Agonisty beta2-adrenergicheskikh retseptorov v terapii bronkhial'noy astmy: voprosy effektivnosti i bezopasnosti

Full Text

Бронхиальная астма (БА) занимает в структуре патологии человека одно из ведущих мест. Ее распространенность, по современным эпидемиологическим данным, составляет в России, как и в большинстве других стран мира, среди взрослого населения 5-7%, в детской популяции этот показатель еще выше - около 10%. В целом же, по экспертной оценке А.Г.Чучалина [1], в нашей стране БА страдают около 7 млн человек. Вместе с тем только широкой распространенностью проблема астмы не исчерпывается: ее большое медико-социальное значение определяется также прогрессирующим, нередко инвалидизирующим характером течения и низким качеством жизни у многих больных [2]. Актуальность данной проблемы для здравоохранения многих стран послужила основанием для разработки "Глобальной стратегии лечения и профилактики БА" (GINA) - международного согласительного документа, отражающего современный уровень диагностики, лечения и профилактики этого заболевания [3]. В качестве важнейших направлений профилактики и лечения БА в GINA рассматриваются обучение пациентов, устранение (снижение) неблагоприятных внешнесредовых факторов и медикаментозная терапия. Настоящая статья посвящена только одному из этих аспектов: лекарственному лечению и, в частности, эффективности и безопасности агонистов b2-адренергических рецепторов (b2-агонистов), являющихся одним из важнейших компонентов фармакотерапии БА. b2-Агонисты, влияя прежде всего на обратимый компонент бронхиальной обструкции и устраняя ее симптомы, широко назначают при БА в так называемом режиме по требованию, и регулярно, в фазе стабильного течения и период обострения болезни. Учитывая высокую распространенность БА, не только "узкие" специалисты (пульмонологи и аллергологи), но и врачи обшей практики, терапевты и педиатры должны быть хорошо знакомы с клинической фармакологией b2-агонистов, средствами их доставки, а также особенностями бронхолитической терапии в зависимости от тяжести и фазы заболевания, возраста больных, сопутствующей патологии. Важность оптимальной бронхолитической терапии, а под ней мы понимаем выбор препарата, дозовый режим, средство доставки и минимизацию побочных эффектов, диктуется не только ее непосредственным симптоматическим действием. Как показано во многих исследованиях, адекватная фармакотерапия с использованием b2-агонистов повышает толерантность к физической нагрузке, оказывает бронхопротективный эффект в отношении различных триггерных воздействий, снижает частоту обострений БА, позволяет снизить дозу ингаляционных кортикостероидов (ИКС), улучшает качество жизни больных. b2-Агонисты обладают наиболее выраженным бронхорасширяющим действием, благодаря чему способны быстро и эффективно купировать симптомы обратимой бронхиальной обструкции. Кроме того, их длительно действующие формы широко используются в комбинации с ИКС для базисной фармакотерапии БА. Именно этими обстоятельствами обусловлено лидирующее положение b2-агонистов среди других бронхолитических препаратов. Со времени синтеза адреналина в 1926 г. и его модифицированной формы изопреналина - неселективного b-адреномиметика в 1941 г., препараты данной группы претерпели существенную эволюцию, касающуюся не только их селективности в отношении b-адренорецепторов, но и продолжительности действия, а также форм доставки в респираторный тракт. Стандарты современной терапии БА предусматривают использование селективных форм b2-агонистов, которые, действуя преимущественно на b2-адренорецепторы клеточных структур бронхов, значимо не влияют (или влияют минимально) на b1-адренорецепторы клеток других органов. Это снизило выраженность побочных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. В ряде работ указывается на то обстоятельство, что даже внутри группы b2-агонистов уровень селективности различен [4, 5]. Так, если принять степень селективности изопреналина по отношению к b2- и b1-рецепторам за 1, то, например, селективность фенотерола составит 120, а сальбутамола - 1375, еще большим сродством к b2-рецепторам обладает сальметерол. Клинического значения эти различия, по-видимому, не имеют. Не обнаружено существенной разницы между эквивалентными дозами фенотерола и сальбутамола в выраженности как бронхолитического, так и "кардиотропного" действия [6, 7]. Важной характеристикой b2-агонистов является продолжительность и скорость наступления бронхолитического эффекта. У короткодействующих b2-агонистов (КДБА) бронхолитический эффект сохраняется в пределах 4-6 ч, сальметерол и формотерол - длительно действующие b2-агонисты (ДДБА) с продолжительностью бронходилатации не менее 12 ч (см. таблицу). Поскольку в условиях неотложной терапии первостепенное значение приобретает скорость наступления бронхолитического эффекта, b2-агонисты в последние годы стали подразделяться также на быстро- и медленнодействующие. Первые, к которым относятся все КДБА и формотерол, начинают оказывать бронхолитическое действие в течение первых 3 мин после ингаляции, поэтому их используют как лекарственные средства скорой помощи. Бронхолитическое действие сальметерола развивается значительно медленнее - только через 15-30 мин, в связи с чем данный препарат не следует использовать в острых ситуациях. Помимо лекарственной субстанции, осуществляющей собственно фармакологическое действие, очень важное значение имеют и средства доставки, которые существенно влияют на баланс клинической эффективности и безопасности препарата. Современные средства доставки, обеспечивая высокое содержание лекарства непосредственно в дыхательных путях, повышают эффективность бронхолитической терапии при одновременном снижении риска нежелательных явлений за счет низкой системной концентрации b2-агонистов. В связи с этим ингаляционные формы b2-агонистов более предпочтительны по сравнению с пероральными. Следует учитывать, что важнейшим условием хорошей эффективности ингаляционных бронхолитиков является правильная техника их применения, поскольку от этого зависит соотношение респираторной и орофарингеальной депозиции препарата. Вместе с тем у многих больных (особенно в детском и пожилом возрасте) часто возникает затруднение синхронизации активации ингалятора и вдоха (координация маневра "рука-легкие") при использовании дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) - наиболее распространенных средств доставки на сегодняшний день. В подобных случаях целесообразно использование спейсеров, порошковых ингаляторов и аэрозольных ингаляторов, активируемых вдохом. При тяжелых обострениях БА, когда выполнение дыхательного маневра особенно затруднено и требуются высокие дозы бронхолитиков, возможно применение небулайзера. Короткодействующие b2-агонисты Механизм их действия опосредуется увеличением внутриклеточного цАМФ вследствие стимуляции b2-адренорецепторов, что в конечном счете обусловливает мышечную релаксацию бронхиальной стенки, торможение секреции медиаторов тучными клетками, уменьшение сосудистой проницаемости, улучшение мукоцилиарного клиренса [8]. В настоящее время общепринята точка зрения, что КДБА должны использоваться при БА преимущественно в режиме по требованию, когда возникает необходимость достаточно быстро купировать симптомы заболевания [3, 5]. Также эти препараты могут назначаться ситуационно для профилактики бронхоконстрикции, индуцируемой различными триггерами (физической нагрузкой, холодным воздухом, аллергенами и др.). При этом продолжительность бронхопротективного эффекта КДБА существенно меньше их бронхолитического действия. В клинической практике до сих пор нередко встречаются больные БА, использующие КДБА регулярно. Многочисленные доказательства свидетельствуют о неоправданности подобной тактики: КДБА не влияют на хроническое воспаление в дыхательных путях, не снижают бронхиальную гиперреактивность и, более того, их регулярный длительный прием может ухудшать контроль БА [4, 8, 9]. Последнее обстоятельство связывается с эффектом десенситизации b2-адренорецепторов, т.е. уменьшением их числа на поверхности клетки и/или снижением аффинности к агонисту под влиянием длительной избыточной стимуляции. Формируется своего рода порочный круг, когда снижение бронходилатации в ответ на b2-агонист заставляет больного увеличивать дозу и частоту их применения, что в конечном счете увеличивает частоту побочных эффектов и ухудшает эффективность лечения в целом. В связи со сказанным может быть обозначена еще одна - "индикаторная" - роль КДБА: возрастание частоты их использования пациентом указывает на недостаточный контроль заболевания либо его возможное обострение, что требует соответствующей коррекции лечения. Какую же частоту использования КДБА по потребности следует считать приемлемым критерием достаточного контроля БА? В GINA дается следующая рекомендация: минимальная потребность (в идеале отсутствие) в применении КДБА. Близкие, но более четкие критерии относительно b2-агонистов приводятся в исследовании GOAL [10], в котором определяются 2 степени контроля БА: хороший и полный. Полному контролю БА (наряду с рядом других клинических критериев) соответствует отсутствие в потребности КДБА на протяжении по крайней мере 7 из 8 последовательных недель, хорошему - использование b2-агонистов 2 дня и менее и 4 раза в неделю и реже. В период обострения БА согласно международным и отечественным рекомендациям КДБА относятся к препаратам первой линии [3, 5, 9, 11]. На начальном этапе лечения для скорейшего уменьшения бронхиальной обструкции ингаляционные КДБА (сальбутамол, фенотерол) вводятся при легком и среднетяжелом обострении (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1 или пиковая скорость выдоха - ПСВ>50%) с помощью ДАИ (желательно со спейсером) до 3 доз в течение 1-го часа. При тяжелом обострении (ОФВ1 или ПСВ<50%) используются высокие дозы ингаляционных b2-агонистов и антихолинергических препаратов через небулайзер каждые 20 мин или непрерывно в течение 1 ч. Дальнейшая тактика лечения, включая назначение кортикостероидов, определяется ответом больного на стартовую терапию и в рамках данной статьи не рассматривается. Безопасность КДБА Возможная связь между использованием КДБА и жизнеугрожающими осложнениями ассоциируется прежде всего с увеличением смертности от БА, которая была зафиксирована в ряде стран в 1960 и 1970-х годах, что совпало с активным использованием высоких доз изопреналина и фенотерола. Последовавшее за этим запрещение бесконтрольного использования адреномиметиков позволило быстро снизить смертность от БА, несмотря на дальнейшее применение КДБА [5, 12]. Существует и другая точка зрения, согласно которой смерть у больных, получающих высокие дозы b2-агонистов, связана в большей степени с тяжелым и нестабильным течением болезни, увеличивающим риск смерти от БА [13, 14]. В этой связи в качестве наиболее вероятной причины внезапной смерти рассматривается гипоксемия на высоте астматического приступа, а не кардиотоксический эффект КДБА. Многолетнее использование КДБА в клинической практике позволило хорошо изучить их профиль безопасности, который существенно зависит от возраста больных и сопутствующих заболеваний. У пациентов молодого и среднего возраста без сопутствующей кардиальной патологии такие побочные эффекты КДБА, как ощущение сердцебиений, тахикардия, тремор пальцев рук, гипокалиемия, нечасты и если возникают, то не являются в абсолютном большинстве случаев серьезной проблемой для больных. Однако у пожилых пациентов, тем более с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, побочные эффекты встречаются чаще и клинически могут быть гораздо более значимыми [13]. Применение КДБА может сопровождаться хроно- и инотропными эффектами, нарушениями сердечного ритма, такими изменениями ЭКГ, как инверсия зубца Т, формирование волны U, удлинение интервала QT, депрессией сегмента ST [15, 16]. Отмеченные ЭКГ-феномены формируются как в результате непосредственного влияния b2-агонистов на миокард, так и вследствие гипокалиемии, развитию которой они также могут способствовать. Следует учитывать, что потенцировать гипокалиемию и соответственно увеличивать кардиогенный, в том числе аритмогенный, эффект КДБА могут диуретики, теофиллины, системные кортикостероиды (СКС). Как бронходилатационное, так и побочное действие КДБА носит дозозависимый характер. При сравнительном исследовании частоты депрессии сегмента ST, по данным холтеровского мониторирования ЭКГ у больных БА с сопутствующей стабильной ИБС, "ишемические" нарушения в миокарде при ингаляции терапевтических доз сальбутамола или фенотерола с помощью ДАИ отсутствовали. Также не выявлялись изменения ЭКГ при небулайзерной терапии этими же b2-агонистами в более высоких дозах по сравнению с ДАИ: сальбутамол 2,5 мг и фенотерол 0,5 мг. Назначение сальбутамола и фенотерола в возрастающих дозах - 5 и 1 мг соответственно сопровождалось депрессией сегмента ST в 26,6-43,7% без достоверных различий между сравниваемыми бронхолитиками [7]. Учитывая более высокий риск использования КДБА на фоне ИБС, в литературе обсуждается их возможная связь с инфарктом миокарда (ИМ) [16]. Однако результаты недавно опубликованного крупного исследования, в котором проанализированы 12 090 летальных исходов, среди которых было 1127 случаев острого ИМ, не подтвердили влияния КДБА на развитие ИМ [17]. Длительно действующие b2-агонисты Отличительной особенностью этой группы b2-агонистов (сальметерол и формотерол), получивших широкое распространение в терапии БА с начала 1990-х годов, как уже отмечалось, является высокая продолжительность действия - в пределах 12 ч. Это обусловлено липофильностью препаратов, что позволяет им длительное время находиться в клеточных мембранах в непосредственной близости от b2-адренорецепторов и с ними взаимодействовать. Однако время начала действия у сальметерола и формотерола значительно различается. За счет меньшей липофильности формотерол быстрее достигает b2-рецепторов, что определяет быстрое (1-3 мин) развитие бронхорасширяющего эффекта. Именно поэтому он может использоваться не только как ДДБА, назначаемый регулярно, но в отличие от сальметерола и в качестве лекарственного средства скорой помощи для купирования симптомов БА [3, 24]. Вследствие улучшенного фармакологического профиля ДДБА имеют ряд преимуществ, что обусловлено не только более продолжительным бронхолитическим, но и бронхопротективным их действием по сравнению с КДБА [24]. Благодаря этим и некоторым другим особенностям, рассматриваемым далее, ДДБА обеспечивают лучший контроль симптомов и функциональных показателей [18-24]. Высокая эффективность ДДБА продемонстрирована и при ночной астме. Показано, что лечение сальметеролом сопровождается не только достоверным снижением ночных эпизодов БА, уменьшением числа ночей с пробуждениями, повышением утренней ПСВ, но и улучшением структуры сна: сокращается время поверхностного и удлиняется время глубокого сна [25]. Важно подчеркнуть, что бронходилатирующий эффект ДДБА сохраняется продолжительное время, хотя и может умеренно снижаться при многомесячном их использовании [26, 27, 42]. В то же время сохраняется бронхолитическая активность КДБА [28, 29, 42], что позволяет их использовать в режиме по требованию на фоне ДДБА. Наряду с бронхолитическим эффектом ДДБА оказывают выраженное бронхопротективное действие в отношении различных триггерных влияний. В частности, они снижают бронхиальную гиперреактивность (БГР) в ответ на ингалируемые гистамин [21], метахолин [30, 31], диоксид серы [32], аденозин-5-монофосфат [33, 34], профилактируют постнагрузочный бронхоспазм [35, 36]. При этом бронхопротективный ответ сохраняется около 12 ч, что значительно больше по сравнению с КДБА. Кроме того, если продолжительная терапия фенотеролом или сальбутамолом увеличивает БГР [37], то бронхопротективный эффект сальметерола и формотерола к бронхоконстрикторам сохраняется [24, 38, 39]. ДДБА помимо снижения неспецифической БГР оказывают протективное действие и в отношении аллергениндуцированного бронхоспазма. Предварительная ингаляция 50 мкг сальметерола или 24 мкг формотерола профилактирует как раннюю, так и позднюю астматические реакции после провокационного теста с аллергеном у сенсибилизированных больных [33, 40]. Итак, имеющиеся данные о противоастматической эффективности b2-агонистов, систематизированные с позиций доказательной медицины в ряде обзоров последних лет [5, 24, 41], убедительно указывают на то, что ДДБА при регулярной терапии обладают преимуществом перед КДБА по влиянию на дневные и ночные симптомы, ПСВ, потребности в ситуационной бронходилатирующей терапии, длительному сохранению бронходилатационного и бронхопротективного эффекта. Помимо бронходилатирующих, как показано во многих исследованиях, ДДБА обладают и некоторыми противовоспалительными свойствами. Они снижают проницаемость сосудов [43-46], уменьшают адгезию нейтрофилов на поверхности респираторного эпителия [47], тормозят высвобождение воспалительных медиаторов тучными клетками и эозинофилами [48-52]. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки бронхов у больных БА, лечившихся сальметеролом или формотеролом, отмечено снижение числа эозинофилов, нейтрофилов и тучных клеток [53-55]. Наконец, можно отметить цитопротективное действие ДДБА. R.Dowling и соавт. [56, 57] показали, что добавление в культуру тканей, инфицированных Pseudomonas aeruginosa или Haemophilis influenzae, сальметерола снижает число поврежденных клеток респираторного эпителия и, напротив, возрастает количество клеток с сохранившимися ресничками, что препятствует адгезии и последующей колонизации микробов. Вместе с тем на фоне широкого внедрения ДДБА в 1990-х годах в терапию БА стало достаточно быстро очевидным, что их противовоспалительное действие недостаточно для эффективного подавления персистирующего воспаления в бронхиальном дереве. Как следствие недостаточно контролируемого воспаления у больных БА долговременная монотерапия ДДБА может сопровождаться снижением бронхолитического и бронхопротективного потенциала этих препаратов [24, 58, 59]. Более того, монотерапия ДДБА в результате эффективного бронхолитического и в меньшей степени выраженного противовоспалительного действия может вызывать скрытое, "маскированное" усиление воспаления в бронхах, что обусловливает более позднюю клиническую манифестацию обострения БА, а соответственно и отсрочку в его диагностике [60, 61, 62]. Так, например, клинико-функциональные признаки обострения БА у больных, лечившихся сальметеролом, были отмечены при содержании эозинофилов в мокроте выше 10%, тогда как на фоне плацебо аналогичные признаки обострения отмечены уже при уровне эозинофилии в пределах 2% [62]. В свете представленных данных совершенно логичны рекомендации по использованию ДДБА в сочетании с ИКС, содержащиеся в GINA уже в редакции 1995 г. В настоящее же время регулярное использование ДДБА только в комбинации с ИКС рассматривается международными и национальными руководствами как "золотой стандарт" фармакотерапии БА [3, 5, 9, 11, 63]. Эффективность комбинации ДДБА с ИКС в лечении БА Большое количество исследований, посвященных комбинированной терапии БА, показало, что сочетание ДДБА и ИКС гораздо шире только суммации действия каждого из них: бронхолитического и противовоспалительного. На разных уровнях исследований, включая молекулярно-генетический и клинико-функциональный, доказано, что сочетание ДДБА и ИКС сопровождается синергичным (комплементарным) эффектом. Кортикостероиды повышают экспрессию гена b2-рецепторов и снижают возможность их десенситизаци, тогда как ДДБА в свою очередь усиливают лиганднезависимую активацию глюкокортикоидных рецепторов, делая их более восприимчивыми к молекулам кортикостероидов [64-66]. Синергичное действие ДДБА и кортикостероидов подтверждено на различных клеточных моделях. Показано усилениеb2-агонистами эффектов ГКС в отношении апоптоза эозинофилов, фактора некроза опухоли (ФНО)-a-индуцированного высвобождения эотоксина и IL-8, аллергениндуцированной активации мононуклеарных клеток периферической крови [67-70]. Клиническое значение использования сальметерола и формотерола в сочетании с различными ИКС изучалось в ряде крупных, хорошо спланированных контролируемых исследований, которые продемонстрировали, что комбинация ДДБА и ИКС при персистирующей БА среднетяжелого и тяжелого течения является более эффективной по сравнению с увеличением дозы ИКС. Так, комбинация сальметерола с беклометазоном [71-73] или ФП [74-77] на протяжении 3-18 мес обеспечивает более высокую клиническую эффективность в сравнении с монотерапией ИКС даже в удвоенных дозах последних. У больных, получающих 500 мкг беклометазона или флутиказона в сутки в сочетании с сальметеролом (100 мкг), по сравнению с пациентами, получающими ИКС в суточной дозе 1000 мкг без пролонгированных b2-агонистов, происходит больший прирост ОФВ1, утренней и вечерней ПСВ, в большей степени снижается дневная вариабельность ПСВ и уменьшается БГР в тесте с метахолином. В группе больных, получающих комбинированную терапию, достоверно чаще отмечаются дни и ночи без симптомов БА, меньше потребность в КДБА. Аналогичные результаты получены и для формотерола, дополнительное введение которого в терапию ИКС значительно увеличивает эффективность последних. В крупном многоцентровом исследовании FACET продолжительностью 12 мес сравнивали эффективность комбинации формотерола с будесонидом и удвоенных доз будесонида. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия, несмотря на меньшую суточную дозу будесонида, по таким показателям, как снижение дневных и ночных симптомов, увеличение ОФВ1 и ПСВ, более эффективна по сравнению с монотерапией ИКС [78]. Характеризуя аддитивный эффект ДДБА в отношении ИКС, следует отметить и такой критерий, как качество жизни (КЖ). Сравнительная оценка влияния монотерапии ИКС и их комбинации с ДДБА на показатели как общего, так и специфического КЖ показала достоверно больший эффект комбинированной терапии [2, 79]. Помимо динамики симптомов, функциональных параметров и КЖ очень важными критериями эффективности и безопасности ДДБА является оценка их влияния на частоту обострений в рамках комбинированной терапии БА. Этому вопросу посвящены 3 метаанализа, в которых сравнивается комбинация ДДБА и ИКС с монотерапией ИКС [80-82]. Первый из них, обобщающий 9 контролируемых исследований длительностью более 12 нед и включающий 3685 пациентов [80], показал, что у больных, принимающих сальметерол в сочетании с ИКС, по сравнению с больными, получающими монотерапию повышенными дозами ИКС, достоверно снижается общее число обострений БА на 2,7% (p=0,020), а также количество тяжелых обострений на 2,4% (p=0,029). В другом, более позднем метаанализе [81], включающем исследования до апреля 2004 г., представлены данные по сальметеролу (14 исследований) и формотеролу (17 исследований). В качестве анализируемой первичной точки были выбраны обострения БА, требовавшие назначения СКС. В анализ включались исследования продолжительностью до 4 мес и только те, в которых суточная доза ИКС была низкой: в пределах 200-400 мкг по беклометазону. Согласно полученным результатам, риск развития обострений БА, требующих назначений СКС, на фоне терапии ДДБА был на 19% ниже по сравнению с пациентами, лечившимися только ИКС (относительный риск - OR=0,81, 95% доверительный интервал - ДИ - 0,73-0,90). Кроме того, число выбывших из исследования пациентов вследствие недостаточного контроля БА было также достоверно меньше в группе ДДБА (OР=0,5, 95% ДИ - 0,4-0,7). И, наконец, в последнем метаанализе [82], также обобщающем 30 исследований (9509 участников) до апреля 2004 г., в отличие от предыдущего сравнивается комбинация ДДБА (сальметерол, n=22 и формотерол, n=8) с ИКС в суточных дозах 400 мкг и монотерапия ИКС в высоких дозах (800-1000 мкг/с). В качестве первичной точки выбрано число больных, перенесших 1 обострение или более, потребовавших назначения СКС. Несмотря на то что в группе больных, получающих ДДБА, доза ИКС была более чем в 2 раза ниже по сравнению с пациентами, получающими монотерапию ИКС, достоверных различий по частоте обострений не выявлено (ОР=0,88, 95%, ДИ - 0,77, 1,02). Однако число выбывших участников из-за плохого контроля БА было меньше среди больных, получающих ДДБА (ОР= 0,88, 95%, ДИ - 0,77-1,02). Аналогичные данные приводятся в одном из последних обзоров по эффективности и безопасности ДДБА, в котором анализируются только продолжительные проспективные исследования с плацебо-контролем или в сравнении с другими бронхолитиками [24]. На основании проведенного анализа M.Sovani и соавт. делают заключение о том, что ДДБА улучшают контроль БА, позволяют уменьшить дозу ИКС, снижают частоту обострений, однако только в рамках комбинированной терапии. Основные ингаляционные b2-агонисты Химическое название Средство доставки/доза Доза и кратность назначения КДБА Сальбутамол ДАИ, 100 мкг/доза. Небулы, раствор для небулайзера в ампулах по 2,5 мл/2,5 мг сальбутамола ДАИ, 100 мкг ДАИ, активируемый вдохом, 100 мкг/доза ДАИ, 100 мкг/доза ПИ циклохалер, 200 мкг/доза ПИ циклохалер, 250 мкг/доза. Раствор для небулайзера, флаконы 2,5, 5, 10 мл 0,1% раствора ДАИ и ПИ: 1-2 ингаляционные дозы по потребности или за 5 мин до физической нагрузки Раствор для небулайзера: в период обострения: 1,25-5 мг 4 раза в сутки; при тяжелом обострении до 40 мг/сут под строгим контролем в стационаре Фенотерол ДАИ, 100 мкг/доза Раствор для небулайзера 1 мг/1 мл (0,1%) ДАИ: фенотерол 50 мкг/доза + ипратропиум 20 мкг/доза Раствор для небулайзера: фенотерол 500 мкг/1 мл + ипратропиум 250 мкг/1 мл ДАИ: 1-2 ингаляционные дозы по потребности или за 5 мин до физической нагрузки. Раствор для небулайзера: в период обострения 0,5 - 1 мг 4 раза в сутки; при тяжелом обострении разовая доза 2 мг под строгим контролем в стационаре Раствор для небулайзера: в период обострения 0,5-4 мл 3-6 раз в сутки Тербуталин ПИ турбухалер, 500 мг/доза 1-2 ингаляционные дозы по потребности или за 5 мин до физической нагрузки ДДБА Сальметерол ДАИ, 25 мкг/доза ПИ дискхалер, 50 мкг/доза ПИ турбухалер, 4,5 и 9 мкг/доза 2 ингаляционные дозы 2 раза в день 1 ингаляционная доза 2 раза в день Формотерол ПИ аэролайзер, 12 мкг/доза 1-2 ингаляционные дозы 2 раза в день* 1-2 ингаляционные дозы 2 раза в день* *Могут использоваться по потребности Высокая эффективность комбинированной терапии БА с помощью ДДБА и ИКС явилась предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов - сальметерол/флутиказон ("Серетид") и формотерол/будесонид ("Симбикорт"). В последнее время в клиническую практику внедряется еще одна фиксированная комбинация - формотерол/беклометазон [83], пока не зарегистрированная в России. Положительными сторонами комбинированных препаратов являются повышение комплаентности лечения, удобство для больных (отпадает необходимость одновременного использования 2 ингаляторов), экономический эффект с позиции "стоимость/эффективность" и, наконец, что важно - невозможность для пациентов использовать ДДБА изолированно, по своему усмотрению отказываясь от ИКС, как это нередко бывает при раздельном употреблении лекарств. Безопасность ДДБА и влияние на течение БА Характер возможных побочных эффектов ДДБА - тремор, нарушения сердечного ритма, гипокалиемия, мышечные судороги - хотя и соответствует таковым при использовании КДБА, однако в целом их выраженность гораздо меньше [24]. В нескольких контролируемых исследованиях анализировали профиль кардиоваскулярной безопасности ДДБА с помощью ЭКГ в 12 отведениях и 24-часового холтеровского мониторинга, оценивали уровень артериального давления (АД) и появление возможных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [84-88]. Сальметерол и формотерол хорошо переносились больными, отсутствовали клинически значимые различия между изучаемыми препаратами и плацебо по частоте сердечных сокращений, интервалу QT, частоте вентрикулярных и суправентрикулярных экстрасистол, АД, частоте нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем отмечены дозозависимые эффекты ДДБА. Так, высокие дозы формотерола (36 мкг 3 раза в день через аэролайзер) приводили к снижению содержания калия и увеличению глюкозы в крови, небольшому удлинению интервала QT, однако ни в одном случае эти изменения не были клинически значимыми [87]. Заслуживают внимания и результаты исследования, в которых кардиоваскулярная безопасность изучали у 30 больных БА и ИБС стабильного течения, получающих сальметерол (100 мкг в сутки) на протяжении 4 нед [89]. По данным дневников самонаблюдном случае эти изменения не были клинически значимыми [87]. Заслуживают внимания и результаты исследования, в которых кардиоваскулярная безопасность изучали у 30 больных БА и ИБС стабильного течения, получающих сальметерол (100 мкг в сутки) на протяжении 4 нед [89]. По данным дневников самонаблюдения и ЭКГ, включая холтеровское мониторирование, у больных отсутствовало учащение эпизодов стенокардии, потребности в антиангинальных препаратах, депрессии сегмента ST, супра- и желудочковой экстрасистолии. Тем не менее, учитывая зафиксированные в отдельных наблюдениях нежелательные кардиальные явления, авторы обзоров по кардиваскулярной безопасности ДДБА рекомендуют с осторожностью назначать их на фоне коронарной патологии [16, 24]. Чрезвычайно важной характеристикой профиля безопасности ДДБА помимо их возможных побочных эффектов является влияние этих препаратов на течение БА, в частности на частоту обострений и смертности. Высказывалось предположение, что ДДБА даже в комбинации с ИКС в низких дозах маскируют воспаление, лежащее в основе БА, что может увеличивать частоту ее обострений [90]. Результаты большого числа контролируемых клинических исследований, обобщенные в нескольких метаанализах и обзорах, приводимых выше, убедительно опровергают данное мнение. Более того, исследования с применением биопсии и бронхоальвеолярного лаважа позволили получить прямые доказательства того, что ДДБА на фоне ИКС не маскируют воспаление. Добавление сальметерола к терапии флутиказоном приводило к существенному снижению числа тучных клеток и CD25+-лимфоцитов в подслизистой оболочке стенки бронхов [91]. Дискуссию о влиянии ДДБА на частоту обострений БА можно было бы считать исчерпанной, если бы в текущем году не был опубликован еще один метаанализ [92], результаты которого находятся в полном противоречии с предыдущими. Согласно данному анализу, включающему 19 исследований, лечение как сальметеролом, так и формотеролом сопровождается достоверным увеличением тяжелых (требующих госпитализации) и жизнеугрожающих обострений БА по сравнению с плацебо (ОР=2,6, 95% ДИ - 1,6-4,3). При этом риск госпитализации больных, лечащихся сальметеролом, возрастает в 1,7 раза (ОР=2,6, 95% ДИ - 1,1-2,7, на фоне формотерола - в 3,2 раза (ОР=3,2, 95% ДИ - 1,7-6). С чем же могут быть связаны данные противоречия? Сравнение предыдущих и последнего метаанализа показывает их различие по одному, но принципиально важному обстоятельству: продолжительному использованию ДДБА в комбинации с ИКС или без них. Если в метаанализы S.Shrewsbury и соавт., M.Chroinin и соавт., I.Greenstone и соавт. [80-82] включали только те исследования, в которых все больные получали ДДБА в сочетании с ИКС, то в исследованиях, вошедших в метаанализ S.Salpeter и соавт. [92], ДДБА сочетались с ИКС только у 53,9% пациентов, что не соответствует современным стандартам терапии БА и, по-видимому, именно с этим связано увеличение частоты обострений. Подтверждают данное предположение результаты исследований, включенных в этот же метаанализ, в которых ИКС получали не менее 90% больных [93-96]. Анализ указанных исследований не выявил увеличения частоты тяжелых обострений на фоне ДДБА по сравнению с плацебо. И наконец, результаты исследования EXEL, опубликованного в самое последнее время [97], показали, что в процессе 6-месячной комбинированной терапии (сальметерол/флутиказон или формотерол/будесонид) частота обострений БА, в том числе тяжелых, требующих госпитализации больных, по мере увеличения продолжительности лечения достоверно снижается. Таким образом, на сегодняшний день имеется достаточно оснований для заключения о том, что ДДБА в сочетании с ИКС не увеличивают частоту обострений БА. За время широкого использования ДДБА неоднократно обсуждался вопрос, инициированный печальным опытом начального применения КДБА: не увеличивают ли данные препараты смертность больных БА? На протяжении 90-х годов в Европе проведено несколько крупномасштабных исследований, призванных ответить на поставленный вопрос. Исследование 16 000 больных БА, принимающих сальметерол в течение 16 нед, и 8000 пациентов, лечащихся сальбутамолом, проведенное в Англии, не выявило различий в смертности среди сравниваемых групп [98]. В другом, более позднем исследовании по схеме "назначение-случай" (15 407 пациентов) также отсутствовали различия между показателями смертности при терапии сальметеролом и сальбутамолом в течение 1 года [99]. Существенно отличающиеся результаты от приведенных выше были получены в Американском исследовании SMART [100, 101], в котором анализировалось влияние сальметерола на смертность у больных БА. Это было 28-недельное многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовало 26 355 больных. Одна группа пациентов (n=13 176) к своей обычной терапии (которая перед исследованием не пересматривалась) дополнительно получала сальметерол по 42 мкг 2 раза в сутки, вторая (n=13 179) - плацебо. Следует отметить этническую неоднородность популяции: в каждую из сравниваемых групп входили по 71 и 72% лиц белой расы (ЛБР) и по 18% афро-американцев. Первичной конечной точкой являлись случаи смерти и жизнеугрожающие состояния, связанные с заболеваниями органов дыхания, в качестве вторичных конечных точек рассматривались все случаи смерти, смерти, летальность, связанная с БА, жизнеугрожающие состояния любого генеза, все случаи госпитализации. При общепопуляционном анализе результатов (независимо от этнической принадлежности пациентов, а также без учета характера базисной терапии) отмечается более высокая смертность, связанная с заболеваниями органов дыхания, в том числе БА, а также большее число случаев жизнеугрожающих состояний в группе больных, получающих сальметерол по сравнению с плацебо. Дифференцированная оценка результатов исследования с учетом этнического состава пациентов и использования ими ИКС выявила определенные особенности. Среди ЛБР не было значимых различий между сравниваемыми группами (плацебо и сальметерол) в отличие от афро-американцев. Так, например, число респираторно-обусловленных смертей и жизнеугрожающих состояний (первичная конечная точка) среди ЛБР в группе сальметерола и плацебо составили 29 и 28, тогда как среди афро-американцев 20 и 5 соответственно. Аналогичная закономерность имеет место и для вторичной конечной точки (все случаи смерти, связанные с БА и все случаи жизнеугрожающих состояний): среди ЛБР в группе сальметерола и плацебо 17 и 16, среди афро-американцев 19 и 4 соответственно. Другим важным аспектом данного исследования является оценка его результатов с учетом использования больными ИКС. Как оказалось, среди больных БА, получающих ИКС (а таких было только 47%), различия в конечных точках между группами сальметерола и плацебо отсутствовали, тогда как среди пациентов, не использующих ИКС, события, отражающие первичные и вторичные конечные точки, регистрировали чаще в группе сальметерола по сравнению с плацебо. Таким образом, новые данные, полученные в ходе исследования SMART, в очередной раз подтверждают необходимость применения ДДБА только в комбинации с ИКС. Анализ смертности и частоты жизнеугрожающих состояний среди больных БА, проводимый отдельно в популяции ЛБР, не подтверждает значимой связи между этими показателями и сальметеролом. В настоящее время механизмы нежелательных эффектов сальметерола у афро-американцев не ясны - идет ли речь о социальных, генетических или каких-то других факторах, что требует, по-видимому, специальных исследований. Заключение b2-Агонисты являются на сегодняшний день самыми эффективными бронхолитиками, что дает основание для широкого их применения как при неотложной, так и в плановой терапии БА. Особое место принадлежит ДДБА, которые наряду с бронхолитическим обладают выраженным аддитивным эффектом, что позволяет добиваться хорошо контролируемого течения БА при назначении меньших доз ИКС. Современные клинические исследования, подтверждающие достаточно высокий профиль безопасности ДДБА, являются основанием для их дальнейшего использования в рамках комбинированной терапии БА.

About the authors

B. A Chernyak

I. I Vorzheva

References

Supplementary files