Amoksitsillin/klavulanat v lechenii vnebol'nichnykh infektsiy dykhatel'nykh putey

Full Text

В 1940 г. E.Abraham и E.Chain сообщили о штамме Escherichia coli, резистентном к действию пенициллина. Причиной устойчивости микроорганизма явилась продукция фермента, инактивирующего антибиотик [1]. Немногим позже стало известно, что разрушение пенициллина может происходить и в результате взаимодействия с ферментом, синтезируемымStaphylococcus aureus [2]. В середине 50-х годов прошлого века исследователями Beecham Researh Laboratory было установлено, что основой молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая кислота – сложное гетероциклическое соединение, состоящее из тиазолидинового и b-лактамного колец. Гидролиз последнего ферментами, получившими название b-лактамаз, обусловливает устойчивость продуцирующих их микроорганизмов к ряду b-лактамных антибиотиков [3]. Модификация b-лактамного кольца путем присоединения боковых цепей послужила отправной точкой для создания новых представителей b-лактамных антибиотиков. Эволюция b-лактамов была направлена на расширение спектра антибактериальной активности, улучшение фармакокинетических характеристик и преодоление резистентности возбудителей. Уже в 1960 г. был синтезирован метициллин – первый b-лактамный антибиотик, устойчивый к действию стафилококковых b-лактамаз, а спустя год на фармацевтическом рынке появился полусинтетический аминопенициллин широкого спектра ампициллин, к действию которого оказались чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus mirabilis и др.) [4]. Дальнейшая модификация препарата привела к созданию в 1972 г. амоксициллина, отличающегося от своего предшественника улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae и Helicobacter pylori. Однако как ампициллин, так и амоксициллин оказались чувствительными к разрушающему действию b-лактамаз. Уже в середине 60-х годов было установлено, что гены устойчивости к антибиотикам могут быть локализованы как в хромосомах, так и в плазмидах – внехромосомных ДНК-содержащих элементах цитоплазмы, передающихся другим бактериальным клеткам [5]. Эпидемиологическое и клиническое значение b-лактамаз плазмидного происхождения определяет тот факт, что они обусловливают быстрое внутри- и межвидовое распространение вторичной резистентности у изначально чувствительных возбудителей. Кроме того, оказалось, что b-лактамазы грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеют различную локализацию. Так, стафилококки и другие грамположительные возбудители продуцируют ферменты за пределы клетки, где и происходит их необратимое связывание с b-лактамным кольцом антибиотика. Характерной же чертой грамотрицательных микроорганизмов является концентрация b-лактамаз в периплазматическом пространстве, там же осуществляется и разрушение антимикробного препарата. Таблица 1. Классификация распространенных b-лактамаз [7, 8] Молекулярный класс Характеристика Продуценты Чувствительность к действию клавулановой кислоты А Плазмидные. Не разрушают метициллин и оксациллин Staphylococcus spp. + А Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I поколения Грамотрицательные бактерии + А Плазмидные БЛРС. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–IV поколения Грамотрицательные бактерии + А Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–II поколения Грамотрицательные бактерии + В Хромосомные. Разрушают всеb-лактамы Грамотрицательные бактерии – С Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения Enterobacteriacea,Pseudomonas aeruginosaEnterobacter spp. – D Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения P. aeruginosa Большинство не чувствительно Таблица 2. Активность амоксициллина/клавуланата in vitro против возбудителей, резистентных к амоксициллину (МПК90*, мг/л) [10] Микроорганизм Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат S. aureus 256 1 S. epidermidis 256 2 MRSA** 256 16 H.influenzae 64 0,5 M. catarrhalis 16 0,25 Neisseria gonorrhoeae 128 1 E. coli >256 8 Klebsiella pneumoniae 128 4 P. mirabilis >256 4 P. vulgaris >256 2 Bacteroides fragilis 32 0,5 Enterobacter,Citrobacter, Serratia spp., P. aeruginosa >128 >128 Примечание. МПК90 – минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов; ** метициллинорезистентный S.aureus. Таблица 3. Фармакокинетические характеристики амоксициллина (500 мг) и клавуланата (250 мг) после однократного приема внутрь [12] Фармакокинетический параметр Амоксициллин Клавуланат Биодоступность (F), % 90 90 Максимальная концентрация 10 6 в сыворотке крови (Cmax), мг/л Период полувыведения (Т1/2), ч 1,3 1,0 Связь с белками плазмы, % 18 25 1 Согласно данным, полученным в ходе исследования ПеГАС, в РФ частота продукции b-лактамаз гемофильной палочкой (n=258) составляет 5,4%. Уровень резистентности к кларитромицину составляет 10,5% (преимущественно за счет умереннорезистентных штаммов), к ко-тримоксазолу – 29,8% (www.antibiotic.ru). Неопубликованные данные Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (Смоленск). Таблица 4. Эффективность применения амоксициллина/клавуланата при внебольничных ИДП* Исследование Эффективность, % Ссылка терапевтическая бактериологическая Острый синусит Амоксициллин/клавуланат vs. 93 90 кларитромицин 97 87 Dubois и соавт. [16] Амоксициллин/клавуланат vs. 82 87 цефуроксим аксетил 85 84 Camacho и соавт. [17] Амоксициллин/клавуланат vs. 84 НД моксифлоксацин 86 НД Rakkar и соавт. [18] Амоксициллин/клавуланат vs. 75 НД телитромицин 75 НД Luterman и соавт. [19] Обострение ХБ/ХОБЛ Амоксициллин/клавуланат vs. 96,2 87,7 моксифлоксацин 91,6 89,6 Schaberg и соавт. [20] Амоксициллин/клавуланат vs. 82,1 70 телитромицин 86,1 69,2 Aubier и соавт. [21] Амоксициллин/клавуланат vs. 87 92 кларитромицин 85 89 Anzueto и соавт. [22] Амоксициллин/клавуланат vs. 93,6 90,9 гемифлоксацин 93,2 80 File и соавт. [23] Внебольничная пневмония Амоксициллин/клавуланат vs. 81,6 78,7 гатифлоксацин 86,8 83,1 Lode и соавт.[24] Амоксициллин/клавуланат vs. 95 94 левофлоксацин 95 95 Carbon и соавт. [25] Амоксициллин/клавуланат vs. 96 93 цефуроксим аксетил 100 94 Higuera и соавт.[26] Примечание. * Все препараты принимались внутрь; НД – нет данных; ХБ/ХОБЛ – хронический бронхит/хроническая обструктивная болезнь легких; vs – в сравнении. Таблица 5. Место амоксициллина/клавуланата в лечении внебольничных ИДП Нозология Антибиотик выбора Альтернативный антибиотик Острый рецидивирующий стрептококковый тонзиллофарингит1 [29, с изменениями] Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема Бактериальный синусит [30] острый2 острый рецидивирующий3 хронический4 Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема Обострение ХБ/ХОБЛ [31] простое(неосложненное) осложненное5 Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема Внебольничная пневмония [32] нетяжелого течения у амбулаторных пациентов 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями нетяжелого течения у госпитализированных пациентов тяжелого течения у госпитализированных пациентов Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема ± макролид внутрь Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема + макролид 1 Множественные эпизоды острого тонзиллофарингита в течение нескольких месяцев с положительными результатами микробиологических исследований и/или экспресс-методов диагностики антигенов b-гемолитического стрептококка группы А. 2 Менее 3 мес. 3 2–4 случая острого синусита за год. 4 Более 3 мес. 5 Наличие факторов риска неэффективности антибактериальной терапии: возраст пациента 65 лет и старше и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 50% от должных значений), и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний, и/или 4 обострения и более в течение года, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес, и/или использование системных глюкокортикостероидов или антимикробных препаратов в предшествующие 3 мес. За исключением нескольких видов клинически значимых микроорганизмов, среди которых следует отметить S. pneumoniae и H. pylori, продуцентами b-лактамаз является подавляющее большинство бактериальных возбудителей [6]. Известные в настоящее время b-лактамазы (выявлено более 350 генетически и функционально различных ферментов), классифицированы на 4 молекулярных класса (табл. 1), и их важнейшими особенностями являются: 1) субстратная специфичность – способность к преимущественному гидролизу b-лактамов определенных групп – пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, карбапенемов. В 1982 г. в Англии впервые был выделен штамм Klebsiellaoxytoca, продуцирующий b-лактамазу расширенного спектра действия (БЛРС) [9]. Отличительной особенностью БЛРС является способность инактивировать пенициллины и цефалоспорины I–IV поколения; 2) локализация кодирующих генов (хромосомная или плазмидная). Продукция хромосомных b-лактамаз может быть конститутивной (синтез ферментов не зависит от воздействия внешних стимулов, прежде всего антибиотиков) или индуцированной (в присутствии b-лактамов количество вырабатываемых бактериями b-лактамаз значительно увеличивается); 3) чувствительность к действию ингибиторов – клавулановой кислоте (клавуланату), сульбактаму и тазобактаму. Первый ингибитор b-лактамаз – клавулановая кислота – был получен из культуры Streptomyces clavuligeris в начале 70-х годов. В 1981 г. в клинической практике появился комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту. Первоначально соотношение амоксициллина и клавуланата калия в препаратах для приема внутрь составляло 2:1, в современных лекарственных формах это соотношение колеблется от 7:1 до 16:1. b-Лактамное кольцо клавуланата необратимо связывается с бактериальной b-лактамазой, предотвращая тем самым ферментативную инактивацию аминопенициллина. Активность амоксициллина/клавуланата в отношении возбудителей, резистентность которых связана с продукцией b-лактамаз, многократно превосходит таковую амоксициллина (табл. 2). Помимо восстановления природной активности против H. influenzae, M. сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов спектр антимикробной активности амоксициллин/клавуланата расширяется за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам (см. табл. 2). Следует отметить, что клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных b-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату [11]. Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата сходны (табл. 3) и существенно не изменяются при их комбинированном приеме [10]. Оба компонента амоксициллина/клавуланата характеризует высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры), что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения МПК для чувствительных микроорганизмов. Профиль безопасности амоксициллина/клавуланата существенно не отличается от такого амоксициллина. Анализ 374 исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности амоксициллина/клавуланата, выполненный H.C.Neu и соавт. [13], продемонстрировал, что нежелательные реакции при его применении в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены антибиотика. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%), изменения со стороны гепатобилиарной системы [12]. С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата в последние годы были созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным клавулановой кислоты. В современных формах для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг и 1000/62,5 мг. Наличие современных форм позволяет принимать амоксициллин/клавуланат 2 раза в сутки и, соответственно, повышает комплаентность пациентов. Несомненным достоинством амоксициллина/клавуланата является доступность в парентеральной и пероральной лекарственной формах и как следствие возможность использования препарата в рамках ступенчатой терапии. Широкий спектр антимикробной активности, привлекательная фармакокинетика и приемлемый профиль безопасности позволили амоксициллину/клавуланату стать одним из наиболее популярных антибактериальных препаратов, применяемых в терапии большого числа инфекционных заболеваний. Одними из основных показаний для назначения антибиотика являются инфекции дыхательных путей (ИДП). При этом наряду с амоксициллином и кларитромицином амоксициллин/клавуланат входит в тройку антибиотиков, наиболее часто назначаемых по данному показанию в странах Европейского Союза (IMS, 2002). Проблема лечения ИДП связана в первую очередь с неуклонным ростом резистентности основных респираторных патогенов к традиционно применяемым антибактериальным препаратам. Устойчивость к b-лактамам формируется в основном благодаря распространению штаммов микроорганизмов, способных вырабатывать b-лактамазы. Согласно результатам исследования TRUST в США продуцентами b-лактамаз являются около 30% штаммов H. influenzae и 90% штаммов M. catarrhalis [14]. Аналогичные данные получены и в ходе многоцентрового исследования состояния резистентности возбудителей респираторных инфекций – Alexander Project [15], участниками которого стали центры в 26 странах мира. Продукция b-лактамаз отмечалась у 92,1% исследованных штаммов M. catarrhalis (n=874) и 16,9% H. influenzae (n=8523). В то же время микроорганизмы, вырабатывающие b-лактамазы, остаются высокочувствительными к действию ингибиторозащищенных b-лактамов. Так, по данным Alexander Project, амоксициллин/клавуланат оказался активен в отношении 99% штаммов H. influenzae, среди штаммов M. catarrhalis резистентности к амоксициллин/клавуланату выявлено не было1. Кроме того, чувствительными к действию препарата были 95,5–97,9% изолятов S. pneumonia (резистентность этого возбудителя к b-лактамам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающих белка и не связана с продукцией b-лактамаз) [15]. Микробиологическая активность амоксициллина/клавуланата объясняет высокую клиническую эффективность антибиотика, что нашло подтверждение в ходе многочисленных контролируемых сравнительных исследований (табл. 4). Результаты большого числа исследований, посвященных сравнению традиционных и современных лекарственных форм амоксициллина/клавуланата при лечении ИДП, свидетельствуют, что их эффективность сопоставима. Так, в ходе исследования A.Calver и соавт. [27] клиническая эффективность при приеме препарата в дозе 500/125 мг 3 раза в сутки и 875/125 мг 2 раза в сутки составила 94 и 93%, а бактериологическая эффективность – 91 и 97% соответственно. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ применение амоксициллина/клавуланата в дозе 2000/125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней оказалось столь же эффективным, как и его назначение в дозе 875/125 2 раза в сутки в течение 7 дней [28]. На сегодняшний день, как уже указывалось, амоксициллин/клавуланат является одним из самых назначаемым антибиотиком при лечении внебольничных ИДП. Его уникальный статус определяют: • активность в отношении большинства потенциальных возбудителей респираторных инфекций (механизм действия препарата позволяет преодолеть устойчивость микроорганизмов). Несмотря на длительный опыт клинического применения, уровень резистентности к препарату остается низким; • привлекательные фармакокинетические характеристики (высокая биодоступность при приеме внутрь, достижение высоких тканевых концентраций, возможность двукратного введения для современных лекарственных форм). Наличие амоксициллина/клавуланата в парентеральной и пероральной лекарственных формах дает возможность применения антибиотика как в стационаре (ступенчатая терапия), так и в амбулаторных условиях; • приемлемый профиль безопасности; • доказанное клиническое превосходство или сопоставимая клиническая и бактериологическая эффективность в сравнении с антибактериальными препаратами других классов, применяемыми для лечения инфекций дыхательных путей. В соответствии с современными рекомендациями амоксициллин/клавуланат рассматривается как антибиотик выбора или альтернативы в лечении широкого круга внебольничных ИДП (табл. 5).

About the authors

A. I Sinopal'nikov

A. G Romanovskikh

References

Supplementary files