Vozmozhnye perspektivy kompleksnogo ispol'zovaniya kal'tsitonina lososya pri osteoporoze

Abstract

К настоящему времени достигнут значительный прогресс в изучении остеопороза. Благодаря разработке инструментальных и лабораторных методов стала возможной ранняя диагностика остеопороза и более точная оценка эффективности лечения. Разработаны подходы к фармакотерапии, которые позволяют модифицировать течение заболевания и снизить риск остеопоротических переломов. Однако несмотря на понимание важности проблемы медицинской общественностью, профилактикой и лечением этого заболевания до сих пор занимается достаточно узкий круг специалистов. В то же время, учитывая большое число больных, доступность диагностических методов и наличие эффективных и безопасных способов профилактики и лечения, существует необходимость более широкого привлечения к ведению больных остеопорозом врачей общей практики.

Full Text

К настоящему времени достигнут значительный прогресс в изучении остеопороза. Благодаря разработке инструментальных и лабораторных методов стала возможной ранняя диагностика остеопороза и более точная оценка эффективности лечения. Разработаны подходы к фармакотерапии, которые позволяют модифицировать течение заболевания и снизить риск остеопоротических переломов. Однако несмотря на понимание важности проблемы медицинской общественностью, профилактикой и лечением этого заболевания до сих пор занимается достаточно узкий круг специалистов. В то же время, учитывая большое число больных, доступность диагностических методов и наличие эффективных и безопасных способов профилактики и лечения, существует необходимость более широкого привлечения к ведению больных остеопорозом врачей общей практики. В клиническом плане значение остеопороза в первую очередь определяется увеличением риска переломов костей, связанных с минимальной травмой: переломы позвонков, проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья. Более того, у пациентов с остеопорозом чаще, чем у лиц без остеопороза, развиваются переломы и других участков скелета: кости таза, проксимальный отдел плечевой кости, дистальный отдел бедренной кости, ребра. Наиболее тяжелые последствия связаны с переломами бедра, после которых треть пациентов становятся инвалидами, а каждый пятый умирает в течение года после травмы. В определении остеопороза заложена идея о том, что уменьшение массы кости или минеральной плотности костной ткани (МПК) является важным фактором риска переломов. Однако, поскольку вклад МПК в суммарную прочность кости не превышает 70%, немаловажное значение в развитии остеопоротических переломов играют другие факторы. К ним относят нарушение качества кости (микроархитектоника, микротравмы, дефекты минерализации), а также "не скелетные" факторы, например механизм падения. В течение последних 30 лет было проведено большое число разнообразных исследований, посвященных лечению остеопороза. Полученные данные позволили провести детальный анализ эффективности антиостеопоротических препаратов с позиций "медицины доказательств" [1, 2]. Установлено, что лечение большинства из них приводит к увеличению МПК различных участков скелета [3]. Однако наиболее значимой оценкой эффективности конечного результата (end-point) лечения пациентов с остеопорозом определенным препаратом является влияние на снижение частоты переломов костей скелета. Очевидно, что такой подход требует длительных проспективных рандомизированных контролируемых исследований на больших группах пациентов. Результаты плацебо-контролируемых исследований и данные метаанализа свидетельствуют о том, что лечение бисфосфонатами приводит к дозозависимому увеличению МПК и снижению риска позвоночных и непозвоночных переломов на 30–50% у больных с первичным и глюкокортикоидным остеопорозом [1, 3]. Алендронат является в настоящее время препаратом выбора для лечения больных остеопорозом. Как известно, остеопоротические переломы позвоночника сопровождаются хроническими болями, приводящими к значительному снижению качества жизни. Наряду с этим остро возникающие переломы предплечья и бедра также сопровождаются, хотя и временным, интенсивным болевым синдромом. Именно боль в костях является основным поводом для обращения пациентов с остеопорозом за медицинской помощью. Эффективность кальцитонина лосося, который применяется для лечения остеопороза в течение более 30 лет, в отношении снижения риска позвоночных и непозвоночных переломов недавно была подтверждена в исследовании PROOF [3]. Анализ лаборатории ВОЗ по остеопорозу подтвердил эффективность кальцитонина в отношении снижения риска переломов [4]. На фоне лечения кальцитонином наблюдается умеренное увеличение МПК и динамика биохимических маркеров костной резорбции. Кроме того, кальцитонин лосося обладает значительной анальгетической и, вероятно, антиартрозной активностью. Это делает применение этого препарата особенно предпочтительным у пациентов с остеопоротическими переломами и болями в спине, связанными с дегенеративным поражением позвоночника. Боль – это распространенный симптом заболеваний костной ткани, в том числе болезни Педжета, остеопороза, метастазов в костях. Многолетний опыт применения кальцитонина для лечения этих состояний показал анальгетическую активность препарата, которая была подтверждена в клинических исследованиях. В одном исследовании [5] у больных с терминальным раком и интенсивными болями в костях кальцитонин по анальгетической активности был сопоставим с морфином, в то время как в другом исследовании [6] кальцитонин лосося давал выраженный анальгетический эффект у больных раком, не отвечающих на введение опиоидов в спинномозговую жидкость, что в целом позволило уменьшить потребность в применении морфина. Имеются публикации об успешном применении кальцитонина лосося при псориатическом и подагрическом артритах не только в плане обезболивающего действия, но и уменьшении воспалительных явлений [7]. Внекостные боли, в частности послеоперационные, ранние фантомные и мигренозные, также отвечали на применение кальцитонина [8]. Клинический опыт свидетельствует о том, что анальгетический эффект кальцитонина продолжается дольше его гипокальциемического действия. Это указывает на то, что они обусловлены разными механизмами – как центральными, так и периферическими. Механизм анальгетического действия кальцитонина лосося остается до конца не ясным. Обсуждается его взаимодействие с серотонинергическими и катехоламинергическими системами, действие на специфические рецепторы центральной и нервной системы (центральные механизмы), повышение освобождения b-эндорфинов, подавление синтеза простагландинов и других медиаторов воспаления (периферические механизмы), модуляция токов иона кальция (центральный и периферический механизмы). Прямое центральное действие, по-видимому, является главным механизмом анальгетического эффекта кальцитонина. Об этом говорят многочисленные данные, показывающие, что кальцитонин лосося оказывает ингибирующее влияние на функцию нейронов и их ответ на периферические болевые раздражители [8]. Кроме того, кальцитонин или его иммунореактивное производное и специфические кальцитониновые рецепторы обнаружены в участках головного мозга, ответственных за контроль восприятия боли. Основные кальцитониновые рецепторы, опосредующие анальгетическое действие гормона, расположены в средней сетчатой формации и рострокаудальной части серого вещества – структурах центральной нервной системы, которые являются компонентами путей восприятия, передачи и модуляции чувствительных сигналов. Экзогенный кальцитонин, по-видимому, проникает через гематоэнцефалический барьер, медленно накапливается в головном мозге и вызывает аналгезию при взаимодействии с достаточным числом рецепторов. Но каков бы ни был механизм анальгетического действия кальцитонина, два его главных эффекта являются синергическими: предупреждение разрушения костной ткани непрямо способствует облегчению боли, в то время как последнее препятствует снижению МПК за счет увеличения подвижности больного [8]. В конечном итоге эти эффекты приводят к улучшению качества жизни. Некоторое время назад существовала гипотеза о том, что наличие у больного остеоартроза и/или остеохондроза позвоночника препятствует развитию остеопороза. Однако появляется все больше данных о том, что эти на первый взгляд взаимопротивоположные болезни не только часто сопровождают друг друга, но и имеют общий патогенез развития. На практике у большей части пациентов с первичным остеопорозом обнаруживается одновременно остеоартроз и/или остеохондроз. Хрящ имеет жизненно важное значение для функционирования мышечно-скелетной системы. Рост скелета происходит главным образом за счет ростовой пластинки и центров вторичной оссификации с последующей эндохондральной оссификацией. В результате образуется промежуточный хрящ, который способствует остеогенезу, образуя необходимое пространство и выделяя паракринные вещества [9]. Другим типом хряща, который также существенно влияет на работу мышечно-скелетной системы, является суставной хрящ. Он обеспечивает эластичность суставов и ослабляет вибрацию при движениях и мышечных сокращениях. Наконец, особо важной функцией хряща является участие в образовании костной мозоли, за исключением некоторых случаев, например при стабильном остеосинтезе при переломах сращение последних происходит за счет процесса эндохондральной оссификации. До последнего времени значение кальцитониновых гормонов для функционирования хрящевой ткани, особенно в процессе сращения переломов, было изучено недостаточно. В ряде экспериментальных исследований на животных и in vitro на культурах хондроцитов, направленных на изучение действия кальцитонина на ростовую пластинку, было показано, что у животных, получавших кальцитонин, имелось ускорение роста скелета, о чем свидетельствовало увеличение толщины ростовой пластинки, увеличение числа клеток растущего хряща и длины большеберцовой кости [9]. Действие кальцитонина на образующуюся костную ткань в метафизарной области способствует формированию качественной кости в области диафизов, которая по своим свойствам превосходит таковую у животных, не получавших кальцитонин. Учитывая благоприятный эффект кальцитонина на ростовую пластинку и сращение переломов в эксперименте, представляет большой интерес изучение влияния кальцитонина на суставной хрящ при остеоартрозе. До сих пор остается предметом дискуссий сравнительная роль изменений хряща и костей в развитии и прогрессировании остеоартроза. В экспериментальных работах у кроликов, у которых различными способами вызывали разрушение хряща, было показано, что кальцитонин оказывает защитное действие на хрящ и по эффекту превосходит противовоспалительные средства [10]. Состояние гиперметаболизма, развивающееся в нестабильных суставах, захватывает кости, синовиальную оболочку и суставной хрящ. Повышение метаболизма костной ткани, по-видимому, способствует разрушению хряща. В исследовании у собак с остеоартрозом коленных суставов отмечено раннее и стойкое повышение уровня маркеров резорбции костной ткани. Кальцитонин вызывал значительное снижение уровня данных маркеров и уменьшение тяжести изменений, связанных с остеоартрозом. Как уже указывалось, основными клиническими проявлениями или осложнениями остеопороза являются переломы костей, вызывающие наряду со снижением качества жизни нетрудоспособность пациентов. В этой ситуации приобретает значение поиск возможностей более быстрого консолидирования переломов, что особенно актуально у пожилых пациентов, у которых в целом снижены обменные процессы. Васкуляризация костной мозоли играет важную роль в ее созревании, способствуя постепенному замещению хрящевой мозоли костной тканью. Паракринные вещества (факторы роста), такие как простагландины, инсулиноподобный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста b, усиливают ангиогенез. Полагают, что ангиогенез в костной мозоли вызывает пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) [11]. Влияние кальцитонина на сращение переломов изучено в многочисленных экспериментальных исследованиях [9]. На основании результатов большинства из них сделан вывод о том, что кальцитонин стимулирует эндохондральную оссификацию в процессе сращения переломов, вызывая увеличение хрящевой мозоли и ускоряя ее созревание. Кальцитонин не оказывает влияния на первичное сращение переломов без эндохондральной оссификации, но ингибирует регионарный остеопороз в месте оссификации. Действие кальцитонина на сращение переломов у человека продолжает изучаться. В ряде клинических исследований выявлены признаки улучшения у больных с недавними переломами периферических костей, ускорение образования рентгенологически видимой костной мозоли, улучшение при множественных переломах при болезни Педжета. Дальнейшее получение подтверждений положительного влияния кальцитонина на сращение переломов в совокупности с анальгетическим эффектом кальцитонина лосося у больных с недавними переломами увеличит спектр показаний для использования препарата. Еще одно возможное направление использования кальцитонина лосося связано с регионарным и иммобилизационным остеопорозом. Иммобилизация является одной из основных причин развития остеопороза, в том числе регионарного. Патогенез остеопороза при иммобилизации сложен, однако основное значение имеет устранение механических нагрузок на кости. В этих случаях развивается быстрая и существенная потеря костной ткани. При этом костная ткань в большинстве случаев частичной иммобилизации восстанавливается при возобновлении движений. Однако при общей иммобилизации (прикованность к постели) в течение длительного (более 3 мес) срока полное восстановление МПК становится проблематичным, и развивается остеопороз. Регионарный остеопороз, связанный с иммобилизацией при переломах костей, развивается в местах переломов и близлежащих околосуставных участках. Причинами регионарного остеопороза являются не только иммобилизация, но и вазомоторные нарушения. При внутренней фиксации перелома металлическими пластинами и винтами без наложения гипса развивается регионарный остеопороз в области металлической пластины [12]. Такой остеопороз связан с феноменом защиты от стресса, а также местным повреждением костных и околокостных сосудов. Кальцитонин частично подавляет развитие остеопороза в области металлоконструкций и улучшает механические свойства костных сращений и механические параметры здоровой конечности [13]. Эти данные подтверждают положительное влияние кальцитонина на микроархитектонику костей. Еще один важный аспект эффективности использования кальцитонина – профилактика послеоперационной потери костной ткани, особенно у больных с переломами шейки бедра. Раннее послеоперационное применение кальцитонина имеет важное клиническое значение у пожилых людей с переломами, так как препарат ускоряет сращение переломов, предупреждает развитие иммобилизационного и регионарного остеопороза, а также ускоряет мобилизацию больных, оказывая анальгетический эффект [11]. Таким образом, кальцитонин лосося является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения остеопороза. Терапия кальцитонином лосося в дозе 200 МЕ/сут интраназально приводит к достоверному (на 33%) снижению риска новых переломов позвонков, которые диагностировали на основе морфометрического исследования спондилограмм [14]. Следует отметить хорошую переносимость и безопасность препарата: частота нежелательных явлений существенно не отличалась между группами, получавшими кальцитонин лосося и плацебо. Последние исследования свидетельствуют о новых перспективах использования кальцитонина при сочетании остеопороза и дистрофических заболеваниях суставах и позвоночника, а также переломах костей. Дальнейшее научное подтверждение полученных обнадеживающих данных позволит на практике расширить и оптимизировать показания к применению кальцитонина.