Использование b 2 -адреномиметика длительного действия формотерола при лечении бронхиальной астмы

Аннотация

Среди лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА) различают средства для купирования симптомов (relievers) и для контроля (controllers) за течением заболевания [15]. Ингаляционный b2-адреномиметик длительного действия формотерол относится к препаратам как первой, так и второй группы.

Полный текст

Среди лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА) различают средства для купирования симптомов (relievers) и для контроля (controllers) за течением заболевания [15]. Ингаляционный b2-адреномиметик длительного действия формотерол относится к препаратам как первой, так и второй группы. Cтруктура и функции b2-адренорецепторов b-Адренорецепторы являются представителями семейства трансмембранных рецепторов. Ген, кодирующий их синтез, локализован на длинном плече 5-й хромосомы (5q31). Известно, что каждый рецептор состоит из 413 аминокислотных остатков. В настоящее время известно три типа (b1, b2, b3) рецепторов, из которых в легочной ткани доминируют b2-адренорецепторы. С помощью позиционно-эмиссионной томографии установлено, что их плотность в легких составляет 10,9±1,0 пмоль/г ткани [2]. Количество b2-рецепторов существенно не различалось у больных БА и здоровых людей (41). Благодаря разной локализации, b2-агонисты могут влиять на различные механизмы бронхиальной обструкции. Установлено, что стимуляция b2-адренорецептора сопровождается его связыванием с a-cубъединицей гуанозинтрифосфатсвязывающего (ГТФ-связывающего) белка (Gs-протеина; рис 1). Образование этого комплекса приводит к активации аденилатциклазы (АЦ), катализирующей синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний повышает активность протеинкиназы А (ПРК А) и, возможно, ПРК G, которые фосфорилируют внутриклеточные белки. Это приводит к торможению киназы легких цепей миозина, снижению внутриклеточной концентрации Са2+ за счет уменьшения гидролиза фосфодилинозитола (ФИ) и стимуляции Са2+/Na+ обмена, а также активации К+-каналов большой проводимости (макси-каналов) в гладких мышцах дыхательных путей (рис 1). Следует отметить, что последняя может осуществляться непосредственно a-cубъединицей G-протеина, то есть, по-видимому, существует не зависимый от цАМФ механизм расслабления гладких мышц бронхов. Его удельный вес в развитии бронхорасширяющего эффекта остается неясным [3, 21]. В последние годы появились данные о том, что ПРК А может регулировать функциональное состояние генов через цАМФ-чувствительный элемент (с AMP response element – CRE) их промоторного участка. Это осуществляется через ДНК-связывающий белок (CRE-binding protein – CREB), который функционирует как фактор транскрипции (рис. 2). Активация CREB происходит в результате его фосфорилирования ПРК А, которая проникает в ядро клетки. Взаимодействие CREB и СRE происходит через специальный белок (CREB-binding protein – CBP) и регулируется другим фактором транскрипции (СRE modulator – CREM). Показано, что гены b2-адренорецепторов содержат СRE и CREB повышает их экспрессию. Этот фактор транскрипции, вероятно, ответствен за плотность b2-адренорецепторов на мембранах различных клеток. Кратковременное воздействие на b2-агонистов может транзиторно повышать экспрессию генов и увеличивать синтез рецепторных белков. Продолжительное влияние этих средств может приводить к уменьшению концентрации b2-адренорецепторов на клеточных мембранах (down-регуляции) [3]. При назначении b2-адреномиметиков возможно снижение чувствительности к ним клеток-мишеней (гомологичная десенситизация). Кратковременная десенситизация возникает при одномоментном действии больших доз препаратов. Она обусловлена фосфорилированием ПРК А и киназой b2-адренорецепторов их разных участков (третьей внутриклеточной петли и карбоксильного конца соответственно). Это приводит к нарушению связывания рецепторов с Gs-протеином и их интернализации. Десенситизация рецепторов при длительном повторном применении b2-агонистов (down-регуляция) сопровождается снижением синтеза рецепторов, их интернализацией (секвестрацией) и деградацией. Она характеризуется уменьшением их количества на клеточной мембране. Предполагается, что снижение образования в клетке рецепторных белков может быть обусловлено нарушением стабильности их мРНК, торможением активности CREB или стимуляцией CREM (рис. 2). Известно, что глюкокортикоиды предупреждают развитие этого процесса и увеличивают синтез рецепторов в клетках [3]. Гетерологичная десенситизация b2-адренорецепторов развивается под влиянием веществ, отличных от адреноагонистов. К их числу относятся медиаторы воспаления, которые путем гидролиза фосфоинозитида активируют протеинкиназу С (ПРК С). Последняя за счет фосфорилирования рецепторов нарушает их сопряжение с ГТФ-связывающим белком [3]. Эти данные свидетельствуют о возможности нарушений адренореактивности при воспалении дыхательных путей у больных БА. Важно подчеркнуть, что b2-адренорецепторы гладких мышц бронхов более устойчивы к десенситизации, чем аналогичные рецепторы других клеток [3, 21]. Причина этого остается неясной. По-видимому, определенное значение имеет высокий уровень их синтеза и плотности в миоцитах (30 000–40 000 на 1 клетку по сравнению с 700–750 на 1 клетку в лимфоцитах), а также относительно низкая активность протеинкиназ (примерно в 10 раз), осуществляющих фосфорилирование рецепторов [21]. Вероятно, этим объясняется отсутствие развития у больных БА клинически значимой толерантности к бронхорасширяющему эффекту b2-агонистов. В последние годы большое внимание уделяется генетическому полиморфизму b2-адренорецепторов. Появились данные о том, что изменения их аминокислотной последовательности могут оказывать существенное влияние на течение БА и бронхопротективный эффект b2-агонистов длительного действия. Наибольшее значение имеет замена аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные генотипы (глутамин-16-глутамин-16) или (аргинин-16-аргинин-16) ассоциированы со снижением бронхопротективного действия b2-адреномиметиков и снижением контроля астмы при лечении сальметеролом и сальбутамолом [17, 20, 21, 26–30, 42]. Они встречаются у 15–20% населения. Значение полученных данных для выбора тактики лечения больных астмой нуждается в дальнейших исследованиях. Клиническая фармакология Формотерол является селективным b2-агонистом длительного действия. Как и сальметерол, он имеет длинную боковую цепь, растворимую в липидах. Она взаимодействует с участком плазматической мембраны, расположенным рядом с рецептором (рис. 3). Здесь образуется депо препарата. Сальметерол, обладающий высокой липофильностью, диффундирует отсюда через липидный слой мембран к b2-адренорецептору, вызывая его длительную активацию. Формотерол, имеющий меньшую растворимость в липидах, поступает из депо во внеклеточное пространство, а затем – к рецептору. Таким образом, образование депо сальметерола и формотерола в клеточной мембране с последующим постепенным освобождением, вероятно, обусловливает продолжительность (10–12 ч) их действия. Эта же теория объясняет различия в скорости наступления эффекта препаратов (рис. 3). Так, формотерол одновременно взаимодействует с b2-адренорецептором и липидным бислоем мембраны. Поэтому он оказывает быстрый (через 2–3 мин) бронхорасширяющий эффект, сравнимый по скорости его наступления с сальбутамолом. Сальметерол первично связывается с липидами и затем диффундирует к рецептору, что, по-видимому, обусловливает более медленное (через 15–30 мин) начало его действия [1]. В зависимости от особенностей взаимодействия с рецепторами различают частичные и полные b2-агонисты. Первые, к числу которых относится сальметерол, обладают меньшей внутренней активностью в отношении b2-рецепторов. Они связываются с большим количеством рецепторных молекул для оказания бронхолитического действия. Вторые (к ним относится формотерол) оказывают мощное бронхорасширяющее действие при активации меньшего числа рецепторов. Вероятно, эти свойства имеют определенное значение при использовании b2-адреномиметиков длительного действия. С ними, возможно, связан дозозависимый бронхолитический эффект формотерола по сравнению с сальметеролом [37]. Некоторые авторы полагают, что частичные агонисты (сальметерол) могут снижать чувствительность больных к b2-адреномиметикам короткого действия [38]. Тем не менее данные, подтверждающие эту гипотезу, в настоящее время не получены. Установлено, что у здоровых добровольцах максимальная концентрация формотерола в плазме крови наблюдается через 15 мин после ингаляции, период его полувыведения составляет 8 ч. В организме больных формотерол образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатами. Их выделение осуществляется с мочой и калом [43]. Рис. 1. Механизм действия b2-агонистов [3]. a, b, g-субъединицы ГТФ-связывающего белка (Gs). Объяснение в тексте. Рис. 2. Влияние b2-агонистов на транскрипцию генов [3]. Объяснение в тексте. Рис. 3. Диффузионно-кинетическая модель, объясняющая особенности действия b2-адреноагонистов [1]. Большие стрелки показывают направление движения молекулы препаратов. Объяснение в тексте. Следует отметить, что формотерол, как и другие b2-адреноагонисты, представляет собой рацемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров – R(-) и S(+) энантиомеров. Показано, что фармакологическая активность R-изомеров в 40–100 раз выше таковой S-энантиомеров. Поэтому одним из направлений дальнейших исследований формотерола является изучение эффективности и безопасности лекарственной формы, содержащей R-изомеры [18]. Новой лекарственной формой выпуска формотерола является Атимос, который выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора с системой Модулит®. Эта технология предусматривает использование в качестве пропеллента/растворителя норфлуран (гидрофторалкан, HFA-134a), косолвента – этанол и в качестве модификатора размера частиц аэрозоля – глицерол или полиэтиленгликоль. Особое внимание также уделяется таким конструктивным особенностям дозированного ингалятора, как диаметр отверстия актуатора, отмеренный объем дозы и паровое давление пропеллента [14]. Ключевыми преимуществами технологии Модулит® являются стабильность и униформность доз аэрозольного препарата, а также высокая гибкость технологии, позволяющей модифицировать размеры и/или плотность частиц, позволяя создавать аэрозоль с заданными размерами частиц [51]. Атимос является единственной формой выпуска формотерола в виде дозированного аэрозольного ингалятора, что позволяет использовать его со спейсером у больных со сниженной скоростью вдоха и имеющих проблемы с координацией движений (люди пожилого возраста, дети, пациенты с тяжелой астмой). Препарат назначают взрослым по 12–24 мкг 2 раза в день (максимально – 6 ингаляций в сутки), детям в возрасте 6 лет и старше – 12 мкг 2 раза в день (максимально – 2 ингаляции в сутки). Клинические исследования при астме В клинических исследованиях установлено, что формотерол обладает следующими видами действия у больных БА [6, 12, 35, 37, 48]: • расслабляет гладкие мышцы бронхов на всем протяжении бронхиального дерева. Бронхолитический эффект развивается через 2–3 мин после ингаляции и продолжается в течение 12 ч. Это позволяет использовать его как для купирования бронхоспазма, так и для его профилактики; • активирует мукоцилиарный клиренс; • предупреждает бронхоспазм, вызываемый аллергенами (раннюю и позднюю астматическую реакцию), метахолином, гистамином, гипервентиляцией, холодом и физической нагрузкой (бронхопротективное действие) в течение 12 ч после ингаляции. В открытых и двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях установлено, что монотерапия формотеролом (2 раза в день) в течение 3–6 мес более эффективна, чем регулярное и в режиме "по требованию" использование b2-адреномиметиков короткого действия и плацебо [7, 31, 46]. Быстрота наступления бронхолитического эффекта формотерола оказалась сопоставимой с таковой у сальбутамола и тербуталина. Формотерол достоверно cнижал потребность больных в короткодействующих b2-адреноагонистах, уменьшал частоту ночных пробуждений и улучшал качество сна у больных "ночной" астмой [7, 25, 31]. Большое число исследований посвящено изучению взаимодействия длительно действующих b2-адреномиметиков и ингаляционных глюкокортикоидов. Результаты применения комбинации формотерола (2 раза в день), будесонида (400 мкг/сут) или беклометазона дипропионата (500 мкг/cут) и монотерапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов у больных БА в течение 3–12 мес оказались сопоставимыми [8, 24]. В двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях показано, что комбинированное использование будесонида и формотерола в течение 1 года достоверно снижает частоту обострений астмы и улучшает качество жизни больных по сравнению с таковыми на фоне изолированного применения будесонида [22, 39]. Результаты указанных выше исследований объясняются комплементарным воздействием формотерола и глюкокортикоидов на механизмы формирования бронхиальной обструкции. b2-агонисты длительного действия обладают бронхорасширяющим действием, тормозят выделение медиаторов из тучных клеток и активацию сенсорных нервов, а также предупреждают развитие отека. Ингаляционные глюкокортикоиды обладают противовоспалительным действием и снижают гиперреактивность бронхов [5]. Показано, что формотерол, назначаемый больным средней тяжести и тяжелой БА, на фоне лечения ингаляционными глюкокортикоидами в течение 3–6 мес по бронхолитическому, бронхопротекторному и клиническому эффектам, а также влиянию на качество жизни превосходит тербуталин и сальбутамол, применяемые в режиме "по требованию". Препарат не вызывал развития толерантности и повышения гиперреактивности бронхов после отмены [12, 45, 46]. Профиль безопасности формотерола не отличался от такового b2-агонистов короткого действия [19]. Таким образом, результаты проведенных ранее исследований свидетельствуют о возможности использования формотерола в качестве альтернативы повышения дозы ингаляционных глюкокортикостероидов в случае их недостаточной эффективности у больных БА. Препарат может использоваться как для профилактики, так и для купирования бронхоспазма. Возможность гибкого дозирования комбинации формотерола и будесонида была показана в многоцентровом исследовании, включавшем 211 больных БА средней тяжести. В группе (98 человек), получавшей формотерол (12 мкг 2 раза в день) и будесонид (200/400 мкг 2 раза в день) в разных ингаляторах в течение 24 нед, при снижении пиковой скорости выдоха (<85% от должной) и повышении потребности в ингаляционных бронхолитиках в течение 2 дней пациентам рекомендовалось увеличить дозу будесонида до 1200–1600 мкг/сут или принимать преднизолон (30 мг/сут). Для купирования бронхоспазма назначался сальбутамол "по требованию". Больные (100 человек), получавшие фиксированную комбинацию сальметерола и флутиказона (50/125 мкг 2 раза в день), при ухудшении течения БА принимали преднизолон и сальбутамол. Установлено, что у пациентов в группе “гибкого дозирования” отмечалось снижение частоты нетяжелых обострений астмы по сравнению с больными, лечившимися сальметеролом и флутиказоном. Частота побочных эффектов была низкой у больных, получавших оба вида терапии [23]. В последние годы активно обсуждается возможность наличия у b2-агонистов длительного действия противовоспалительной активности. В эксперименте установлено, что они тормозят активность тучных клеток, базофилов, эозинофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов, принимающих участие в развитии воспаления [4, 33]. Показано, что лечение формотеролом в течение 4–8 нед приводит к снижению содержания тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов и интерлейкина-8 в слизистой оболочке бронхов у больных БА легкого течения по сравнению с плацебо [32, 49]. Вместе с тем эти данные не подтверждены в других исследованиях. Показано, что использование формотерола в течение 2 нед не сопровождается изменением концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе и эозинофильного катионного протеина сыворотки крови у больных персистирующей астмой [2]. При его назначении в комбинации с будесонидом в течение 4–12 мес у пациентов с БА не отмечалось достоверного изменения количества клеток, большого основного протеина и триптазы в индуцированной мокроте и биоптатах слизистой бронхов по сравнению c таковым на фоне монотерапии ингаляционными стероидами [24, 36]. Таким образом, имеющиеся данные не позволяют сделать однозначный вывод о противовоспалительной активности формотерола. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные изучению этого вопроса у больных обструктивными заболеваниями легких. Безопасность и переносимость Формотерол обычно хорошо переносится больными. Побочные эффекты (тремор, сердцебиение, головная боль и др.) возникают у 0–11% пациентов [6, 11], как правило, при применении высоких доз препарата и аналогичны таковым при использовании других b2-агонистов. Их продолжительность такая же, как и при приеме b2-адреномиметиков короткого дейcтвия [16, 37, 40, 44]. Требуется осторожность при назначении как формотерола, так и остальных b2-адреномиметиков у больных с cопутствующими заболеваниями сердца и предшествующими нарушениями сердечного ритма. В таких случаях до назначения препарата и через 1–1,5 мес лечения необходима электрокардиография с анализом продолжительности интервала Q–T [9, 10]. У пациентов, получающих диуретики, теофиллины, системные глюкокортикоиды, показано мониторирование концентрации калия сыворотки крови. Место формотерола в лечении БА Согласно международным согласительным документам, использование длительно действующих b2-адреномиметиков, в том числе и формотерола, показано у больных астмой при недостаточной эффективности низких доз ингаляционных глюкокортикоидов. Их добавление к терапии является альтернативой увеличению дозы топических стероидов. Формотерол показан при "ночной" астме (перед сном) и БА физического усилия (перед нагрузкой). При регулярном использовании его прием рекомендуется сочетать с ингаляционными стероидами [15]. Быстрота наступления бронхолитического эффекта объясняет возможность использования формотерола в качестве средства для купирования бронхоспазма (не более 1–2 дополнительных ингаляций в сутки в течение не более 2 дней). Если повышенная потребность в формотероле сохраняется более 2 дней, то необходимо увеличить дозу ингаляционных стероидов или назначить системные глюкокортикоиды. Следует подчеркнуть, что использование b2-адреномиметиков длительного действия, в том числе формотерола, должно обязательно сочетаться с приемом ингаляционных глюкокортикоидов. В опубликованном недавно большом исследовании показано увеличение числа смертей в группе больных астмой; получавших монотерапию сальметеролом [34]. Хотя аналогичных результатов не было получено при назначении формотерола [50], рекомендации по комбинированному лечению касаются обоих препаратов. Не имеется достаточного количества данных об эффективности и безопасности их применения вместе с кромонами (кромогликатом и недокромилом натрия) у детей и взрослых. Таким образом, длительно действующие b2-адреноагонисты, в том числе и формотерол, важны при лечении БА. Их широкое использование в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами позволит повысить эффективность терапии этого заболевания.