Diabeticheskaya neyropatiya: osobennosti klinicheskogo techeniya, sovremennye vozmozhnosti terapii

Abstract

Основным патогенетически оправданным и клинически подтвержденным методом лечения и профилактики диабетической полинейропатии является достижение и поддержание оптимального (НbА1с<6,5%) гликемического контроля на протяжении 5-10-летнего периода наблюдения (DCCT, SDIS, Oslo Study, Kumamoto Study). В реальной клинической практике идеальная компенсация углеводного обмена, поддерживаемая в течение длительного времени, осуществима лишь у небольшого числа пациентов. Прогрессирующий характер заболевания определяет неуклонный рост числа случаев развития хронических осложнений с увеличением длительности диабета, поэтому чрезвычайно актуальной является возможность использования лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза диабетической нейропатии.

Full Text

Определение диабетической нейропатии Диабетическая нейропатия определяется наличием признаков и/или симптомов, свидетельствующих о поражении периферического отдела нервной системы у лиц с сахарным диабетом, с учетом исключения других причин нейропатии. Диагноз диабетической нейропатии может быть установлен на основании тщательного обследования пациента. Отсутствие симптомов нейропатии не является основанием для исключения диагноза, который в то же время не может быть установлен при наличии единственного симптома или признака. Cогласно современным рекомендациям минимум два неврологических нарушения (симптомы, признаки, изменение скорости распространения возбуждения по нервному волокну, сдвиги по данным количественных сенсорных или автономных тестов) могут служить основанием для постановки диагноза. Классификация диабетической нейропатии Наиболее частой формой диабетической нейропатии является хроническая сенсомоторная нейропатия. Она проявляется у больных положительными неврологическими симптомами, возникающими или усиливающимися в ночное время суток или в состоянии покоя. "Отрицательная симптоматика" (онемение или утрата устойчивости при ходьбе) свойственна тяжелым стадиям нейропатии. Снижение проприоцептивной чувствительности и сенсорной иннервации мышц стопы в сочетании с повторяющейся малой травматизацией лежит в основе формирования нейроостеоартропатии (стопа Шарко). Проявлением тяжелой стадии сенсомоторной нейропатии является характерная деформация стопы (pes cavus) и пальцев, которому часто сопутствует выраженное ограничение подвижности суставов стопы. Современная классификация диабетической нейропатии Генерализованные симмет-ричные полинейропатии: • сенсомоторная (хроническая); • сенсорная (острая); • гипергликемическая нейропатия. Автономная нейропатия Фокальные и мультифокальные нейропатии • краниальные; • пояснично-грудная радикулонейропатия; • фокальные тоннельные нейропатии; • проксимальная моторная нейропатия (амиотрофия); • хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия (Chronic inflammatory demyelinating neuropathy - CIDP). Острая сенсорная нейропатия характеризуется выраженной сенсорной симптоматикой (гиперестезия, дизестезия, аллодиния). При этом могут оставаться сохранными разные виды чувствительности и рефлексы. Болевая симптоматика достаточно выраженная, может сочетаться со значительной потерей массы тела пациента и развитием депрессивных расстройств. Чаще всего острая сенсорная нейропатия развивается при резком изменении показателей гликемии как в сторону ухудшения (состояние кетоацидоза), так и при быстром улучшении гликемического контроля в ответ на назначение сахароснижающей терапии инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами (инсулиновые невриты). Патогенетической основой в данном случае является формирование артериовенозных шунтов и образование "новых" сосудов в системе интраневрального кровотока, что обусловливает состояние хронической ишемии нерва. Гипергликемическая нейропатия: быстро обратимые неврологические нарушения, включая умеренно выраженную сенсорную симптоматику и нарушение скорости распространения возбуждения по нервным волокнам, развивается у лиц с впервые выявленным сахарным диабетом, при транзиторном ухудшении состояния гликемического контроля. Нормализация показателей гликемии способствует облегчению тяжести неврологической симптоматики и улучшению состояния больных. Автономная нейропатия. Проявления диабетической автономной нейропатии встречается достаточно часто, наиболее тяжелые из них определяют высокий уровень заболеваемости и летальности среди больных сахарным диабетом. Наиболее частые и характерные формы автономной нейропатии представлены в табл. 1. По тяжести проявлений различают несколько стадий диабетической нейропатии (табл. 2). Фокальные и мультифокальные нейропатии Тоннельные нейропатии возникают чаще всего у лиц с сахарным диабетом типа 2 в пожилом и преклонном возрасте. Наиболее частой формой является тоннельная нейропатия запястного канала вследствие сдавления срединного нерва поперечной связкой запястья. Нейрофизиологические признаки выявляются у 20-30% больных, в то время как симптоматика имеет место лишь у 5,8%. Болевые ощущения в виде парестезии и дизестезии пальцев могут усиливаться по мере прогрессирования, иррадировать в предплечье и плечо, болевые ощущения усиливаются в ночное время. Во избежание прогрессирующей демиелинизации нервного волокна проводятся инъекции глюкокортиокидов в область запястного канала, в ряде случаев осуществляется хирургическая декомпрессия путем перерезки поперечной связки запястья. Данное лечение в значительной степени облегчает болевую симптоматику, однако не всегда предотвращает дальнейшую атрофию мышц кисти и утрату чувствительности. Тоннельная нейропатия локтевого нерва развивается у 2,1% больных, сопровождается болевыми ощущениями и парестезией I и IV пальцев руки, сочетается с атрофией мышц кисти в области hypothenar. Предпочтительной является консервативная терапия глюкокортикоидами. Хирургические методы лечения применяются редко в виду их малой эффективности. Краниальные нейропатии встречаются крайне редко (0,05%), в основном у лиц старческого возраста и у пациентов с большой длительностью заболевания. Диабетическая амиотрофия развивается у лиц с сахарным диабетом типа 2 в возрасте 50-60 лет. Определяющей в клинической картине является тяжелая болевая симптоматика, носящая одно- или двусторонний характер, сопровождающаяся атрофией мышц бедра. При нейрофизиологическом обследовании выявляются изменения амплитуды М-ответа, снижение скорости проведения по n. quadriceps. Исследованиями последних лет показано, что у больных с диабетической амиотрофией имеет место окклюзия эпиневральных кровеносных сосудов с развитием некротизирующего васкулита, инфильтрацией нерва клетками воспаления и гемосидерином. Основным методом лечения диабетической амиотрофии является иммуносупрессивная терапия с использованием внутривенных инфузий кортикостероидов или иммуноглобулина в высоких дозах. Диабетическая радикулонейропатия поражает лиц с сахарным диабетом среднего и пожилого возраста. Боли носят опоясывающий характер, локализуются на уровне грудной клетки и/или брюшной стенки. Клиническое обследование больного выявляет гетерогенность неврологических проявлений от отсутствия признаков до нарушенной чувствительности и гипералгезии. Улучшение гликемического контроля может способствовать разрешению клинической симптоматики. В ряде случаев возникает необходимость назначения иммуносупрессивной терапии. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия. Подозрение на хроническую воспалительную демиелинизующую полинейропатию (ХВДП) может возникнуть при быстро прогрессирующем характере развития полинейропатии. Четких дифференциально-диагностических критериев, позволяющих отличить диабетическую полинейропатию от ХВДП, нет. Лечебное воздействие заключается в длительной иммуномодулирующей терапии с использованием кортикостероидов, азатиоприна, плазмафереза и внутривенных вливаниях иммуноглобулина. Активная тактика ведения данной категории больных позволяет улучшить проявления неврологического дефицита и замедлить прогрессирующее ухудшение электрофизиологических параметров. Диагностика диабетической нейропатии Нейропатические симптомы Симптомы диабетической нейропатии могут быть оценены с использованием специальных опросников или шкал (шкала неврологических симптомов, общая шкала симптомов, Мичиганская шкала неврологических симптомов и т.д.). Типичные нейропатические симптомы представлены в табл. 3. У многих пациентов имеет место как положительная, так и отрицательная симптоматика. Признаки нейропатии, выявляемые при обследовании больного Неврологическое обследование пациентов включает оценку различных видов чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной, чувства давления, холодовой, тепловой, проприоцепции) а также ахиллового и коленного рефлексов (табл. 4). С учетом большой вероятности изолированного поражения отдельных нервных волокон, ответственных за определенные виды чувствительности, осмотр пациента должен включать оценку всех перечисленных видов чувствительности. Использование комбинированной шкалы различных видов чувствительности и рефлексов позволяет получить количественное выражение состояния периферической нервной системы и оценить степень развития неврологического дефицита. Наиболее широко используется шкала неврологических расстройств (табл. 5). Количественная оценка чувствительности позволяет контролировать интенсивность подачи стимула и получить значение порога болевой, температурной и вибрационной чувствительности в параметрических единицах. Сравнение полученных значений с нормативными показателями позволяет количественно оценить состояние различных видов чувствительности на субклинических стадиях диабетической нейропатии. Несмотря на определенные ограничения, данная методика широко применяется в исследовательских целях для ранней диагностики диабетической нейропатии. Нейромиография Исследование периферической нервной системы с помощью нейромиографии осуществляется с целью получения наиболее объективной информации о состоянии крупных миелинизированных нервных волокон. Показано, что скорость распространения возбуждения (СРВ) по нервным волокнам у больных сахарным диабетом снижается приблизительно на 0,5 м/с/год. В исследовании DCCT за 5-летний период наблюдения снижение СРВ по икроножному нерву составило 2,8 м/с, по малоберцовому нерву - 2,7 м/с. В то же время было продемонстрировано, что в группе интенсивного наблюдения лишь у 16,5% больных отмечалось значительное ухудшение показателй СРВ, в группе традиционного лечения - у 40,2%. Регрессионный анализ показал, что изменение уровня гликированного гемоглобина на 1% ассоциируется с отклонением СРВ на 1,3 м/с. Биопсия икроножного нерва проводится для диагностики атипичных форм нейропатии, а также в ряде клинических исследований, где оценивается эффективность патогенетической терапии нейропатии. Биопсия кожи позволяет получить морфологическую картину, количественно отражающую состояние иннервации кожи мелкими нервными волокнами. Показано, что данная методика имеет высокую чувствительность, поскольку изменения выявляются даже у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, у лиц без признаков поражений нервной системы по данным нейромиографии или количественных методов оценки чувствительности. ЯМР (MRI) (ядерно-магнитный резонанс) используется для оценки степени вовлеченности спинного мозга в развитие изменений периферической нервной системы. По данным исследований, у пациентов с субклинической стадией нейропатии выявляются изменения в области спиноталамического тракта и таламуса. Таблица 1. Клинические проявления и симптомы форм диабетической автономной нейропатии Система Проявления Симптомы Сердечно-сосудистая Ортостатическая гипотензия, нарушение толерантности к физической нагрузке Головокружение, обморочные состояния Желудочно-кишечная Снижение перистальтики, усиление перистальтики Дисфагия, тошнота, рвота, запоры, диарея, ночное недержание стула Мочеполовая Дисфункция мочевого пузыря Нарушения сексуальной сферы Никтурия, остаточная моча в мочевом пузыре Эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция, сухость влагалища Потоотделения Нарушение потоотделения Ангидроз, потоотделение во время приема пищи Регуляции сужения зрачка Нарушение зрения Нарушение адаптации к свету Автономная афферентная Снижение висцеральной чувствительности Немая ишемия миокарда Таблица 2. Стадии диабетической нейропатии N0 Нет объективных признаков нейропатии N1 Бессимптомная нейропатия N1a Нет симптоматики, но есть нарушения по данным неврологических тестов* N1b Есть нарушения по данным неврологических тестов и изменения, выявляемые в ходе неврологического обследования N2 Симптоматическая нейропатия N2a cимптоматика + положительные тесты N2b N2a + значительное нарушение функции сгибателей голени N3 Стадия осложнений полинейропатии** Примечание. *Количественные чувствительные или автономные тесты, нейромиография; **Высокий риск образования язвенных дефектов, нейроостеоартропатия, нетравматические ампутации. Таблица 3. Нейропатическая симптоматика "Активная" (положительная) симптоматика "Пассивная" (отрицательная) симптоматика Жжение Одеревенелость Кинжальные боли "Омертвение" Прострелы, "удары током" Онемение Прокалывание Покалывание Пощипывание Пощипывание Гипералгезии Неустойчивость при ходьбе Аллодинии Таблица 4. Неврологические тесты для диагностики периферической нейропатии Вид чувствительности Инструмент Методика использования Болевая Игла Ощущает ли пациент боль, если нет, чувствует ли прикосновение Тактильная Ватные палочки, вата Прикосновение к поверхности кожи в области тыла стопы, голеней Чувство давления Монофиламент* Давление монофиламентом на область подошвы стоп Вибрационная Камертон 128 Гц (градуированный 0/8) Тыльная поверхность большого пальца стопы, лодыжки, голень Примечание. *Отсутствие чувствительности при использовании монофиламента массой 10 г (5,07) свидетельствует о высоком риске развития синдрома диабетической стопы (чувствительность методики 85-100%). Таблица 5. Шкала неврологических расстройств NDS (Neuropathy Disability Score) Балл Правая стопа Левая стопа Порог вибрационной Норма - 0 чувствительности (проводится камертоном на кончике I пальца) Нарушен - 1 Температурная чувствительность Норма - 0 (пробирки с холодной/теплой водой) Нарушена - 1 Болевая чувствительность Норма - 0 (прикосновение острым и тупым концом иглы) Нарушена - 1 Ахиллов рефлекс Есть - 0 Снижен - 1 Отсутствует - 2 Сумма баллов от 0 до 10 Таблица 6. Препараты, используемые для симптоматического лечения нейропатических болей при диабетической полинейропатии Класс препарата Название Суточная доза, мг Выраженность побочных эффектов Трициклические антидепрессанты Амитриптилин 25-150 ++++ Имипрамин 25-150 ++++ Ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина Дулоксетин 30-60 ++ Пароксетин 40 +++ Циталопрам 40 +++ Противосудорожные препараты Габапентин Ламотриджин Карбамазепин Прегабалин 900-1800 ++ 200-400 ++ До 800 +++ 300-600 Антиаритмики Мексилетин До 450 +++ Опиоиды Трамадол 50-400 +++ Лечение и профилактика Основным патогенетически оправданным и клинически подтвержденным методом лечения и профилактики диабетической полинейропатии является достижение и поддержание оптимального (НbА1с<6,5%) гликемического контроля на протяжении 5-10-летнего периода наблюдения (DCCT, SDIS, Oslo Study, Kumamoto Study). В реальной клинической практике идеальная компенсация углеводного обмена, поддерживаемая в течение длительного времени, осуществима лишь у небольшого числа пациентов. Прогрессирующий характер заболевания определяет неуклонный рост числа случаев развития хронических осложнений с увеличением длительности диабета, поэтому чрезвычайно актуальной является возможность использования лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза диабетической нейропатии. Ингибиторы альдозоредуктазы. Первые клинические исследования по оценке эффективности этой группы препаратов проведены 25 лет назад. Однако лишь один препарат этой группы (эпалрестат) разрешен для клинического применения и только в Японии. Большинство клинических испытаний по ряду причин не подтвердило их значимого эффекта в отношении улучшения или профилактики развития диабетической нейропатии. Многие из предложенных субстанций обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивало их длительное применение в клинической практике. Антиоксиданты. Роль окислительного стресса в патогенезе развития диабетической нейропатии не вызывает сомнений. Исследования по оценке эффективности наиболее действенного антиоксиданта - a-липоевой кислоты - показали потенциальные возможности препаратов данной группы. Исследованиями ALADIN и SYDNEY показано, что внутривенные вливания 600 мг a-липоевой кислоты в течение 3 нед сопровождались значительным улучшением неврологической симптоматики у больных с болевой формой диабетической полинейропатии. В настоящее время подходят к завершению два крупных многоцентровых исследования в Европе и странах Северной Америки по оценке эффективности a-липоевой кислоты при лечении диабетической нейропатии. В Российской Федерации на сегодняшний день зарегистрированы и широко применяются в клинической практике 4 препарата из этой группы в инфузионной и таблетированной форме. Стандартным курсом лечения является инфузионное введение препарата в дозе 600 мг/сут внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 нед (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препарата в течение 2-3 мес по 600 мг/сут. Учитывая особенности всасывания таблетированных форм a-липоевой кислоты в кишечнике и его фармакокинетические свойства, принимать таблетки рекомендуется за 30 мин до приема пищи. Ингибиторы протеинкиназы С (PKC). Внутриклеточная гипергликемия повышает уровень диацилглицерола, который активирует образование PKC, что приводит к нарушению экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Данные предварительных исследований по применению ингибитора изоформы PKC-b оказали положительное влияние на функциональное состояние периферической нервной системы. Многоцентровые исследования по препарату будут завершены к 2006 г. В ряде случаев при наличии выраженной болевой симптоматики возникает необходимость назначения симптоматической терапии. Основные группы препаратов, их названия, суточные дозы и вероятность развития побочных эффектов указаны в табл. 6. Все препараты симптоматического действия влияют на те или иные патогенетические механизмы формирования хронического болевого синдрома, обладают дозозависимым эффектом и во избежание рецидивов боли назначаются в течение длительного времени. Стадия осложнений диабетической нейропатии Наиболее опасным осложнением диабетической дистальной полинейропатии является синдром диабетической стопы. Роль нейропатии как этиопатогенетического фактора развития язвенных дефектов стоп и остеоартропатии (стопа Шарко) подтверждена многочисленными исследованиями. Показано, что образование язвенного дефекта у пациентов с выраженным неврологическим дефицитом не происходит спонтанно, а является результатом воздействия внешних и/или внутренних факторов на нейропатическую стопу. К внешним факторам относится тесная обувь, механические и термические внешние воздействия. Внутренние факторы во многом обусловлены повышенным подошвенным давлением, образованием участков омозолелостей, формированием деформации пальцев и стопы в целом. Специальные программы обучения, активного наблюдения больных группы высокого риска развития язвенных дефектов, специализированная подиатрическая помощь и терапевтическая, ортопедическая обувь существенно уменьшают частоту язвенных дефектов и ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом.