Рациональная терапия бронхиальной астмы

Полный текст

Актуальность вопроса В клинической медицине последних 2 десятилетий наметился значительный прогресс в понимании и лечении бронхиальной астмы (БА). Этому в немалой степени способствовали успехи молекулярной биологии, генетики и эпидемиологии, обобщенные в виде практических руководств. Наиболее известным из последних документов, принятых врачами-пульмонологами, является руководство GINA (Global Initiative for Asthma) “Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы”. С этого времени были приняты ключевые положения по диагностике и лечению БА. Параллельно GINA создавались клинические центры в различных регионах России, которые брали на себя роль по внедрению Национальной программы в регионах. Руководители центров, ведущие пульмонологи, аллергологи, педиатры разрабатывали Национальную программу, клинические рекомендации, формулярные системы по БА [1]. Такая глобальная концепция по изучению БА привела к пониманию процессов, происходящих в организме и четкости определения БА. БА – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Это хроническое воспаление приводит к гиперреактивности дыхательных путей, что в свою очередь вызывает повторные эпизоды свистящих хрипов, одышки, стеснения в груди и кашля, особенно ночью и/или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая нередко обратима, спонтанна или под влиянием лечения. Из определения и процессов, происходящих в легких, исходит и терапия, направленная в первую очередь на борьбу с хроническим воспалением. Итак, БА является заболеванием, при котором больные получают пожизненную терапию. Поэтому подбор терапии и организация ведения пациентов очень важны. Обязательным условием успешного ведения любого заболевания и особенно хронического является точное выполнение пациентом всех врачебных рекомендаций. Однако проводимые многочисленные международные исследования показывают, что пациенты выполняют врачебные рекомендации в отношении базисной терапии БА лишь на 50%. Другими словами, назначая препарат, врач должен быть готов к тому, что лечебные возможности рекомендуемого средства будут использованы пациентом только наполовину. Факторов, влияющих на не полное выполнение пациентом врачебных рекомендаций, много. К наиболее существенным факторам, препятствующим продуктивному сотрудничеству, относятся: сложность терапии, страх перед возможными осложнениями и побочными эффектами лекарства, отсутствие рекомендованных препаратов в аптечной сети, низкая информированность пациентов о принципах лечения и профилактики БА. Кроме того, лечение БА является комплексным, оно включает медикаментозное и не медикаментозное лечение с соблюдением противоаллергического режима (что в свою очередь является довольно сложным процессом для пациентов), и назначенная терапия во всем своем комплексе является пожизненной, как у всякого хронического заболевания. Поэтому, несмотря на четкое понимание процессов, происходящих в организме при БА, классификации болезни, описанной в GINA, и лечении по степени тяжести заболевания мы сталкиваемся с большими трудностями при лечении данного заболевания. Так почти каждый 3-й больной БА как минимум 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами БА, половина больных БА имеет ограниченную физическую активность, 1/3 вынуждена пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40 % больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания [2]. Итак, чтобы избежать трудностей в лечении БА, необходимо назначать удобную и рациональную для пациентов терапию. Рис. 1. Доля частиц различного размера в составе аэрозоля, генерируемого обычным фреонсодержащим ДАИ или ДАИ на базе технологии Модулит. Рис. 2. Изменение функциональных показателей легких при переходе с низкодозированного аэрозольного ингалятора на высокодозированный. Рис. 3. Изменение показателей качества жизни по вопроснику MOS SF-36 при переходе с низкодозированного аэрозольного ингалятора на высокодозированный. Лечение БА К медикаментозным способам доставки лекарственных препаратов относятся ингаляционные, так как лекарство попадает непосредственно в бронхи. Кроме того, по данным GINA, рекомендуется для лечения БА именно ингаляционная терапия, которая по сравнению с системной, позволяет препаратам в необходимой концентрации достигать легких при малом системном воздействии. В настоящее время существует несколько типов ингаляционных систем: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), порошковые ингаляторы (ПИ), небулайзеры. Самую длительную историю в применении имеют небулайзеры – они применяются уже более 150 лет (один из первых “аэрозольных аппаратов” был создан J. Sales-Girons в 1859 г.). В 1971 г. появился первый ПИ. В 1956 г. был разработан ДАИ и на сегодняшний день он является самым распространенным аэрозольным ингалятором. Все препараты для медикаментозного лечения БА заболеваний делятся на 2 вида: препараты для неотложной помощи и препараты базисной (постоянной) терапии. Основными базисными препаратами являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Многолетий опыт применения доказал их высокую эффективность в плане улучшения контроля над БА, снижения числа и тяжести обострений, улучшения показателей функции внешнего дыхания. При этом современные ИГКС обладают хорошим профилем безопасности и не вызывают тех инвалидизирующих осложнений, которые свойственны системной гормональной терапии. Тем не менее существуют небольшие, но достаточно неприятные побочные эффекты от применения ИГКС. Поэтому основная задача научных изысканий в области производства лекарств разработать препараты с наименьшим количеством побочных эффектов от применения ГКС. В настоящее время идеальное устройство доставки лекарственного препарата должно обеспечивать депозицию большей фракции препарата в легкие, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [3, 4]. Известно, что эффективность терапии во многом зависит от способов доставки лекарственных препаратов, а соответственно от них зависят и изменения функциональных показателей легких. Как уже говорилось одним из основных способов доставки лекарственных препаратов для лечения БА является применение ДАИ. Для достижения быстрого эффекта и снижения частоты местных осложнений при лечении ингаляционными стероидами необходимо, чтобы максимальное количество препарата попало в дыхательные пути. Для попадания лекарственных частиц в легкие их размер должен быть менее 5 мкм. Частицы диаметром 2–5 мкм попадают в бронхи, а частицы менее 2 мкм достигают альвеол и всасываются в кровоток, что может приводить к системным нежелательным эффектам (это особенно актуально в случае ИГКС). Частицы ИГКС диаметром более 5 мкм не оказывает терапевтического эффекта, так как не достигают бронхов, а оседают в ротовой полости и после проглатывания всасываются в желудочно-кишечном тракте. Часть этой дозы ИГКС, не подвергшаяся биотрансформации в печени, попадает в системный кровоток, увеличивая риск системных эффектов. Кроме того часть дозы ИГКС, осевшая во рту и верхних дыхательных путях, может вызвать местные нежелательные явления в виде кандидоза или дисфонии. Одной из современных технологий, направленных на совершенствование безопасности и эффективности ингаляционного лечения с помощью ДАИ, стала технология Модулит (Modulite®), разработанная в 2000 г. компанией Кьези (Chiesi Farmaceutical SpA). Эта технология была создана для наиболее адекватной доставки ингаляционной дозы, она позволяет моделировать размер частиц генерируемого аэрозоля и добиться стабильного дозирования лекарства. Газ-пропеллент в обычном ДАИ является фреон (хлорфторуглерод или ХФУ), который сам по себе способен оказывать повреждающее действие на озоновый слой атмосферы, а при использовании его в ДАИ вызывает ряд других нежелательных эффектов. Так, при использовании ДАИ с пропеллентом ХФУ выбрасываемая струя аэрозоля имеет большую скорость и низкую температуру (около –30 oС), что может вызывать при контакте с мягким небом рефлекторное прерывание вдоха и кашель (“эффект холодного фреона”). Лекарственное вещество в таком баллончике содержится в виде суспензии; и чтобы разбить агломераты частиц, ингалятор необходимо встряхивать перед применением. Кроме того, при его применении происходит непредсказуемая флуктуация отмеренной дозы лекарства (особенно ближе к концу срока службы). Все это снижает эффективность дозирования лекарственных препаратов [5, 6]. Разработка ДАИ на основегидрофторуглерода (ГФА, HFA-134a) оказалась трудной из-за различий физико-химических свойств пропеллентов на основе хлорфторуглерода (ХФУ) и ГФА. Однако разработка лекарственных форм в виде растворов вместо суспензий дала возможность приготовить препараты, характеристики аэрозольного облака которых можно моделировать контролируемым образом, изменяя параметры программирования разных форм выпуска и приборов. Новый подход позволил добиться успеха в приготовлении нескольких различных препаратов, включая стероиды. Технологию Модулит, можно описать как средство изменения качества аэрозольного облака, которое образуется ингаляторами с отмеренной дозой под давлением (ДАИ), содержащими растворы препаратов. Она была специально создана для решения проблем перехода, связанных с заменой пропеллентов на основе ХФУ, предусмотренной Монреальским протоколом (Montreal Protocol [Accessed 2002, Apr 19] online. Available from: http: www.unep.org/ozone/pdf/Montreal-Protocol2000.pdf.) Для некоторых препаратов переход на альтернативные пропелленты на основе ГФА продиктовал необходимость смены дизайна, от суспензий к растворам, для учета физико-химических различий между ХФУ и ГФА. Более высокая растворимость многих препаратов в новых пропеллентах и разработка очень мощных лекарственных средств с терапевтическими дозами порядка нескольких микрограммов затруднили создание легко диспергируемых, физических стабильных суспензий. В отличие от этого в системе ГФА возможно было приготовление растворов путем добавления этилового спирта как ко-растворителя с низким показателем давления пара, что привело к изменениям полярности основы и повышению растворимости многих активных веществ. Хотя лекарственные формы выпуска в виде растворов и использование этилового спирта в качестве ко-растворителя не новы, интерес к технологии ДАИ на основе растворов вырос. Это произошло потому, что ГФА пропелленты с высоким давлением пара могут сохранять эффективность атомизации даже при добавлении в систему значительного количества этанола [7]. Эти факторы способствовали разработке технологии Модулит для изменения форм выпуска и усовершенствования ряда существующих препаратов. Принцип Модулит Поведение форм выпуска для ДАИ всегда определяется физическими характеристиками облака, которое образуется при активации. Размер частиц облака и скорость, с которой они выбрасываются из устройства, определяют количество препарата, которое достигает точки приложения действия в легких и тем самым влияют как на клиническую эффективность, так и на переносимость. По сути Модулит представляет собой новую патентованную технологическую основу, которая позволяет моделировать формы выпуска растворов для ингаляции на основе ГФА путем тонкой подстройки параметров. К ним относятся количество ко-растворителя, геометрия устья активатора, нелетучие компоненты состава раствора, объем отмеренного раствора и давление пара пропеллента [8]. Принцип Модулит позволяет разработать формы выпуска в виде растворов на основе ГФА, в которых характеристики облака подобраны для удовлетворения соответствующих потребностей. Это в сочетании с тщательным отбором системы закрытия контейнера для обеспечения стабильности дало возможность оптимального перевода ряда антиастматических средств на основе ХФУ, включая беклометазон дипропионат [9] и будесонид [10]. В результате в ГФА-пропелленте с технологией Модулит основная доза аэрозоля приходится на частицы размером 1,1–4,7мкм, которые попадают в бронхи, в отличие от фреонсодержащего аэрозоля, где основная масса частиц из-за большего размера оседает в верхних дыхательных путях (рис. 1.) [11, 12]. Одним из препаратов, использующих технологию Модулит, является Кленил, он содержит 250 мкг беклометазона дипропионата в разовой дозе, что является довольно удобным для применения. Однако важна не только технология аэрозольного облака при применении ГКС, но также важна разовая доза в препарате. При использовании беклометазона дипропионата в суточной дозе 1000 мкг и соответственно с разовой дозой 250 мкг можно быть уверенным, что необходимое количество ИГКС попадет в бронхи, однако при увеличении суточной дозы свыше 1000 мкг увеличивается и использование количества разовых доз. Но известен факт, что чем больше пациент использует разовых доз, тем больше ошибок он осуществляет при технике ингаляции. В таком случае трудно сказать какое действительно количество ИГКС попадет в бронхи, что ведет за собой снижение эффективности терапии и повышение риска развития побочных эффектов. В НИИ пульмонологии в 2003 г. была проведена работа по сравнению беклометазона дипропионата с различными разовыми дозами. В исследовании пациенты, получающие беклометазон с разовой дозой 50 мкг и суточной дозой 800 мкг, были переведены на высокодозированный ДАИ беклометазона, содержащий 250 мкг в разовой дозе и с суточной дозой 750 мкг. Через 6 мес, несмотря на уменьшение дозы беклометазона дипропионата, у пациентов достоверно улучшились функциональные показатели (рис. 2) и показатели критериев качества жизни по вопроснику MOS SF-36 (рис. 3). Улучшение функциональных показателей легких в первую очередь связанно с попаданием адекватной дозы в бронхи, а улучшение показателей качества жизни связано как с улучшением клинических показателей, так и с удобством в применении. Поэтому при назначении увеличения дозы ИГКС необходимо не забывать про зависимость эффективности лечения от количества разовых доз принимающих пациентом. Если есть необходимость в увеличении дозы ИГКС, то возможна замена на другие ИГКС, содержащие флютиказона дипропионат или будесонид, а также активация терапии за счет использования b2-агонистов длительного действия, во всяком случае пока у нас не будет беклометазона дипропионата с разовой дозой 500 мкг. Однако выбор лекарственных препаратов зависит не только от химического состава, но и от способа доставки лекарства в бронхиальное дерево, удобством в использовании ингалятора и является важнейшим элементом повышения эффективности лечения [13–15]. Доля стероида, доставляемого в респираторный тракт, зависит не только от номинальной дозы препарата, но и характеристик ингалятора, способа доставки, вида препарата [16]. Определенным выходом из положения стали спейсер и ингаляторы активируемые вдохом, и джет-системы (JET-система). JET-система представляет собой спейсер небольшого размера, около 10 см в диаметре, состоящий из 2 полипропиленовых полусфер, формирующих округлую расширенную камеру объемом около 100 мл, диффузного отверстия-сопла, заключенного между полусферами и загубника [17, 4]. При активации ингалятора облако аэрозоля направляется по спиральной траектории (форма расширенной камеры позволяет создавать вихревой поток аэрозоля в камере), что позволяет частицам аэрозоля более длительное время оставаться во взвешенном состоянии, что увеличивает время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до дыхательных путей пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают частицы более малого размера, а более крупные частицы оседают на стенках камеры. Вихревой поток также способствует испарению пропеллента, что приводит к уменьшению размеров аэрозоля и более эффективной пенетрации лекарственного препарата в дистальные бронхи [18]. Ингалятор Беклоджет (с мая 2007 г. будет переименован на “Кленил с джет системой”) является сочетанием бесфреонового аэрозоля (технология Модулит) беклометазона дипропионата в дозе 250 мкг с JET-системой доставки. b2-Агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол) в настоящее время широко используются в терапии тяжелой БА. Данные препараты используются как перорально, так и ингаляционно. Но, естественно, ингаляционный путь предпочтительнее, он обусловлен прямым попаданием в бронхи, быстрым развитием терапевтического эффекта, отсутствием выраженного влияния на внутренние органы при использовании в терапевтических дозах [2]. В настоящее время используют 2 ингаляционных препарата относящихся к группе b2-агонистов длительного действия: формотерол фумарат и сальметерол ксинафоат. Формотерол является пролонгированным препаратом с быстрым началом действия. Для этого препарата характерно сочетание высокой b2-селективности, быстротой начала действия (в течение 1–5 мин) и длительностью действия (в течение 12 ч). Кроме того, данный препарат не имеет антагонистического действия по отношению к b2- агонистам короткого действия. Высокие показатели безопасности допускают применение формотерола по потребности, а быстрое начала действия позволяет использовать его в качестве препаратов, облегчающих симптомы. Недавно в России появился формотерол в виде ДАИ на базе технологии Модулит под названием Атимос, что должно еще больше повысить эффективность лечения БА. Во Франции было проведено исследование (J Bousguet, G Huchon, 2005), заключающееся в демонстрации клинической эквивалентности формотерола для ДАИ на основе ГФА-134а с другой формой выпуска формотерола (уже хорошо известной) порошкового ингалятора Аэролайзера. Данное исследование носило характер двойного слепого, рандомизированного, перекрестного с плацебо-контролем и контролем в виде стандартного препарата. В результате данного исследования было установлено, что устройство с технологией Модулит значительно превосходит плацебо и является клиническим эквивалентом формотеролу-Аэролайзер в отношении всех параметров эффективности, которые включали показатели 12-часовой средней ОФВ1 и 12-часовые средние ПСВ, ОФВ1/ФЖЕЛ. Разницы всех показателей функции внешнего дыхания при использовании формотерола ДАИ ГФА и формотерола-Аэролайзер были очень малы и приближались к нулю. Интересно, что в данном исследовании время до начала бронхорасширяющего эффекта для формотерола ГФА было короче (медиана 5 мин), чем для формотерола-Аэролайзера (медиана 7 мин). Длительность эффекта также оказалась большей при использовании формотерола ГФА, чем при использовании формотерола Аэролайзера [19]. Сальметерол является также высокоселективным b2-агонистом длительного действия, причем его длительность составляет более 12 ч. Учитывая постепенное начало действия сальметерол используется в качестве базисной терапии, но не используется для купирования приступов. Использование сальметерола и формотерола улучшает функцию легких, уменьшает потребность в b2-агонистах короткого действия и что самое важное потенцируют действия ИГКС. Заключение Фармакотерапия является в настоящее время наиболее динамичным разделом клинических проблем БА, успехи науки подчас приносят новые данные, которые зачастую могут менять подходы к ведению больных и изменять их течение заболевания [1]. Использование ингаляторов с помощью новых технологий, таких как Модулит, а также использование оптимизированных способов доставки позволяет пациенту добиться успешного лечения БА. Избежать неправильного проведения ингаляции, которое может привести к недостатку дозы или возрастанию объема ее, что приводит к последующему оседанию в ротоглотке с последующим заглатыванием и нежелательными побочными реакциями. Совместное использование b2-агонистов длительного действия с ИГКС позволяет повысить контролируемость БА и уменьшить потребление ИГКС. Как мы видим, использование новых технологий позволяет добиться наибольшей безопасности и эффективности в лечении.

Об авторах

Н. Н Мещерякова

НИИ пульмонологии Росздрава, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы