Антиминералокортикоидный эффект в контрацепции – повышение качества жизни

Аннотация

Внедрение в практику комбинированных оральных контрацептивов (КОК) обеспечило врачу акушеру-гинекологу возможности не только предупреждения нежелательной беременности у женщин, а также и лечение, и профилактику многих заболеваний.Современные КОК отличаются от ранних аналогов низкими дозами и другим качеством компонентов, что делает их более приемлемыми и хорошо переносимыми, но тем не менее побочные реакции могут явиться причиной отказа женщины от контрацепции. Из наиболее часто встречающихся причин отказа от контрацепции можно отметить повышение массы тела, отеки, снижение настроения, головную боль, нагрубание молочных желез, нециклические кровянистые выделения, частота которых колеблется от 2 до 9%. Поэтому эволюция в контрацепции продолжается и ученые синтезируют новые, еще более приемлемые компоненты, которые позволяют снизить процент побочных реакций и предложить женщинам улучшенные варианты препаратов, качество которых определяется в основном их прогестагенным компонентом.

Полный текст

Внедрение в практику комбинированных оральных контрацептивов (КОК) обеспечило врачу акушеру-гинекологу возможности не только предупреждения нежелательной беременности у женщин, а также и лечение, и профилактику многих заболеваний. Известно, что в отличие от мужского, женский организм функционирует в постоянном циклическом режиме и находится под воздействием ряда стимулирующих факторов. Высокие дозы гонадотропинов в качестве удара хлыста для яичников должны ежемесячно выбрасываться в кровь в определенные дни менструального цикла, что влечет за собой целый ряд циклических превращений в разных органах, заставляя женский организм готовиться к беременности и затем, при ее отсутствии, очищаться от последствий такого цикла, чтобы в следующем месяце все повторить вновь. Постоянная “тренировка” тканей и сосудов заставляет последних приспосабливаться к постоянным изменениям и иметь определенный запас прочности в отличие от мужчин, у которых все процессы протекают в монотонном режиме. Однако тонкие механизмы не всегда работают бесперебойно, поэтому и возникает ряд заболеваний, которые обусловлены постоянно меняющимся гомеостазом (гиперплазии эндометрия, миометрия, предменструальный синдром, воспалительные процессы гениталий и т.п.). Систематическая овуляция повышает частоту раковых заболеваний гениталий, хирургических вмешательств и, соответственно, стоимость лечения. Гормональная контрацепция обеспечивает женскому организму отдых и возможность существовать какое-то время без овуляции в спокойном размеренном режиме, который и обеспечивает не только контрацептивный, но и лечебный, и протективный эффект, что очень привлекает современных женщин и является весомым фактором при принятии решения о методе предупреждения беременности. Однако, несмотря на значительный прогресс, гормональные контрацептивы не идеальны и могут вызвать побочные реакции и изредка даже – серьезные осложнения. Поэтому и важно во всех ситуациях учитывать противопоказания и индивидуальные особенности женского организма и подбирать контрацептивы дифференцированно. Современные КОК отличаются от ранних аналогов низкими дозами и другим качеством компонентов, что делает их более приемлемыми и хорошо переносимыми, но тем не менее побочные реакции могут явиться причиной отказа женщины от контрацепции. Из наиболее часто встречающихся причин отказа от контрацепции можно отметить повышение массы тела, отеки, снижение настроения, головную боль, нагрубание молочных желез, нециклические кровянистые выделения, частота которых колеблется от 2 до 9%. Поэтому эволюция в контрацепции продолжается и ученые синтезируют новые, еще более приемлемые компоненты, которые позволяют снизить процент побочных реакций и предложить женщинам улучшенные варианты препаратов, качество которых определяется в основном их прогестагенным компонентом. Дроспиренон – новый прогестаген с фармакологическим профилем, максимально приближенным к эндогенному прогестерону, активно входящий в практику, который наряду с уникальными антиминералокортикоидными свойствами также имеет антиандрогенную активность. Дроспиренон является аналогом спиронолактона и в дозе 3 мг обладает антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью, аналогичной 20–25 мг спиронолактона, который, как известно, длительно применяется в практике врача в качестве мочегонного средства и антиандрогена. Дроспиренон обладает важными фармакологическими особенностями. После перорального введения одной дозы препарата (2 или 3 мг) максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 ч, через 4–7 ч происходит инкапсуляция в тонком кишечнике. Главные метаболиты являются кислотными субстанциями и 4,5-дроспиренон-3-сульфатом; они не обладают гормональной активностью и выводятся почками. Проводилось изучение связывания дроспиренона с прогестероновыми, минералокортикоидными (альдостерон), эстрогеновыми, андрогеновыми и глюкокортикоидными рецепторами, полученными из органов мышей и морских свинок. Подобно прогестерону, дроспиренон показал высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами. Было показано, что прогестерон и дроспиренон являются антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Соотношение свойств агонистов прогестерона и антагонистов минералокортикоидов было идентичным для обоих стероидов. По отношению к глюкокортикоидным рецепторам прогестерон является слабым агонистом; дроспиренон также не обладает антагонистическим действием по отношению к глюкокортикоидам. Следовательно, в экспериментах было доказано выраженное уникальное антиминералокортикоидное действие дроспиренона. На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив “Ярина”, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Не все врачи помнят, что эстрогены, особенно слабо метаболизирующийся этинилэстрадиол, частично обладают антагонистическим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс в организме. Известно, что минералокортикоид альдостерон необходим для поддержания баланса ионов Na+ и K+ и объема внеклеточной жидкости. Им обеспечивается потеря ионов Mg2+ и K+ и задержка в организме ионов Na+. Рецепторы к минералокортикоидам имеются во многих органах, в том числе почках и головном мозге, причем их количество выше у женщин, чем у мужчин. Эстрогены, особенно в больших дозах, могут стимулировать РААС, что теоретически может привести к повреждению сосудов, дисфункции эндотелия, повышению артериального давления из-за задержки натрия и ввиду усиления центрального гипертензивного эффекта. В результате повышения активности минералокортикоидов наблюдается увеличение объема плазмы и подъем кровяного давления у женщин с повышенной чувствительностью, а также наблюдаются симптомы задержки жидкости (отеки, повышение массы тела, напряженность молочных желез). Физиологический 17b-эстрадиол и синтетический этинилэстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней; индуцированный эстрогенами ангиотензиноген превращается в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с помощью ангиотензинконвертирующего энзима. Ангиотензин II не только влияет на гладкомышечную ткань сосудов, центральную нервную систему и метаболизм в надпочечниках, но также индуцирует секрецию альдостерона, который вызывает задержку натрия и жидкости почками. В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе обычных КОК не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами. Дроспиренон – первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает этим свойством и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умеренный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вызывает изменений электролитного баланса при назначении его в комбинации с этинилэстрадиолом. Кроме экспериментальных данных, неконтрацептивные преимущества ярины, обусловленные антиминералокортикоидным его действием (уменьшение симптомов задержки жидкости, улучшение состояния кожи и общего самочувствия), продемонстрированы в большом количестве клинических испытаний. Так, известно крупное многоцентровое исследование с участием 11 тыс. женщин, проведенное в 2004 г. Исследование проводилось в 15 странах Европы: Австрии, Бельгии,Чехии, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Исландии, Венгрии, Голландии, Норвегии, Испании, Словакии, Швеции, Великобритании. Было достоверно показано улучшение состояния женщин в отношении симптомов задержки жидкости, улучшение симптомов изменения настроения, связанных с циклом, и улучшение состояния кожи. За счет снижения отеков при предменструальном синдроме (ПМС) и уменьшения объема циркулируюшей крови Foigart и соавт. (2000) продемонстрировали стабилизацию и даже снижение массы тела по сравнению с влиянием препарата, содержащего этинилэстрадиол и дезогестрел. В другом исследовании было показано значительное снижение задержки жидкости и повышенного аппетита, повышение настроения у женщин к 6-му циклу приема ярины (Parsey и Pong,2000): E. Freeman и соавт. (2001) показали, что у большинства женщин, принимающих ярину при ПМС, аппетит к 3-му циклу контрацепции снижается в 3 раза. В ряде других исследований (В.Н. Прилепская и соавт., 2005; Apter и соавт., 2003) было показано, что ярина оказывает благотворное лечебное действие при ПМС. Это может быть объяснено непосредственно антиминералокортикоидным действием входящего в препарат прогестагена. Полученные позитивные данные по использованию ярины у женщин с GVC послужили основанием для широкого внедрения в практику новых схем контрацепции. В связи с тем что ПМС является циклическим синдромом и беспокоит женщину ежемесячно во вторую фазу менструального цикла, было решено попробовать применять ярину впролонгированном циклическом режиме, т.е. с удлинением периода приема препарата до 3–4 мес и укорочением периода его отмены. Краткий экскурс в историю гормональной контрацепции позволяет понять, что ежемесячный циклический прием старых высокодозированных препаратов был обусловлен необходимостью ежемесячного перерыва в приеме таблеток с целью “очищения” полости матки от гормонально-измененного эндометрия, а также чисто психологически сделать искусственно созданный цикл похожим на естественный. Однако психология женщин за 40 лет контрацепции гормональными препаратами изменилась, как и изменились сами контрацептивы, схемы и методы их введения в организм. Появились импланты и пролонгированные инъекционные средства, которые обеспечивают длительный период так называемой аменореи, что уже никого не пугает. Отсутствие менструальноподобной реакции расценивается уже как благоприятный и даже желанный эффект гормональной контрацепции. Поэтому современные исследования проходят под лозунгом, который выдвинул Olavi Ylikorkala (2005), один из активнейших членов Европейского общества по контрацепции: “Не позволяйте менcтруации контролировать вашу жизнь. Контролируйте менструацию!”. Самые последние исследования по приемлемости пролонгированного приема ярины и его влиянию на симптомы задержки жидкости, ПМС и т.п. показали, что укорочение периода отмены таблеток до 4 дней и удлинение периода их приема повышают благопрятные эффекты ярины, снижают частоту головных болей, нарушений менструального цикла по сравнению с 7-дневным стандартным интервалом отмены (P. Sulak, 2005). Пролонгированные схемы приема КОК открывают новые горизонты для разнообразия схем приема КОК и расширения протективных и лечебных эффектов. Дроспиренон обладает также антиандрогенными свойствами. Механизм его антиандрогенного действия многогранный: • он способен блокировать рецепторы, препятствуя накоплению андрогенов в органах-мишенях, • снижает уровень тестостерона в плазме крови, • увеличивает уровень синтеза глобулинов, связывающих половые стероиды, • снижает активность ферментов, которые катализируют превращение тестостерона в дигидротестостерон. • в комплексе с этинилэстрадиолом блокирует гонадотропную функцию гипофиза. В результате наблюдается положительный эффект при гиперандрогенных состояниях. При этом по способности блокировать андрогенные рецепторы дроспиренон несколько уступает диеногесту и ципротерону ацетату, но обладает достаточно выраженными антиандрогенными свойствами, которые уменьшают проявления угревой сыпи и других кожных заболеваний. Антиандрогенный и, в частности, дерматотропный эффект ярины изучался в нескольких крупных исследованиях. Так, рандомизированные сравнительные исследования, в которых сравнивали клинический эффект данного контрацептива на acne и себорею с дианой-35, отметили соизмеримый клинический эффект у обоих препаратов. По данным M. Sillem (2005), опрос 10 947 европейских женщин, принимавших ярину, показал, что 74% из них отметили улучшение состояния кожи через 6 мес его регулярного приема. Опыт использования ярины в качестве лечебного средства при более выраженных гиперандрогениях различного генеза продолжает накапливаться. Таким образом, новый комбинированный контрацептив “Ярина” с антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом дает женщинам новые возможности контрацепции, лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Улучшая настроение, оказывая косметический эффект на кожу и снижая аппетит, он повышает качество жизни и делает контрацепцию приемлемой и желанной.