Троспия хлорид в лечении больных с гиперактивным мочевым пузырем

Полный текст

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) - хронический симптомокомплекс нарушения мочеиспускания. По определению Международного общества по удержанию мочи, он характеризуется учащенным мочеиспусканием в сочетании или без ургентного недержания мочи [1]. ГМП наблюдается в любом возрасте у 16-17% мужчин и женщин. Количество средств, потраченных на лечение ГМП в год, по данным Национального комитета по изучению ГМП в США, за 2000 г. составило 12 млн дол. [2]. Основным уродинамическим критерием ГМП являются непроизвольные сокращения детрузора, выявляемые при цистометрии во время фазы наполнения мочевого пузыря. Детрузорная гиперактивность проявляется повышением внутрипузырного давления, которое вызывает ургентные позывы на мочеиспускание. Таким образом, можно сказать, что при ГМП страдает в основном функция накопления. В настоящее время существует две теории развития ГМП: нейрогенная и миогенная. Согласно нейрогенной теории симптомы ГМП являются следствием повышенной афферентной активности или снижения контроля за накопительной функцией мочевого пузыря со стороны центральной и периферической нервных систем. Подтверждением этой теории служат данные, указывающие на то, что вследствие анатомической (доброкачественная гиперплазия простаты) и функциональной (детрузорно-сфинктерная диссинергия) инфравезикальной обструкции, а также при некоторых неврологических заболеваниях происходит активация так называемых С-рецепторов мочевого пузыря, что приводит к непроизвольным сокращениям детрузора. Миогенная концепция развития ГМП предполагает, что причиной гиперактивности детрузора являются изменения в его миоцитах с нарушением межклеточных соединений, выступающих в качестве проводящих путей. Спонтанные или вызванные сокращения отдельных миоцитов могут обусловить синхронное сокращение значительного количества мышечных клеток, что приводит к непроизвольным сокращениям детрузора в фазу наполнения [3]. Существует много причин, приводящих к развитию ГМП. Некоторые больные имеют идиопатическую детрузорную гиперактивность, у других ГМП развивается вследствие заболеваний центральной и периферической нервных систем. Развитие нейрогенной детрузорной гиперактивности вызывают следующие заболевания нервной системы [4]: • болезнь Альцгеймера, инсульт, опухоль мозга, рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания; • болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, стеноз позвоночного канала и другие вертеброгенные заболевания. Непроизвольные сокращения детрузора обусловлены стимуляцией мускариновых М-холинорецепторов, расположенных на мембране гладкомышечных клеток. К настоящему времени определено пять видов мускариновых рецепторов (М1-М5), тогда как в детрузоре имеются только два: М2 и М3. Последние составляют 20% всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря, но именно они отвечают за сократительную активность детрузора. Стимуляция М3-рецепторов вызывает сокращение детрузора, а стимуляция М2-рецепторов приводит к опосредованному, через аденилатциклазу, ингибированию b3-адренорецепторов. Эти механизмы обеспечивают адекватное опорожнение мочевого пузыря и лежат в основе действия антихолинергических препаратов [5]. Поскольку стимуляция мускариновых рецепторов является причиной детрузорной гиперактивности, основным медикаментозным лечением ГМП являются антихолинергические препараты: оксибутинина гидрохлорид, толтеродина тартрат, дарифенацин и др. Однако антихолинергический эффект препаратов вызывает развитие системных побочных эффектов разной степени выраженности, что ограничивает их применение в клинической практике. Троспия хлорид является четвертичным амином с антихолинергической активностью, эффективным при пероральном приеме для лечения детрузорной гиперактивности. Препарату присуще также слабо выраженное спазмолитическое и ганглиоблокирующее действие. Препарат обладает высокой чувствительностью и специфичностью к М1-, М2- и М3-мускариновым рецепторам [6]. Прием пищи снижает скорость всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови развивается спустя 5-6 ч после приема. Кумуляции препарата при повторном приеме не обнаружено. Основные фармакокинетические свойства троспия хлорида, полученные после приема 20 мг препарата, приведены в таблице [4]. Троспия хлорид подвергается незначительному метаболизму печеночными ферментами Р-450, лишь 15% от принятой дозы расщепляется до альдегидов. Это обстоятельство следует учитывать при выборе дозы препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Период полувыведения троспия хлорида у женщин на 4 ч больше, чем у мужчин, причина такого явления неизвестна. Кроме этого обстоятельства, других различий в фармакокинетических свойствах препарата в зависимости от возраста и пола не выявлено. Троспия хлорид является гидрофильным соединением и не проникает через гематоэнцефалический барьер, что объясняет минимальное количество побочных эффектов со стороны ЦНС при его приеме. Применение троспия хлорида в дозе 45 мг в сутки в исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, показало незначительное количество побочных эффектов со стороны ЦНС [7]. Благодаря своей химической структуре препарат практически не влияет на структуру ночного сна. В рандомизированных двойных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, троспия хлорид в отличие от оксибутинина (дриптана) не оказывал влияние на фазу быстрого сна [8]. В исследованиях, проведенных Diefenbach и соавт. для оценки влияния антихолинергических препаратов на структуру сна у больных старше 50 лет, получены данные о нарушении фазы быстрого сна при приеме оксибутинина и толтеродина, и подтверждено отсутствие влияния троспия хлорида на структуру сна у пожилых пациентов [9]. Клиническая эффективность троспия хлорида была изучена в ряде плацебо-контролируемых исследований. Одно из самых больших двойных слепых плацебо-контролируемых исследований было проведено Национальным комитетом по изучению ГМП США среди 1181 больного. Исследование проведено в течение 12 нед. Троспия хлорида назначали в дозе 20 мг в сутки, разделенных на 2 приема. Возраст больных составил от 61 до 63 лет. Перед исследованием больные заполняли дневник мочеиспускания, оценивали частоту мочеиспусканий в сутки, количество ургентных позывов и цистометрическую емкость мочевого пузыря. Через 12 нед лечения в группе больных, принимавших троспия хлорид, отмечено достоверное снижение частоты мочеиспусканий в сутки, количества ургентных позывов и увеличение цистометрической емкости по сравнению с группой принимавших плацебо (p<0,001). Клинический эффект препарата развивался уже через 1 нед от начала приема [10]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном L.Cardozo и соавт. в 2000 г. среди 572 больных с ГМП, оценивали только уродинамические параметры после 3 нед приема троспия хлорида в дозе 20 мг в сутки, разделенной на 2 приема. У больных, принимавших препарат, отмечено статистически достоверное увеличение цистометрической емкости по сравнению с группой плацебо [11]. В небольшом исследовании, проведенном B.Ulshofer и соавт. в 2003 г. для оценки клинической эффективности 15 мг троспия хлорида в сутки у больных с ГМП, получено статистически достоверное увеличение цистометрической емкости на 82,3 мл по сравнению с группой принимавших плацебо, у которых среднее значение цистометрической емкости увеличилось на 4,1 мл (p<0,01) [12]. Поскольку троспия хлорид для лечения детрузорной гиперактивности появился относительно недавно, были проведены исследования по изучению его эффективности и переносимости по сравнению с другими препаратами антихолинергического механизма действия. В рандомизированных двойных слепых исследованиях, проведенных H.Madersbacher и соавт., сравнивали клиническую эффективность троспия хлорида и оксибутинина. Результаты показали высокую клиническую эффективность двух препаратов при лучшей переносимости троспия хлорида [13]. В другом исследовании, проведенном M.Halaska и соавт., клиническая эффективность троспия хлорида и оксибутинина была изучена у 358 больных с ГМП. Оксибутинин назначали по 5 мг 2 раза в день в течение 52 нед, троспия хлорид 20 мг в сутки в 2 приема. Оценивали частоту мочеиспусканий в сутки, число эпизодов ургентного недержания мочи и уродинамические параметры. Результаты показали статистически достоверное снижение числа мочеиспусканий в сутки, эпизодов ургентного недержания мочи и увеличение цистометрической емкости как при приеме троспия хлорида, так и при приеме оксибутинина. Однако по количеству побочных эффектов и переносимости оксибутинин значительно уступил троспию хлориду [14]. Для оценки клинической эффективности и переносимости троспия хлорида по сравнению с толтеродином K.Junemann и соавт. в 2000 г. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 234 больных с ГМП были разделены на две группы. Первая группа принимала толтеродин 2 мг 2 раза в день, вторая - троспия хлорид 10 мг в сутки дважды в день. При сравнении клинических и уродинамических параметров, полученных при приеме толтеродина и троспия хлорида, статистически значимых различий между ними не выявлено. Однако при сравнении результатов с группой больных, принимавших плацебо, статистически достоверные различия получены только при приеме троспия хлорида [15]. Поскольку причиной ГМП могут являться нейрогенные нарушения вследствие заболеваний центральной и периферической нервной системы, были проведены исследования для оценки клинической эффективности троспия хлорида у больных с рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и другими заболеваниями. По данным D.Seidel и соавт., у больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие рассеянного склероза прием 20 мг в сутки троспия хлорида приводит к увеличению цистометрической емкости и комплаенса [16]. Основные фармакокинетические свойства троспия хлорида, полученные при пероральном приеме 20 мг препарата у здоровых добровольцев Параметры Средние значения Биодоступность, % 10 Сmax, мг/л 3-4 tmax, ч 5-6 Связь с белками 85 Период полувыведения (t 1/2) 20 Выведение почками 60 Печеночный метаболизм <5% Почечный метаболизм 60% в неизмененном виде, 10% - альдегиды троспия хлорида, <5% - подвергается гидролизу Примечание. Сmax (мг/д) - пик концентрации в крови, tmax (ч) - время достижения максимальной концентрации в крови. H.Madersbacher и соавт. отметили уменьшение числа мочеиспусканий в сутки у больных с радиационными циститами при приеме 20 мг троспия хлорида [13]. Исследования клинической эффективности троспия хлорида, проведенные более чем у 10 000 больных, показали, что троспия хлорид достоверно снижает число мочеиспусканий в сутки и эпизодов ургентного недержания мочи. В исследовании 4022 больных с ГМП, принимавших 20 мг троспия хлорида в сутки в течение 12 нед, у 51% больных прозошло снижение числа мочеиспусканий в сутки, у 41% больных прекратились эпизоды ночного мочеиспускания [17]. Madersbacher и Rettig в своем исследовании сообщили о быстром развитии эффекта при приеме троспия хлорида. Среди 1251 больного с ГМП, принимавших троспия хлорид в дозе 20 мг в сутки, на третий день лечения снижение частоты мочеиспусканий в сутки отметили 42% больных, на седьмой день лечения - 95% [17]. Поскольку синдром нижних мочевых путей (СНМП) снижает качество жизни больных, были проведены исследования по оценке влияния троспия хлорида на качество жизни больных с ГМП. В одном большом постмаркетинговом исследовании были получены результаты по улучшению качества жизни больных на 23%, в другом исследовании - на 36%. При ответах на вопросы больные ГМП, принимающие троспия хлорид, отметили, что прием этого препарата позволил им повысить уровень социальной активности, посещать рестораны, заниматься спортом [18]. Таким образом, троспия хлорид повышает качества жизни больных с ГМП. Для изучения побочных эффектов троспия хлорида было проведено два больших плацебо-контролируемых исследования. Частота развития побочных эффектов в группе больных, принимавших троспия хлорид, составила 35,7%, в группе больных, принимавших плацебо, - 38,9%. Наиболее частым побочным эффектом при приеме троспия хлорида была сухость во рту (14% по сравнению с 8,4% в группе плацебо). Частота развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы была выше в группе больных, принимавших плацебо (17,7% в группе плацебо и 11,1% в группе больных, принимавших троспия хлорид). Примерно 85-90% больных обеих групп клиническую переносимость лечения оценили как хорошую или отличную [19]. Согласно данным Комитета по изучению ГМП наиболее частыми побочными эффектами при приеме троспия хлорида, встречающимися с частотой более 1%, являются сухость во рту, запоры, головная боль, боль в животе и сухость глаз. Тахикардия, боли в грудной клетке и кожный зуд встречаются с частотой 0,5% и менее. Задержка мочи, тахиаритмия и нарушение функции печени развиваются у менее 0,1% больных [20]. При сравнении частоты развития побочных эффектов троспия хлорида по сравнению с оксибутинином в исследовании, проведенном H.Madersbacher и соавт. в 1995 г., получены следующие данные: сухость во рту встречалась у 4% больных, принимавших троспия хлорид и 23% больных, принимавших оксибутинин. Развитие побочных эффектов привело к отказу от лечения у 6% больных, получающих лечение троспия хлоридом, и 16% больных, употребляющих оксибутинин [13]. Интересно отметить, что частота развития побочных эффектов при приеме троспия хлорида в начале лечения выше, чем при дальнейшем приеме. В исследовании из 1399 больных, принимавших троспия хлорид, после первой недели приема побочные эффекты выявлены у 4% больных, к третьей неделе приема - только у 2,4% больных [21]. Для оценки безопасности и переносимости высоких доз троспия хлорида Breuel и соавт. в 1993 г. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 29 здоровых добровольцев [22]. Дозу препарата увеличивали постепенно - от 20, 40, 80, 120, 240 до 360 мг. При приеме 120 мг троспия хлорида уровень артериального давления, частота пульса, ЭКГ, диаметр зрачка, снижения секреции слюнных желез и субъективные ощущения по переносимости препарата статистически не различались в исследуемой и контрольной группах. Увеличение дозы препарата до 180 мг привело к усилению антихолинергического эффекта: увеличился диаметр зрачка, снизилась секреция слюнных желез, увеличилась частота сердечных сокращений. Назначение 360 мг препарата не привело к существенному изменению давления, пульса и ЭКГ, но субъективно хуже переносилось пациентами. Исследование показало, что переносимость высоких доз троспия хлорида не отличается от переносимости 40 мг препарата. Заключение Таким образом, троспия хлорид является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения ГМП. Благодаря своей химической структуре препарат не вызывает развития побочных эффектов со стороны ЦНС, что позволяет рекомендовать его применение у пожилых больных и больных с заболеваниями нервной системы. Хорошая переносимость высоких доз препарата дает возможность подобрать дозу препарата индивидуально, не опасаясь развития побочных эффектов. Результаты двойных слепых плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований показали, что применение троспия хлорида достоверно улучшает клинические и уродинамические параметры больных ГМП при незначительном количестве побочных эффектов, что позволяет достигнуть высокого качества жизни таких больных.

Об авторах

Е. Б Мазо

ГУ ВПО РГМУ Росздрава РФ, Москва

Клиника урологии и оперативной нефрологии

Г. А Бабанина

ГУ ВПО РГМУ Росздрава РФ, Москва

Клиника урологии и оперативной нефрологии

Список литературы

Дополнительные файлы