Atorvastatin v lechenii bol'nykh sakharnym diabetom 2-go tipa (k 30-letiyu otkrytiya statinov)

Abstract

Класс статинов весьма неоднороден по своей химической структуре и клиническим эффектам. Одним из наиболее часто применяемых статинов является аторвастатин. За годы его применения накоплено достаточное количество фактов, подтверждающих положительные и многообразные эффекты этого препарата, в том числе при сахарном диабете (СД) типа 2.Эффективность применения аторвастатина у больных СД типа 2 подтверждается достаточным количеством исследований.

Full Text

Гиполипидемический эффект статинов открыт в 1976 г. [1]. Механизм действия статинов заключается в подавлении синтеза холестерина (ХС), который синтезируется в печени из мевалоната. Образование мевалоната регулируется ферментом 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазой. В результате подавления данного фермента статинами уменьшается образование мевалоната и ХС. Одновременно происходит апрегуляция рецепторов ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в печени, что приводит к уменьшению уровня ХСЛПНП в крови в результате прямого захвата печенью. Кроме того, увеличивается захват печенью предшественников ХСЛПНП – липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и остатков ЛПОНП. Уменьшение выработки печенью ЛПОНП и увеличение катаболизма остатков ЛПОНП приводят к снижению уровня триглицеридов (ТГ). Наряду с основным механизмом действия статинов выделяют их дополнительные свойства – так называемые плейотропные эффекты. К ним относятся ингибирование адгезии тромбоцитов и улучшение реологического профиля крови, восстановление функции эндотелия в результате прямого действия на эндотелин-1 и оксид азота, подавление продукции воспалительных цитокинов [2]. Класс статинов весьма неоднороден по своей химической структуре и клиническим эффектам. Одним из наиболее часто применяемых статинов является аторвастатин. За годы его применения накоплено достаточное количество фактов, подтверждающих положительные и многообразные эффекты этого препарата, в том числе при сахарном диабете (СД) типа 2. В одном из обзоров подчеркивалась целесообразность применения статинов у больных СД типа 2 с целью профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений [3]. У пациентов с СД типа 2 чаще всего отмечается так называемая диабетическая дислипидемия, характеризующаяся 3 липидными нарушениями [4]: высоким уровнем ТГ, низким уровнем ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), мелкими и более плотными частицами ХСЛПНП, которые подвержены оксидации и могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий [5]. Данные обстоятельства подчеркивают необходимость адекватного вмешательства в течение атеросклеротического процесса у больных СД типа 2 с целью первичной и вторичной профилактики ИБС. Эффективность применения аторвастатина у больных СД типа 2 подтверждается достаточным количеством исследований. В исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm) было включено 10 305 пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) без проявлений ИБС. Из них у 2532 больных диагностирован СД типа 2. Показатели липидного обмена были следующими: общий холестерин (ОХС) – 5,3, ЛПНП – 3,3, ЛПВП – 1,2, ТГ – 1,9 ммоль/л. Все пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Исследование длилось 3,3 года. В группе аторвастатина отмечено 9,2% значительных сердечно-сосудистых событий, в группе плацебо – 11,9%. Снижение относительного риска общих сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина составило 23% (p=0,036) [6]. Таким образом, у больных артериальной гипертонией без признаков ИБС применение аторвастатина продемонстрировало профилактический эффект. В исследовании Treating to New Targets (TNT) было показано преимущество 80 мг аторвастатина перед 10 мг у больных ИБС. В этом исследовании эффекты аторвастатина изучались и у больных СД типа 2. В исследование был включен 1501 пациент с СД типа 2 и ИБС с уровнем ХСЛПНП менее 130 мг/дл, 753 из них получали аторвастатин в дозе 10 мг и 748 – в дозе 80 мг/сут. Исследование продолжалось 4,9 года. В качестве первичной точки было выбрано время наступления первого большого сердечно-сосудистого события (смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимацией, фатальный или нефатальный мозговой инсульт). В конце исследования уровень ХСЛПНП в группе 10 мг аторвастатина составил 98,6 мг/дл, а в группе 80 мг аторвастатина – 77 мг/дл. Первое событие в группе 10 мг произошло у 135 пациентов (17,9%) и у 103 пациентов (13,8%) в группе 80 мг (p=0,026). Достоверная разница в пользу 80 мг аторвастатина была выявлена в отношении цереброваскулярных и других сердечно-сосудистых событий. В отношении побочных эффектов и повышения уровней печеночных ферментов достоверной разницы между группами не обнаружено. Таким образом, у пациентов с клинически выраженной ИБС и СД типа 2 лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут по сравнению с дозой 10 мг/сут достоверно снизило число сердечно-сосудистых событий на 25% [7]. Исследование CARDS проводили с целью оценки эффективности приема аторвастатина 10 мг/сут для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у 2838 больных СД типа 2. Исследование продолжалось в среднем 3,9 года. Основной конечной точкой был комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного исхода – острое коронарное заболевание (включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть от ИБС, нестабильную стенокардию, остановку кровообращения с успешной реанимацией). Средний уровень ХСЛПНП составил 4,1 ммоль/л, ТГ – не более 6,78 ммоль/л. Исследование было прекращено на 2 года раньше запланированного срока в связи со статистически значимыми преимуществами аторвастатина по сравнению с плацебо, полученными при проведении промежуточных анализов. Снижение относительного риска событий на фоне приема аторвастатина по сравнению с плацебо составило 37% по комбинированному показателю частоты развития первого неблагоприятного исхода (5,8 и 9% событий соответственно). Это было первое крупное рандомизированное исследование с участием больных СД типа 2, продемонстрировавшее эффективность применения статинов для первичной профилактики ИБС при невысоком уровне ХСЛПНП [9]. В этом же исследовании [10] изучали влияние аторвастатина на аполипопротеины и концентрацию субклассов липопротеинов с помощью ядерной магнитной спектроскопии. Исследование проводилось через 6 мес лечения аторвастатином и плацебо у 122 больных СД типа 2 с умеренно выраженной дислипидемией (ХСЛПНП – 3,2 ммоль/л и ТГ – 1,8 ммоль/л) и инфарктом миокарда в анамнезе. При терапии аторвастатином произошло более выраженное снижение ХСЛПОНП средних и малых размеров, ХСЛПНП больших и средних размеров по сравнению с плацебо. Наряду с этим терапия аторвастатином привела к увеличению ХСЛПВП больших размеров. Изменения уровня ХСЛПВП малых размеров были незначительными. Результат снижения уровня ХСЛПНП с помощью аторвастатина у больных СД был продемонстрирован и в исследовании GREACE [11], включавшем 1600 пациентов, из которых у 20% установлен СД типа 2. Все пациенты были разделены на 2 группы: группа обычного лечения и группа регулярно получавших аторвастатин. В группе регулярного лечения аторвастатином снижение риска первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, реваскуляризации) снизился на 51% против группы сравнения. В подгруппе СД этот показатель было еще более выраженным по сравнению с контролем – на 58%. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных СД типа 2 с ИБС с помощью аторвастатина можно снизить риск будущих сердечно-сосудистых событий. В настоящее время известно, что высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) плазмы ассоциируется с риском сердечно-сосудистых событий [12]. Статины могут снижать уровень СРБ и тем самым уменьшать риск развития кардиоваскулярных осложнений. В проспективном двойном слепом исследовании DALI оценивалось влияние разных доз аторвастатина (10 и 80 мг) по сравнению с плацебо на уровень СРБ плазмы. В исследование было включено 186 больных СД типа 2 с дислипидемией без клинических проявлений ИБС. Лечение продолжалось 30 нед. Уровень СРБ плазмы, определенный высокочувствительным методом, в группе плацебо увеличился на 6,6%, а в группах аторвастатина 10 и 80 мг снизился на 15 и 47% соответственно. Этот эффект не зависел от изменения уровня липидов и другого маркера воспаления – интерлейкина-6. Таким образом, было продемонстрировано, что высокие дозы аторвастатина ведут к более выраженному снижению уровню СРБ плазмы и оказывают дополнительное кардиопротективное действие [13]. В японском многоцентровом открытом исследовании рассмотрено влияние аторвастатина на уровни СРБ плазмы, ингибитора активатора плазминогена 1, белка хемотаксиса моноцитов 1, интерлейкина-6, гликированного гемоглобина, ОХС и ХСЛПНП до, через 8 и 16 нед лечения у 84 пациентов с СД типа 2 и уровнем ХСЛПНП менее 100 мг/дл [14]. В зависимости от эффективности аторвастатина все пациенты были разделены на 2 группы: респондеры (снижение ХСЛПНП менее 100 мг/дл в конце лечения) и нереспондеры (в конце лечения ХСЛПНП более 100 мг/дл). Через 16 нед лечения аторвастатином при снижении уровней ОХС и ХСЛПНП было отмечено достоверное снижение уровня СРБ плазмы. Другие показатели не изменились. После анализа по выделенным группам выяснилось, что уровень СРБ плазмы снизился только у респондеров. Авторы сделали вывод, что аторвастатин не только уменьшает степень выраженности дислипидемии, но и снижает уровень СРБ плазмы у больных СД. Плейотропные эффекты аторвастатина представлены в исследовании [15], где оценивали влияние комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином у больных СД типа 2 на биомаркеры воспаления. Пациентам с СД типа 2 и гиперлипидемией (n=30) назначали розиглитазон в дозе 4 мг/сут в течение 3 мес, в последующие 3 мес – аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Определяли уровни воспалительных биомаркеров: высокочувствительного СРБ, матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), растворимого лиганда СД40, адипонектина и липидный профиль. Все показатели определяли до начала исследования, после монотерапии розиглитазоном и после комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином. После монотерапии розиглитазоном уровень СРБ снизился на 26%, уровень адипонектина увеличился на 192%, но уровни ММП-9, растворимого лиганда СД40 не изменились. После комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином уровень СРБ снизился дополнительно на 23%, уровень адипонектина увеличился дополнительно на 124%, а уровни ММП-9, СД40, ОХС, ХСЛПНП снизились достоверно. Таким образом, комбинированная терапия аторвастатином и розиглитазоном не только улучшила липидный профиль, но и привела к достоверному снижению уровней воспалительных маркеров. В развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса важную роль играет эндотелий, поскольку он принимает непосредственное участие в регуляции тонуса сосудов. К констрикторным факторам, продуцируемым эндотелием, относится эндотелин-1 [16], в связи с чем важно знать влияние статинов на состояние эндотелия, в частности на уровень эндотелина-1. В одной из работ изучали влияние различных доз аторвастатина на уровни эндотелина-1 и СРБ плазмы у больных СД типа 2 [17]. Пациентам с СД типа 2 (n=29), разделенным на 3 группы, назначали аторвастатин в течение 12 нед в дозах 10, 20 и 40 мг соответственно. При этом уровни ОХ и ХСЛПНП достоверно снизились во всех группах. В группе аторвастатина 20 мг снижение уровня ХСЛПНП было наибольшим и наибольшее число пациентов достигли целевого уровня в соответствии с рекомендациями NCEP-ATP III. У всех больных до исследования был более высокий уровень эндотелина-1, чем в группе контроля. В группе аторвастатина 10 мг уровень эндотелина-1 снизился на 22% (p=0,05), в группе аторвастатина 20 мг – на 30% (p=0,06). В группе аторвастатина 40 мг произошло парадоксальное увеличение уровня эндотелина-1 на 2% (p<0,05). Уровень СРБ плазмы недостоверно снизился на 12, 48% и увеличился на 18% соответственно группам лечения 10, 20 и 40 мг. Авторы заключили, что оптимальной дозой аторвастатина для больных СД типа 2 с дислипидемией является 20 мг. Одним из нередких клинических проявлений атеросклероза у больных СД типа 2 является поражение артерий ног, существенно ухудшающее качество жизни. Проведено исследование, подтвердившее положительное действие аторвастатина на атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей у больных СД типа 2 [18]. В этом исследовании изучали влияние аторвастатина на региональную жесткость артерий при СД типа 2. Больным СД типа 2 с гиперхолестеринемией (n=22) назначали аторвастатин в дозе от 10 мг/сут в течение 6 мес. До и после лечения измеряли скорость пульсовой волны (СПВ) в сердечно-брахиальном, сердечно-каротидном, сердечно-бедренном и бедренно-лодыжечном сегментах. После лечения аторвастатином в бедренно-лодыжечном сегменте было выявлено достоверное снижение СПВ, в других сегментах – тенденция к ее снижению. Авторы пришли к выводу, что лечение аторвастатином ассоциируется с уменьшением жесткости артерий нижних конечностей у больных СД типа 2. Это обстоятельство подводит научную базу под факты клинического улучшения у больных с атеросклерозом периферических артерий, выражающееся в увеличении проходимого расстояния при лечении статинами. Заключение Несмотря на многолетний опыт применения статинов, количество назначений их больным СД типа 2 врачами-диабетологами остается низким [19, 20]. В международном исследовании AUDIT было показано, что большинство врачей-диабетологов не убеждены в необходимости снижения уровня ХС и ТГ у больных СД типа 2 для первичной профилактики ИБС [21]. За годы применения аторвастатина продемонстрированы его многообразные благотворные эффекты у больных СД типа 2. Показано положительное воздействие на липидный профиль, выражающееся в снижении уровней ОХС, ХСЛПНП. Имеются данные о профилактическом эффекте аторвастатина у больных СД типа 2 в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Эти данные были подтверждены уменьшением уровня одного из новых факторов риска ИБС – СРБ плазмы. Продемонстрированы плейотропные эффекты аторвастатина при СД типа 2, выражающиеся в восстановлении функции эндотелия в результате прямого действия на эндотелин-1 и подавлении продукции воспалительных маркеров. Таким образом, применение аторвастатина у больных СД типа 2 научно обосновано и клинически целесообразно.