетамола, такие как серотонинергический, ингибирование NMDA- и субстанция Р-вызванной активацией синтеза оксида азота в ЦНС. Действие парацетамола характеризуется быстрым развитием (15-20 мин) анальгетического эффекта с достижением пиковой концентрации препарата на 30-60-й минут после приема внутрь. Согласно J.Desmeules и соавт. (2003 г.) при создании поликомпонентного анальгетика должны быть решены две основные задачи. Во-первых, следует продемонстрировать аддитивное действие при одновременном применении различных доз каждого из активных ингредиентов. С целью изучения синергизма двух лекарственных средств применяют изоболограммы [6]. Комбинация трамадола и парацетамола не является случайной. Данные экспериментально-лабораторных исследований R.Tallarida, R.Raffa (1996 г.) демонстрируют синергизм парацетамола и трамадола, применяемых в различных пропорциях (рис. 1). В частности, соотношение трамадол/парацетамол 1:8,67 демонстрирует аддитивное действие. Результатом изучения анальгетика на доклинической фазе исследования рассматривается определение такой комбинации его активных веществ, которая бы позволила улучшить фармакодинамические свойства нового препарата в условиях клинических испытаний. Во-вторых, в результате аддитивного эффекта снижается суточная доза каждого из активных ингредиентов анальгетика. Таким образом, при одновременном сохранении анальгетической эффективности удается улучшить переносимость препарата, снизить частоту нежелательных реакций. Фармакокинетические свойства анальгетика на основе трамадола и парацетамола. После приема внутрь максимальные значения в плазме крови трамадола (+), трамадола (-) и парацетамола составили 148, 132 и 12,3 мкг/л соответственно, которые были выявлены для первых двух через 2,2 ч и для последнего через 1 ч. Период полувыведения каждого из этих веществ составил 5,8, 5,2 и 2,8 ч соответственно [7]. После повторных доз введения комбинированного препарата период полувыведения для трамадола возрастал до 7-9 ч. Комбинация трамадола и парацетамола противопоказана у пациентов с выраженной почечной (клиренс креатинина крови менее 10 мл/мин) и печеночной недостаточностью. У пациентов с клиренсом креатинина 10-30 мл/мин интервал между приемом следует увеличивать до 12 ч Рис. 1. Изоболограмма применения в эксперименте (мыши) комбинаций трамадола и парацетамола. О - различные комбинации фиксированных доз трамадола и парацетамола (R.Tallarida, R.Raffa, 1996) [8]. Рис. 2. Количество пациентов, которым необходимо назначить анальгетик, чтобы у одного из них имело место снижение интенсивности боли не менее чем на 50% в течение 6- часового периода наблюдения (H.McQuay, J.Edwards, 2003) [9]. Рис. 3. Динамика интенсивности боли после первого приема залдиара. *p<0,05 (t-тест). В настоящей статье представлены данные международных исследований комбинированного анальгетика на основе трамадола 37,5 мг и парацетамола 325 мг в терапии острой боли, обусловленной хирургическими вмешательствами. Эффективность такой комбинации изучена у пациентов после стоматологических, ортопедических, гинекологических операций. В двойном слепом рандомизированном плацебо- контролируемом многоцентровом исследовании, включавшем 1200 пациентов, R.Medve и соавт. (2001 г.) сравнивали эффективность и переносимость трамадола 75 мг, парацетамола 650 мг, ибупрофена 400 мг и комбинации трамадол 75 мг с парацетамолом 650 мг [10]. После однократного приема суммарное обезболивающее действие комбинации трамадола и парацетамола составило 12,1 баллов и оказалось выше по сравнению с плацебо, трамадолом и парацетамолом, применяемых в качестве монотерапии. У больных этих групп суммарное обезболивающее действие составило 3,3; 6,7 и 8,6 балла соответственно. По эффективности сочетание трамадола и парацетамола оказалось сравнимым с ибупрофеном в дозе 400 мг. Начало действия при обезболивании комбинацией трамадола и парацетамола наблюдали в среднем по группе на 17-й минуте, в то время как после приема трамадола и ибупрофена развитие аналгезии отмечено на 51 и 34-й минутах соответственно. Таким образом, применение комбинации на основе трамадола и парацетамола сопровождалось усилением и пролонгированием обезболивающего действия, более быстрым развитием эффекта по сравнению с таковым, наблюдаемым после приема трамадола и ибупрофена. Переносимость препарата и частота нежелательных реакций при обезболивании комбинацией трамадол 75 мг/парацетамол 650 мг оказались сравнимыми с таковыми у больных, принимавших трамадол 75 мг в качестве единственного анальгетика. Наиболее частыми нежелательными явлениями в этих группах оказались тошнота, рвота и сонливость, которые возникли у 23, 21 и 5% пациентов соответственно. errot (2003 г.) демонстрирует результаты двойного слепого плацебо- контролируемого исследования и сравнение обезболивающего действия двух поликомпонентных анальгетиков - трамадола 37,5 мг/парацетамола 325 мг и кодеина 30 мг/парацетамола 300 мг [11]. Исследование проводили у 153 пациентов в течение 6 дней после артроскопии коленного и плечевого суставов. В среднем по группам суточная доза трамадола/парацетамола оказалась сравнимой с таковой кодеина/парацетамола, которые составили 4,3 и 4,6 таблетки в сутки соответственно. Эффективность комбинации трамадола и парацетамола оказалась выше, чем в группе плацебо. Итоговая оценка интенсивности боли в течение дня оказалась выше в группе пациентов, которых обезболивали комбинацией кодеина и парацетамола, чем трамадола и парацетамола. Кроме того, нежелательные явления (тошнота, запор) возникали реже при приеме трамадола и парацетамола, чем в случаях применения кодеина и парацетамола. Следовательно, комбинирование трамадола 37,5 мг и парацетомола 325 мг позволяет уменьшить среднюю суточную дозу первого, которая в данном исследовании составила 161 мг. В метаанализе H.McQuay, J.Edwards (2003 г.) исследуют эффективность и переносимость однократного приема трамадола, парацетамола и их комбинации (75 мг/650 мг или 112,5 мг/975 мг) у пациентов с умеренной или сильной болью в раннем послеоперационном периоде. В метаанализе рассматриваются результаты 7 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, включающих 1783 пациента после стоматологических, ортопедических и гинекологических операций. В течение 6-8 ч после однократного приема плацебо, ибупрофена, трамадола, парацетамола и комбинации двух последних анальгетиков авторы оценивали суммарное обезболивающее действие препаратов, число больных, у которых имело место снижение интенсивности боли не менее чем на 50%. Этот показатель (NNT, "number-need-to-treat") определяется числом пациентов, у которых необходимо провести обезболивающую терапию, чтобы у одного из них имело место снижение интенсивности боли не менее чем на 50%. При этом в группе больных, у которых применяли плацебо, такого бы эффекта не наблюдали. Данные метаанализа демонстрирует, что у пациентов с умеренной или сильной болью после стоматологических операций показатель NNT в течение 6 ч наблюдения составил 2,6 (рис. 2). Это означает, что из 3 пациентов, которым проводили обезболивание комбинацией трамадол 75 мг/парацетамол 650 мг приблизительно у 1 из них имело место снижение интенсивности боли не менее чем на 50% за 6-часовой период наблюдения. В результате метаанализа H.McQuay и J.Edwards (2003 г.) делают заключение, что комбинация трамадола и парацетамола более эффективна, чем его отдельные компоненты, применяемые в терапии острой боли. На представленном рис. 2. для трамадола 75 мг, парацетамола 650 мг этот показатель составил 9,9 и 3,6 соответственно. При оценке нежелательных реакций выявлено, что сочетание трамадол/парацетамол не приводит к усилению токсичности опиоидного анальгетика. Таким образом, результаты рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследований у пациентов, которым комбинацию трамадол/парацетамол назначали для лечения острой боли (зубная, послеоперационная), дают основание сделать заключение о том, что препарат превосходит по болеутоляющей эффективности, длительности действия и времени развития аналгезии его ингредиенты и плацебо. Препарат переносится хорошо, а частота нежелательных реакций не превышает таковую при применении монотерапии трамадолом в тех же дозах. В РНЦХ РАМН у 27 пациентов при болях умеренной или сильной интенсивности мы применяли залдиар в качестве анальгетического средства. Противопоказаниями к назначению залдиара являлись: невозможность приема внутрь, повышенная чувствительность к трамадолу и парацетамолу, применение лекарственных средств центрального действия (снотворные, гипнотики, психотропные и др.), почечная (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) и печеночная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких с признаками дыхательной недостаточности, эпилепсия, прием антиконвульсантов, прием ингибиторов МАО, беременность, кормление грудным молоком. У всех больных применение препарата в послеоперационном периоде начинали после полного восстановления сознания и функции желудочно-кишечного тракта. Залдиар назначали в стандартных дозах: "при болях" по 2 таблетки, при этом максимальная его суточная доза не превышала 8 таблеток. Длительность проведения обезболивающей терапии составляла от 1 до 4 дней. В случае недостаточного обезболивания или отсутствия эффекта дополнительно назначали другие анальгетики (промедол 20 мг, диклофенак 75 мг). Залдиар применяли у пациентов с острой болью, обусловленной абдоминальными (лапароскопическая холецистэктомия, грыжесечение), торакальными (лобэктомия, пункция плевральной полости) и внеполостными (микродискэктомия, сафенэктомия) хирургическими вмешательствами. Препарат получали 19 женщин и 8 мужчин, средний возраст которых составил 47±13 лет, масса тела - 81±13 кг. Сопутствующие заболевания имели место у 9 (33%) пациентов, в том числе гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет типа 2 - у 6 (22%), 2(7%) и 1 (3,5%) пациента соответственно. Изучение клинического состояния включало: определение интенсивности боли по вербальной шкале (ВШ). Регистрировали исходную интенсивность боли, а также ее динамику в течение 6 ч после первого приема залдиара; оценку болеутоляющего действия по 4-балльной шкале: 0 баллов - без эффекта, 1 незначительное (неудовлетворительное), 2 - удовлетворительное, 3 - хорошее, 4 полное обезболивание; длительность обезболивающего действия и продолжительность курса; необходимость введения дополнительных анальгетиков; регистрацию нежелательных явлений. Боль умеренной интенсивности по ВШ имела место у 17 (63%) пациентов, сильная - у 10 (37%) пациентов. В среднем по группе интенсивность боли по ВШ составила 2,4±0,5 балла. После первого приема залдиара адекватное обезболивание было достигнуто у 25 (93%) больных, в том числе удовлетворительное и хорошее/полное - у 4 (15%) и 21 (78%) соответственно. Динамика интенсивности боли, оцениваемой по ВШ, представлена на рис. 3. Снижение интенсивности боли после начальной дозы залдиара с 2,4±0,5 до 1,4±0,7 балла отмечено к 30 мин (первая оценка интенсивности боли) исследования, а максимальное действие наблюдали через 2-4 ч, 24 (89%) пациента указывали на отчетливое снижение интенсивности боли не менее чем наполовину, а длительность обезболивающего эффекта составила в среднем по группе 5±2 ч. Средняя суточная доза в группе залдиара оказалась равной 4,4±1,6 таблетки. Дополнительное введение анальгетиков потребовалось у 7 (26%) пациентов. На протяжении всего периода наблюдения интенсивность боли по ВШ составляла от 1±0,9 до 0,7±0,7 см, что соответствует боли слабой интенсивности. Только у 2 пациентов применение залдиара оказалось неэффективным, что послужило причиной прекращения приема. Остальные пациенты оценили обезболивание как хорошее или удовлетворительное. Среди пациентов, которые принимали залдиар, 7 (25,9%) отметили появление таких нежелательных явлений, как сонливость, головокружение, тошнота, рвота. Прекращение приема залдиара по причине нежелательных явлений потребовалось у 2 (7%) больных. Ни у одного из пациентов не возникло клинически значимого угнетения дыхания или аллергической реакции. Заключение. Адекватное обезболивание залдиаром у пациентов с острой преимущественно послеоперационной болью было достигнуто после первого приема и по завершении курса обезболивания у 25 (93%) и 21 (78%) пациента соответственно. При назначении залдиара болеутоляющее действие начинается быстро, при первой регистрации интенсивности болевого синдрома (30 мин) имеет место существенное снижение интенсивности боли. Целесообразно назначение залдиара со 2-3-х суток послеоперационного периода по 2 таблетки в случае болевого синдрома сильной или умеренной интенсивности. При этом максимальная суточная доза не должна превышать более 8 таблеток. В указанных дозах анальгетик хорошо переносится больными. Нежелательные реакции зарегистрированы у 7 (25,9%) больных, основными из которых являлись сонливость, головокружение, тошнота. Таким образом, залдиар следует рассматривать в качестве эффективного анальгетика, который может применяться у пациентов после малоинвазивных, в том числе амбулаторных, хирургических вмешательств.