Arterial'naya gipertoniya u zhenshchin v postmenopauze i ee lechenie enalaprilom

Full Text

Введение С наступлением периода постменопаузы у женщин существенно возрастает частота артериальной гипертензии (АГ), увеличивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений и ухудшается течение уже имеющейся патологии сердечно-сосудистой системы [1-3]. В первую очередь это связывают с происходящей в этот период перестройкой эндокринной системы, которая сопровождается дефицитом синтеза эстрогенов и снижением их защитного действия на сердечно-сосудистую систему [1, 2, 4-7]. Вследствие этого нарушается синтез нейромедиаторов и вазоактивных пептидов, происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатической систем - повышается активность ангиотензинпревращающего фермента (AПФ) и прессорная активность ангиотенгзина II, нарушается синтез вазодилатирующих субстанций (оксид азота и простациклин) сосудистым эндотелием, повышается выработка эндотелина и тромбоксанов [2, 3, 7], усиливается оксидативный стресс, изменяется липидный спектр крови [2, 8], активируется пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и секреция ими коллагена [6]. Эти патогенетические особенности АГ в постменопаузе обосновывают применение таких антигипертензивных средств, которые могли бы корригировать указанные нарушения. Такими свойствами обладают ингибиторы АПФ, в частности эналаприл, являющийся одним из наиболее широко применяемых в России и за рубежом препаратом из этой группы. Он обладает сходными с эстрогенами эффектами на РААС [3], функцию сосудистого эндотелия [9-13], тромбоксан-простациклиновый комплекс и агрегацию тромбоцитов [2], гипертрофию миокарда и сосудистой стенки [6]. Кроме того, в многоцентровых исследованиях показано отсутствие негативного влияния эналаприла на концентрацию липидов, глюкозы, мочевой кислоты в крови [14-16]. Целью нашего исследования являлось изучение клинических, гормональных и гемодинамических особенностей АГ у женщин, находящихся в постменопаузе, а также эффективности и переносимости лечения их эналаприлом. Материал и методы Обследованы 84 женщины с АГ 1-2-й степени. У 52 (62%) женщин продолжительность менопаузы составляла менее 5 лет (в среднем 2,7±1,4 года), их средний возраст составлял 51,9±4,4 года. У 32 (38%) женщин длительность климактерия составляла 5-10 лет (в среднем 6,5±0,6 года), средний возраст - 59,7±2,8 года. У 44 (52,4%) женщин АГ развилась в постменопаузе, у 40 (47,6%) - до наступления менопаузы; средний возраст в этих подгруппах составлял 53,9±5,1 и 55,7±5,6 года соответственно. Наличие и степень тяжести климактерического синдрома оценивали с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по шкалам нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных расстройств [5]. Были изучены уровни гормонов репродуктивной системы: эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) - гонадотропного гормона передней доли гипофиза. ФСГ связан с периферическими половыми гормонами по типу биологической обратной связи: по мере снижения концентрации эстрогенов секреция ФСГ повышается. У женщин репродуктивного возраста ФСГ выделяется циклически (максимальные показатели в период овуляции 10-25 мМЕ/л), стимулирует рост фолликула в яичнике и выработку в нем эстрогенов. В постменопаузе ФСГ выделяется в постоянном режиме и его уровень может повышаться до 250 МЕ/л. Препарат "Берлиприл" (эналаприл) был назначен 30 женщинам в течение 12 нед в дозах 5-20 мг в сутки. До начала лечения и через 12 нед проводили суточное мониторирование артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), электрокардиографию, эхокардиографию, клинические и биохимические исследования крови. Статистические расчеты проводили по стандартным методикам, рекомендованным для клинических исследований. Данные представлены в виде средних и их стандартных отклонений (М±м), различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты У половины обследованных женщин уровень эстрадиола в крови был снижен до 34,8±3,8 пмоль/л (от 31,2 до 38,9 пмоль/л) при нормальном диапазоне 40-606 пмоль/л. У остальных уровень эстрадиола находился на нижней границе нормы: от 66,2 до 89,5 пмоль/л (в среднем 72,6±9,6 пмоль/л). В соответствии с уровнями эстрадиола концентрация ФСГ у половины женщин повышена значительно (до 86,2±16,3 мМЕ/мл), а у остальных - умеренно (до 34,0±11,9 мМЕ/мл) по сравнению с нормальным уровнем ФСГ (2,5-10,2 мМЕ/л). У 43 (51,2%) из обследованных женщин отмечены нейровегетативные климактерические расстройства умеренной степени выраженности, метаболические и психоэмоциональные расстройства. АГ, начавшаяся в постменопаузе, характеризовалась большей частотой нейровегетативных расстройств и более высоким уровнем систолического АД (САД) по сравнению с АГ, существовавшей до наступления менопаузы, при отсутствии различий в уровнях диастолического АД (ДАД); данные отражены на рис. 1. У женщин с пониженным содержанием эстрадиола в крови отмечены более высокие уровни САД и ДАД в период бодрствования (рис. 2) и повышенные показатели гипертонической нагрузки и индексов площади гипертонии. Наблюдающееся в постменопаузе снижение эстрадиола коррелировало с повышением среднесуточного САД, а повышение ФСГ коррелировало со снижением уровня ДАД и соответствующего показателя гипертонической нагрузки в период бодрствования (r=-0,658, p<0,05). Уровни пульсового АД различались в зависимости от длительности периода постменопаузы, времени возникновения АГ и уровня эстрадиола (рис. 3). Течение АГ в постменопаузе характеризовалось повышенной вариабельностью САД и/или ДАД (у 66,7% больных), а также нарушениями циркадианного ритма САД и ДАД, преимущественно по типу ослабления или реверсирования (у 70%). Нарушения циркадианного ритма АД отмечены чаще среди женщин с продолжительностью постменопаузы более 5 лет, что можно объяснить большей длительностью гипертонического анамнеза и большим возрастом. Повышение вариабельности САД коррелировало с понижением уровня эстрадиола в крови и с повышением уровня ФСГ (r=0,507, p<0,05). Терапия эналаприлом достоверно снизила САД и ДАД и не влияла на ЧСС в периоды бодрствования и сна. Через 12 нед лечения клиническое САД снизилось на 17,8% (p<0,001), ДАД - на 17,6% (p<0,001). Нормализацию клинического АД наблюдали у 65%, удовлетворительную эффективность лечения (снижение АД более чем на 10 мм рт. ст.) - у 25%, снижение АД менее чем на 10 мм рт. ст. - у 10% больных. По данным суточного мониторирования, в период бодрствования САД снизилось на 9,2%, ДАД - на 10,4%; в период сна САД снизилось на 11,2%, ДАД - на 14,8%; пульсовое АД уменьшилось на 9,8% (p<0,001 во всех случаях). Гипертоническая нагрузка и индексы площади гипертонии САД и ДАД в периоды сна и бодрствования также достоверно снизились по сравнению с исходными показателями (см. таблицу). Через 12 нед терапии среднесуточное двойное произведение (САД ´ ЧСС) уменьшилось с 11283±1404 до 9834±1415 мм рт. ст. ´ уд/мин (на 12,6±8,1%, p<0,01). Также уменьшилось и двойное произведение в утренние часы (4-10 ч) - с 11249±1557 до 9881±1448 мм рт. ст. ´ уд/мин (на 12,2±7,3%, p<0,01). Коэффициенты остаточного/пикового действия, рассчитанные по САД и ДАД, составили 70 и 69%, индексы стабильности антигипертензивного действия (Л.И.Ольбинская, Б.А.Хапаев, 1997) - 0,2 и 0,2. Через 12 нед лечения эналаприлом число женщин с повышенной вариабельностью АД сократилось с 66,7 до 23,3%. До лечения нарушения циркадианного ритма АД выявлялись у 70% больных, через 12 нед лечения - у 23,3%. У всех женщин, страдающих климактерическим синдромом на фоне АГ, после лечения эналаприлом отмечено снижение частоты жалоб на "приливы", потливость, покраснение кожи, нарушения сна, головокружения. При анализе показателей, отражающих степень выраженности отдельных групп климактерических расстройств, отмечено уменьшение выраженности нейровегетативных нарушений на 32,6% (p<0,001), психоэмоциональных расстройств на 12,7% (p<0,05) и метаболических нарушений на 10,4%. Среднее значение ММИ снизилось с 38,7±4,8 до 28,3±3,4 (на 26,9%, p<0,001). По окончании лечения у всех женщин значения ММИ соответствовали слабой степени выраженности климактерических расстройств. При лечении эналаприлом не наблюдалось изменения биохимических показателей крови. Частота побочных эффектов (сухой кашель, гипотония первой дозы, головная боль, слабость) составила 10%. Проведенное исследование показало клиническую неоднородность АГ у женщин в постменопаузе в зависимости от времени начала АГ, уровня дефицита эстрогенов, длительности постменопаузы и тяжести климактерических расстройств. Показано, что АГ, начавшаяся в постменопаузе, имеет более тяжелое течение, характеризуется более высоким САД, большей частотой нарушений суточных ритмов АД, повышенной вариабельностью САД и большей частотой нейровегетативных расстройств. Следует отметить, что у обследованных нами женщин с АГ в постменопаузе частота нарушений суточного ритма и вариабельности АД была выше, чем в среднем в популяции больных, страдающих АГ. Это согласуется с данными других авторов [17, 18]. Установлена связь между выраженностью нарушений гормонального статуса женщин, показателями, отражающими тяжесть течения АГ и предикторами повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений: вариабельностью АД, пульсовым АД, нарушенным циркадианным ритмом АД [18-20]. Это подтверждает данные о протективной роли эстрогенов в отношении развития сердечно-сосудистой заболеваемости. В частности, эстрогены участвуют в регуляции функции сосудистого эндотелия, способствуют синтезу оксида азота и простациклина, снижают содержание эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторным действием, а также снижают выработку тромбоксанов [2, 3]. Воздействуя на специфические рецепторы половых гормонов в сосудистой стенке, эстрогены тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток и подавляют секрецию коллагена этими клетками [6]. Вместе с тем следует отметить, что, несмотря на предполагаемую пользу заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в первичной и вторичной профилактике АГ и ИБС, исследования в этой области имеют неоднозначные и неубедительные результаты [3, 7, 8]. Метаанализ, проведенный E.Hemminki [21], выявил, что относительный риск сердечно-сосудистых осложнений у более чем 4 тыс. женщин, получавших ЗГТ, был на 34% выше, чем у получавших плацебо. Исследование HERS показало неэффективность ЗГТ при вторичной профилактике ИБС у женщин в постменопаузе [8]. Результаты этого исследования напоминают, что нельзя опираться только на суррогатные конечные точки, так как с учетом наблюдавшегося уменьшения липопротеидов низкой плотности на 11% и повышения на 8% липопротеидов высокой плотности предполагалось уменьшение частоты сердечно-сосудистых осложнений на 30% [8]. В проведенном нами исследовании подтвержден хороший антигипертензивный эффект эналаприла у женщин в постменопаузе с АГ при незначительной частоте побочных эффектов. Это согласуется с данными по применению у женщин в постменопаузе другого ингибитора АПФ, моэксиприла, в исследовании МАДАМ, в котором была показана его антигипертензивная эффективность у 82% больных при хорошей переносимости [4]. Рис. 1. САД и ДАД в периоды бодрствования (день) и сна (ночь) у женщин с АГ, развившейся в репродуктивном периоде и в постменопаузе; * p<0,05. Рис. 2. САД и ДАД в периоды бодрствования (день) и сна (ночь) у женщин с АГ в постменопаузе с разной степенью снижения эстрадиола; * p<0,05. Рис. 3. Пульсовое АД у женщин в постменопаузе, в зависимости от длительности периода постменопаузы, времени возникновения АГ и уровня эстрадиола (*p<0,05, # p<0,01 при сравнении между подгруппами 1-2, 3-4 и 5-6). Динамика показателей гипертонической нагрузки через 12 нед терапии эналаприлом у женщин с АГ в постменопаузе Показатель Период бодрствования Период сна Гипертоническая нагрузка САД, D% -40,0** -48,8** Гипертоническая нагрузка ДАД, D % -54,8# -64,5# Индекс площади гипертонии САД, D % -67,3# -58,4# Индекс площади гипертонии ДАД, D% -71,6** -84,7# ** p<0,01, # p<0,001 - достоверность динамики показателей. Представляются важными полученные данные о благоприятном влиянии терапии эналаприлом (препарат "Берлиприл") на выраженность климактерических расстройств, выразившееся в уменьшении ММИ на 26,9% за счет уменьшения симптоматики нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств. Нейровегетативные симптомы, такие как чувство жара, приливы, избыточная потливость, сердцебиение в покое и др., доставляют наибольшее беспокойство женщинам в постменопаузе [5]. Улучшение показателей, отражающих течение психоэмоциональных расстройств, произошло как за счет улучшения качества жизни при проведении антигипертензивной терапии, так и вследствие положительного влияния на такие составляющие данной группы нарушений, как утомляемость, настроение, либидо, возбудимость. Благоприятные эффекты эналаприла у женщин в постменопаузе можно объяснить не только снижением повышенного АД и его вариабельности, но и сходством эффектов эстрогенов и ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ обладают антиоксидантными свойствами и повышают выработку эндотелием сосудов NO [9, 11, 12]. Эналаприл ингибирует агрегацию тромбоцитов, стимулируемую АДФ [13], предотвращает развитие дисфункции эндотелия, связанной со старением [10]. Результаты исследования показали благоприятное действие эналаприла на ряд показателей, имеющих важное диагностическое и прогностическое значение, являющихся маркерами структурных изменений сердца и сосудов, поражения других органов-мишеней и предикторами повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений - вариабельность АД, пульсовое АД, циркадианный ритм АД и двойное произведение [18-20]. Последний показатель, объединяя ЧСС и АД, лучше отражает степень нагрузки на сердечно-сосудистую систему и теснее связан, чем его составляющие по отдельности, с нейрогуморальным статусом, выраженностью эндотелиальной дисфункции, потребностью миокарда в кислороде и тромбообразованием [22, 23]. Уменьшение двойного произведения при лечении эналаприлом было выраженным на протяжении суток, включая ранние утренние часы, в которые возрастает частота сердечно-сосудистых осложнений. Тот факт, что РААС характеризуется циркадианным ритмом, акрофаза которого приходится на ранние утренние часы [24], обосновывает применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в это время. Выводы 1. Для АГ в постменопаузе характерны повышенная вариабельность АД (у 66,7% больных) и нарушения циркадианного ритма АД у 70%. 2. АГ, начавшаяся в постменопаузе, характеризуется более высоким САД и пульсовым АД и повышенной вариабельностью САД, большей частотой нейровегетативных расстройств и нарушений циркадианного ритма АД по сравнению с АГ, существовавшей до наступления менопаузы. 3. У женщин с АГ в постменопаузе уровни АД связаны с уровнями эстрадиола и ФСГ: снижение эстрадиола сопровождается повышением САД, пульсового АД и вариабельности САД, а повышение ФСГ - снижением ДАД и повышением вариабельности САД. 4. Применение эналаприла у женщин в постменопаузе оказывает положительное влияние на течение АГ: позволяет контролировать САД, ДАД и пульсовое АД, восстанавливает нарушенный циркадианный ритма АД, снижает повышенную вариабельность САД, уменьшает двойное произведение и клинические проявления климактерического синдрома.

About the authors

L. I Ol'binskaya

B. A Khapaev

S. A Syumakova

References

Supplementary files