Aktual'naya tema: nezhelatel'nye lekarstvennye reaktsii v urologii Nezhelatel'nye lekarstvennye reaktsii i vzaimodeystviya pri terapii infektsiy mochevyvodyashchikh putey

Full Text

Бурное развитие фармацевтической индустрии его второй половине XX в., появление тысяч новых препаратов, озабоченность мировой общественности проблемой безопасности лекарственных средств заставляют ученых и врачей уделять все больше внимания проблеме безопасности. Антимикробные препараты не являются исключением, и их применение обусловливает до 30% всех нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Проблемы безопасного использования этого класса лекарственных средств особенно значимы в силу роста антибиотикорезистентности и кризиса в разработке новых антибактериальных препаратов. Поэтому особенно тревожными являются случаи отказа от применения или существенного ограничения в применении антибактериальных препаратов из-за выявления данных о неприемлемой безопасности. Примерами могут служить запрещение или существенное ограничение использования некоторых новых фторхинолонов, таких как тровафлоксацин, грепафлоксацин или нового кетолида телитромицина. Вторым важным аспектом безопасного применения лекарственных средств, в том числе и антимикробных, является учет возможных лекарственных взаимодействий (ЛВ). Очевидно, что в рамках журнальной статьи невозможно обсудить эти вопросы, касающиеся всех антимикробных препаратов, поэтому мы сочли целесообразным сгруппировать их по тематическому принципу и рассмотреть только препараты, применяемые при инфекциях мочевых путей (ИМП). При выборе антибактериального препарата для лечения ИМП, наряду с данными об эффективности, стоимости, комплаентности, врач обязан учитывать риск развития НЛР и возможных ЛВ. Тем более, что НЛР могут явиться причиной критических для жизни и здоровья пациента состояний. Кроме того, НЛР ведут к дополнительным расходам на госпитализацию, реабилитацию и лечение пациентов [1]. Так, в США, по разным оценкам, ежегодно расходуется от 30 до 130 млрд. дол. в связи с развитием НЛР, которые выходят на 5–6-е место в структуре смертности [3, 4]. В целом, частота развития НЛР достигает 17% у госпитализированных больных и 4–6% – у амбулаторных пациентов, 6% из которых впоследствии лечатся стационарно [5, 6]. Антибиотики обусловливают 25–30% всех НЛР. В целом, частота НЛР при лечении пациентов с ИМП не отличается от таковой при других инфекциях. В то же время с точки зрения безопасности выбор и проведение антибактериальной терапии ИМП имеют свои особенности. Прежде всего, необходимо отметить, что многие формы ИМП, такие как острый неосложненный цистит, бактериурия у небеременных женщин, имеют тенденцию к самоизлечению и редко приводят к развитию осложнений или формированию хронических форм инфекции [7]. В связи с этим, для терапии нетяжелых, склонных к самоизлечению форм ИМП, нецелесообразно использовать антимикробные препараты, которые часто приводят к развитию НЛР, особенно опасных для жизни. Следующей особенностью терапии неосложненных ИМП является частое использование коротких курсов антибиотикотерапии – 3–5 дней в амбулаторной практике, например при остром цистите и бессимптомной бактериурии, и 10–14 дней при пиелонефрите. В последнее время отмечается тенденция к сокращению длительности применения антимикробных препаратов при неосложненном пиелонефрите до 7 дней. Хорошо известно, что риск развития многих НЛР прямо пропорционален длительности применения лекарственного препарата, поэтому использование коротких курсов терапии ИМП снижает риск развития НЛР. Примером может являться развитие тендинопатий при использовании фторхинолонов. Тендинопатии, разрывы сухожилий обычно возникают у пожилых пациентов при длительном назначении антимикробных препаратов этой группы. В то же время при использовании фторхинолонов короткими курсами эта реакция практически не встречается. Важной особенностью выбора антибактериальной терапии при ИМП является необходимость учитывать возможные НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксичность, аллергические поражения, образование камней, поражение почек при сывороточноподобном синдроме и др. (табл. 1). Однако состояния, связанные с ИМП, в первую очередь почечная недостаточность, являются факторами риска отдельных НЛР, например нефротоксичности или ототоксичности аминогликозидов. При терапии осложненных ИМП имеют значение другие особенности, связанные с тем, что осложненные ИМП чаще развиваются у пожилых людей или при наличии фоновой патологии. Так, у пожилых пациентов отмечается более высокий риск развития НЛР на антибиотики при лечении ИМП, чем у молодых [9]. Кроме того, пожилые пациенты получают больше лекарственных препаратов, чем молодые, в связи с чем риск развития ЛВ бывает выше. b-Лактамные антибиотики Для лечения ИМП применяются следующие антибиотики группы b-лактамов: аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), ингибиторзащищенные пенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины, а при тяжелых нозокомиальных инфекциях – карбапенемы и монобактамы. В целом b-лактамы хорошо переносятся, наиболее значимыми НЛР являются анафилаксия и экзантемы, более характерные для аминопенициллинов. Хороший профиль безопасности, а также отсутствие клинически значимого неблагоприятного влияния на плод делают эти препараты незаменимыми при терапии ИМП у беременных, b-лактамы также составляют основу антимикробной терапии ИМП у детей. Необходимо отметить, что аминопенициллины без ингибиторов b-лактамаз в настоящее время не должны применяться для терапии ИМП. Это обусловлено высоким уровнем устойчивости основных уропатогенов, прежде всего E. coli, к препаратам этой группы, которая в России превышает 30%. Их использование допустимо только при микробиологическом подтверждении чувствительности выделенного возбудителя ИМП. Наиболее характерными реакциями на b-лактамные антибиотики являются кожные реакции аллергического и псевдоаллергического генеза. Частота подобных реакции различна для разных b-лактамов (табл. 2). В целом частота НЛР при терапии ИМП амоксициллином/клавуланатом не превышает 12% [11]. Большинство НЛР, возникающих при приеме амоксициллина/клавуланата, являются легкими и не требуют отмены препарата. Наиболее характерными НЛР при применении амоксициллина/клавуланата являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (8,4%): диарея возникает у 3,4% пациентов, тошнота – у 1,4%, рвота – у 0,75%. Эти НЛР обусловлены действием клавулановой кислоты. В последние годы зарегистрированы случаи развития гепатотоксических реакций при использовании амоксициллина/клавуланата. Проведенное в Великобритании ретроспективное исследование позволило выявить частоту развития НЛР со стороны печени: 1,7 случая на 10 000 назначений препарата [12]. Факторами риска являются пожилой возраст пациентов и повторные курсы амоксициллина/клавуланата. Следует отметить, что при сочетании этих факторов риск поражения печени увеличивался в 6–7 раз. Поражения печени могут носить холестатический характер или протекать по типу аллергических реакций, сочетаясь с высыпаниями, лихорадкой, синдромом Стивенса–Джонсона [13–15]. Учитывая, что для амоксициллина такие НЛР нехарактерны, предполагается, что они обусловлены клавулановой кислотой [16]. Для антибиотиков этой группы, так же как и для аминопенициллинов, характерны аллергические реакциинемедленного типа и кожные сыпи, частота развития которых достигает 1,4% [17]. Цефалоспорины обычно хорошо переносятся пациентами всех возрастных групп. На характер и выраженность НЛР влияют даже небольшие различия в химическом строении молекулы, а также особенности фармакокинетики препаратов этой группы, поэтому спектр НЛР может отличаться для отдельных препаратов. Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, анафилактический шок) встречаются реже, чем у антибиотиков пенициллинового ряда (1–3% пациентов). В порядке снижения риска аллергических реакций препараты располагаются следующим образом: цефтриаксон>цефоперазон>цефокситин>цефтазидим>цефотаксим>цефуроксим [18]. При использовании цефаклора отмечается более высокая частота возникновения сывороточноподобного синдрома [19]. Существует риск развития перекрестных реакций на цефалоспорины у пациентов с аллергией на пенициллин, причем вероятность таких реакций наиболее высока для цефалоспоринов I поколения (10–15%) и минимальна (1–2%) для препаратов III–IV поколения. Тяжелые аллергические реакции (ТЭН, ССД) встречаются крайне редко. По мнению S.Norrby (1987 г.), все цефалоспорины потенциально нефротоксичны, однако большинство препаратов оказывает нефротоксическое действие при значительном превышении терапевтической дозы. Цефалоспорины II–IV поколения (кроме цефтазидима) обладают менее выраженным нефротоксическим действием, чем ранее созданные препараты [20]. Факторами риска нефротоксического действия цефалоспоринов являются значительное превышение дозы, сопутствующая терапия препаратами, обладающими повреждающим действием на почки (аминогликозиды), наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на функцию почек. Гематологические реакции отмечаются относительно редко (<1% пациентов): описаны случаи эозинофилии, нейтропении, тромбоцитопении, гемолитической анемии. Эозинофилия встречается у 4% пациентов, получавших цефалоспорины, и может быть одним из проявлений аллергических реакций. Нейтропения и тромбоцитопения, индуцированная цефалоспоринами, развиваются редко (<0,5% пациентов) [20]. Цефалоспорины, имеющие в структуре N-метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефметазол, цефоперазон, моксалактам, цефпирамид), нарушают печеночный метаболизм витамина К, в связи с чем их применение может привести к гипопротромбинемии и кровотечениям. Следует соблюдать особую осторожность при назначении этих препаратов пациентам с патологией печени и получающим антикоагулянты. За счет ингибирования альдегидоксидазы эти же цефалоспорины могут вызывать дисульфирамоподобный эффект. ЖКТ Диспептические и диспепсические расстройства при назначении цефалоспоринов встречаются нечасто. Так, при применении цефоперазона и цефтриаксона возможно развитие псевдомембранозного колита. Повышение активности трансаминаз отмечается в 1–7% случаев. Описаны случаи сгущения желчи с последующим развитием холестаза на фоне применения высоких доз цефтриаксона. Такие реакции чаще развиваются у детей. Основные ЛВ Холестирамин связывает пенициллины в ЖКТ и уменьшает их биодоступность при приеме внутрь. Пенициллины, принимаемые внутрь, могут понижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов. Следует избегать применения аминопенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта. Хорошо описан синергизм пенициллинов с аминогликозидами in vitro, однако его значимость in vivo окончательно не определена [21]. Цефалоспорины не взаимодействуют с системой цитохромов P-450, поэтому ЛВ менее характерны для этой группы антибиотиков [18]. В то же время при одновременном приеме с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов возможно снижение сывороточных концентраций пероральных цефалоспоринов на 30–40% [21]. Рекомендуется разделять прием цефалоспоринов и блокаторов H2-гистаминовых рецепторов не менее чем на 2 ч. Дисбаланс кишечной микрофлоры, особенно при длительном назначении b-лактамных антибиотиков, может приводить к снижению эффективности пероральных противозачаточных средств и к развитию нежелательной беременности [22]. Совместное назначение имипенема/циластатина с циклоспорином, например, у пациентов после пересадки почки, сопровождается повышенным риском токсического воздействия на центральную нервную систему – ЦНС [23]. Подобное взаимодействие описано и при назначении имипенема/циластатина с вальпроевой кислотой. Аминогликозиды Аминогликозиды остаются важным классом антибактериальных препаратов, применяемых, прежде всего, для терапии тяжелых грамотрицательных инфекций, например нозокомиальных ИМП. Аминогликозиды практически полностью экскретируются почками в неизменном виде. Все аминоликозиды потенциально обладают способностью вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду. Нефротоксичность аминоликозидов заключается в поражении эпителия проксимальных почечных канальцев, вплоть до тубулярного некроза, и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота встречаемости таких реакций составляет 5–25% случаев и значительно варьирует в зависимости от особенностей пациента, выбора препарата и режимов дозирования (табл. 3) [24]. Установлено, что применением аминогликозидов обусловлено 50% всех случаев лекарственно-индуцированной почечной недостаточности [25]. Ототоксичность проявляется вестибуло- и/или кохлеотоксичностью, и развивается вследствие поражения VII пары черепно-мозговых нервов (частота 3–14%). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина и развивается через несколько дней и даже недель лечения. Она проявляется головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеотоксичность наиболее характерна для неомицина, канамицина и амикацина. Нарушения слуха разной степени, вплоть до полной глухоты, могут развиться через несколько недель после лечения. Поражение может быть как одно-, так и двусторонним: сначала выпадает восприятие слуха на высоких частотах, вследствие чего больные могут ощущать звон в ушах. При прогрессировании процесса теряется слух на низких частотах и затрудняется процесс общения [24]. Нервно-мышечная блокада, развивающаяся после введения аминогликозидов, является редкой, но потенциально летальной НЛР. По степени риска развития нервно-мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в следующем порядке: неомицин>канамицин>амикацин>гентамицин>тобрамицин. Клинические проявления включают слабость дыхательной мускулатуры, паралич мягкого неба, расширение зрачков, однако наиболее тяжелым является паралич дыхательной мускулатуры. Риск нервно-мышечной блокады повышается при одновременном применении тубокурарина, сукцинилхолина у пациентов с гипокалиемией [24]. Основные ЛВ При одновременном применении полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, цефалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия, при смешивании в одном шприце с пенициллинами расширенного спектра действия – снижение активности аминогликозидов вследствие физико-химической несовместимости. При использовании фуросемида, буметанида возможно снижение клиренса аминогликозидов. При приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) особенно индометацина, фенилбутазона, отмечалось замедление экскреции аминогликозидов, кумуляция их в организме. При одновременном назначении аминогликозидов и петлевых диуретиков (этакриновая кислота, фуросемид) повышается риск ототоксического действия аминогликозидов. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при сочетании с клиндамицином. Значительно повышается риск угнетения дыхания при одновременном назначении миорелаксантов, сульфата магния в связи с развитием нервно-мышечной блокады [21]. Ко-тримоксазол Ко-тримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол) можно отнести к своеобразному лидеру среди антимикробных препаратов по частоте и многообразию вызываемых им НЛР, нередко опасных для жизни (тяжелые кожные синдромы, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.) [26]. Поэтому национальные рекомендации ряда стран жестко лимитируют показания к назначению этого антибиотика [11]. Факторами риска НЛР при использовании ко-тримоксазола являются ВИЧ-инфекция (частота кожных проявлений достигает 60%), указания в анамнезе на развитие НЛР при использовании ко-тримоксазола или его компонентов. При применении ко-тримоксазола у пожилых пациентов повышается риск развития гематологических реакций [27]. Сравнительный анализ частоты НЛР при лечении ИМП показывает, что ко-тримоксазол вызывает их в 3 раза чаще, чем фторхинолоны, а частота отмены препарата в 4–5 раз выше при назначении ко-тримоксазола, чем фторхинолонов [28, 29]. Наиболее часто встречаются реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, анорексия) – 3–5% случаев. Индуцированные ко-тримоксазолом поражения печени встречаются реже, однако, они более опасны (лекарственный, холестатический гепатит, печеночная недостаточность) и в редких случаях могут заканчиваться летально. Ко-тримоксазол наиболее часто вызывает НЛР со стороны кожи (фиксированная эритема, крапивница, отек Квинке, узловатая эритема, аллергический васкулит) – до 3,5% случаев [30]. Наиболее опасными, обусловленными приемом ко-тримоксазола, НЛР являются тяжелые кожные синдромы: МЭЭ, ССД, ТЭН. Установлено, что по способности вызывать указанные реакции ко-тримоксазол превосходит все применяемые в настоящее время антибиотики. Относительный риск развития ССД и ТЭН при назначении ко-тримоксазола в 12 раз выше, чем при использовании цефалоспоринов, и в 16 раз выше, чем при лечении фторхинолонами [31]. Применение ко-тримоксазола является наиболее частой причиной фиксированных лекарственных высыпаний с самыми разными клиническими проявлениями: кольцевидные гиперпигментированные пятна, эритема, крапивница, периорбитальный или генерализованный гипермеланоз [32]. Несколько реже, чем проявление гиперчувствительности к ко-тримоксазолу, развиваются лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, асептический менингит [27]. По данным длительных исследований, проведенных в Голландии, ко-тримоксазол выходит на первое место среди антибиотиков по частоте развития анафилактических реакций [33]. Гематологические реакции. Одной из наиболее серьезных реакций является гемолитическая анемия, нередко развивающаяся у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Описаны случаи апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении [0]. Регистрация всех случаев лекарственно-индуцированной тромбоцитопении в Дании 1968–1991 гг. позволила установить, что среди антибиотиков наиболее часто это состояние вызывает ко-тримоксазол [34]. Поражения почек развиваются, как правило, у пациентов с патологией почек и носят обратимый характер. Описаны случаи гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью при использовании высоких доз ко-тримоксазола. Основные ЛВ Около 60% триметоприма экскретируется почками в неизменном виде в течение 24 ч. Сульфаметоксазол метаболизируется в печени и около 30% выделяется с мочой в неизменном виде. Основные механизмы лекарственных взаимодействий триметоприма и сульфаметоксазола включают ингибирование печеночного метаболизма, снижение почечной секреции, конкурентное связывание/вытеснение с белками плазмы. При использовании тиазидных диуретиков отмечается повышенный риск возникновения тромбоцитопенической пурпуры, особенно у пожилых пациентов. Применение ко-тримоксазола может вызывать повышение концентрации непрямых антикоагулянтов, пероральных антидиабетических препаратов, метотрексата за счет вытеснения их из связи с белками плазмы. Одновременное назначение индометацина, фенилбутазона, салицилатов, пробенецида с ко-тримоксазолом может обусловливать повышение концентрации сульфаметоксазола в крови. Триметоприм является мощным ингибитором канальцевой секреции и поэтому может способствовать повышению уровня в плазме амандатина, дапзона, дигоксина, ламивудина, метотрексата, прокаинамида, зидовудина [35]. Триметоприм может также ингибировать натриевые каналы дистальных почечных канальцев и вызывать гиперкалиемию при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, препаратов калия, калийсберегающих диуретиков. При совместном использовании триметоприма и тиазидных диуретиков описаны случаи гипонатриемии [36]. Триметоприм и сульфаметоксазол являются селективными ингибиторами CYP2C8 и CYP2C9 соответственно [37]. Ингибирование этих изоэнзимов определяет возможность потенциальных взаимодействий между ко-тримоксазолом и глипизидом, фенитоином, репаглинидом, розиглитазоном и толбутамидом [35]. Ко-тримоксазол, взаимодействуя на уровне связывания с белками плазмы, может модифицировать гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины и терапевтические эффекты метотрексата, способствуя развитию гипогликемии и угнетению функции костного мозга соответственно [71]. Нефторированные хинолоны Нефторированные хинолоны все реже применяются при ИМП из-за резистентности к ним основных возбудителей [38] и высокой частоты развития НЛР. Например, частота НЛР при применении налидиксовой кислоты у пациентов с хроническими ИМП достигает 42% [39]. НЛР, характерные для нефторированных хинолонов, включают реакции со стороны ЖКТ (диспептические и диспепсические расстройства, чаще при приеме натощак), аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, эозинофилия, анафилактичексий шок), фототоксические реакции. Несколько реже встречаются нейротоксические реакции – нарушение зрения, головная боль, головокружение, раздражительность, возбуждение, психические расстройства, снижение судорожного порога, внутричерепная гипертензия (чаще у детей), периферические полинейропатии, мышечная слабость, миалгии. При назначении больших доз возможно развитие токсических психозов и судорог. В целом, НЛР оксолиниевой кислоты сходны с таковыми для налидиксовой кислоты, однако несколько чаще встречаются поражения ЦНС. Описаны случаи фиксированных лекарственных высыпаний, тяжелых кожных поражений (синдром Лайелла) при использовании пипемидовой кислоты [40, 41]. Фторхинолоны Фторхинолоны – антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Общая частота возникновения НЛР не превышает 2–8% [2]. Частота клинических проявлений варьирует в разных странах, что можно объяснить отличиями в спектре применяемых фторхинолонов [2]. Так, во Франции наиболее часто встречаются НЛР со стороны кожи, а в Великобритании – расстройства со стороны ЦНС [43]. В целом, препараты этой группы хорошо переносятся и наиболее частыми НЛР являются тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2,0%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%) [44]. В связи с высокой биодоступностью фторхинолонов при приеме внутрь и хорошим профилем безопасности этот класс антимикробных препаратов получил широкое применение в амбулаторной практике. Накопленный в настоящее время опыт позволяет утверждать, что профиль безопасности фторхинолонов неоднороден. Так, в многоцентровом исследовании, проведенном в нескольких провинциях Италии, было показано, что, в целом, наиболее безопасными фторхинолонами являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин (рис. 1). Таблица 1. НЛР на антибиотики, проявляющиеся поражением почек или мочевыводящих путей (по [8] с дополнениями) Реакция Антибиотики, наиболее часто вызывающие НЛР Известные факторы риска развития НЛР Острый тубулярный некроз Аминогликозиды Пожилой возраст, почечная недостаточность Редко цефалотин Почечная недостаточность Аминогликозиды См. табл. 2 Тетрациклины Интерстициальный нефрит Цефалоспорины Гиперчувствительность кb-лактамам Полусинтетические пенициллины Сульфаниламиды Лекарственно-индуцированный гломерулонефрит Ампициллин Сульфаниламиды Лекарственно-индуцированный цистит Карбенициллин Кристаллурия Нитрофурантоин Кислая реакция мочи Сульфаниламиды Ко-тримоксазол Таблица 2. Частота развития кожных реакций при применении отдельных антимикробных препаратов (по [10]) Антимикробный препарат Частота развития кожных реакций, в % Амоксициллин 1,2–8,0 Ампициллин 3,3–8,0 Цефалоспорины 2,1 Амоксициллин/клавуланат 1,2 Ко-тримоксазол 3,4–5,9 Ципрофлоксацин 0,01 Гентамицин 0,45 Таблица 3. Факторы риска НЛР, вызываемых аминогликозидами (по [24] с изменениями) Со стороны пациента Со стороны аминогликозида Сопутствующее лечение Пожилой возраст Высокие дозы аминогликозидов Ванкомицин Заболевание почек Применение аминогликозидов более 3 дней Амфотерицин В Гипотензия, гиповолемия Короткий интервал между курсами аминогликозидов Фуросемид Печеночная недостаточность Выбор аминогликозида (неомицин, гентамицин) Клиндамицин Кратность введения аминогликозидов (более1 раза в день) Пиперациллин Цефалоспорины Фоскарнет Радиоконтрастные вещества Рис. 1. Частота серьезных (1) и несерьезных (2) НЛР на фторхинолоны (по [45]). Рис. 2. Риск развития тендинитов при применении отдельных фторхинолонов (по [45]). Аналогичные данные были получены нами при проведении систематического обзора и метаанализа безопасности и эффективности фторхинолонов при остром цистите. Было продемонстрировано, что при равной эффективности наиболее безопасными фторхинолонами для терапии острого цистита являются норфлоксацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин [46]. Реакции со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, иногда – вкусовые расстройства, редко – диарея) являются наиболее частыми НЛР, развивающимися при применении фторхинолонов. Однако они, как правило, не носят выраженный характер и редко бывают причиной отмены препарата. По частоте развития НЛР со стороны ЖКТ фторхинолоны распределяются следующим образом: флерофлоксацин>спарфлоксацин>пефлоксацин>ципрофлоксацин=левофлоксацин>норфлоксацин>офлоксацин [47]. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2–3% пациентов, но после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется. Имеются сообщения о единичных случаях холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина. В то же время в 1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени. НЛР со стороны ЦНС занимают второе место по частоте развития при применении фторхинолонов (1–2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Описанные проявления возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. По риску поражения ЦНС фторхинолоны распределяются: флерофлоксацин>норфлоксацин>спарфлоксацин>ципрофлоксацин>офлоксацин>пефлоксацин левофлоксацин [47]. Случаи возникновения судорог описаны практически для всех препаратов группы фторхинолонов. Наиболее часто они развиваются на 3–4-й день терапии. У больных эпилепсией, а также при сопутствующем применении НПВП и теофиллина риск развития судорог значительно выше. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза. К проявлениям кардиотоксичности при применении фторхинолонов относятся удлинение интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма. Данные НЛР наиболее характерны для фторхинолонов III–IV поколения – спарфлоксацина, грепафлоксацина. Последний в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем. Фторхинолоны широко используются при лечении ИМП, поэтому крайне важно учитывать их влияние на функцию почек. В целом, частота нефротоксических реакций составляет 0,2–0,8%, причем для офлоксацина она несколько выше – 1,3%. Для ципрофлоксацина более характерно развитие интерстициального нефрита, для норфлоксацина – прямое токсическое действие [47]. Необходимо отметить, почечная недостаточность как проявление НЛР при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 случай на 80 тыс. пациентов, применявших ципрофлоксацин. При назначении норфлоксацина этот показатель в 4 раза ниже [43]. Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, отека Квинке, кожного зуда, редко – аллергического интерстициального нефрита. В целом, кожные высыпания встречаются у 0,5–3% пациентов. Анафилаксия – крайне редкая для фторхинолонов реакция, встречается в одном случае на 5,6´106–4,4´105 дней терапии [43]. Летальные случаи аллергических васкулитов описаны при применении ципрофлоксацина и офлоксацина, сывороточноподобный синдром – при внутривенном введении ципрофлоксацина [47]. Одной из специфических НЛР фторхинолонов являются реакции фотосенсибилизации, развивающиеся после назначения антибиотика и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук)ных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывают спарфлоксацин (в 11 раз чаще, чем ципрофлоксацин) и ломефлоксацин [48]. В порядке снижения риска фототоксических реакций фторхинолоны можно расположить: ломефлоксацин>>спарфлоксацин>пефлоксацин>ципрофлоксацин>норфлоксацин, офлоксацин [47, 49]. Тендиниты отмечаются редко (15–20 случаев на 100 000 пациентов, получавших фторхинолоны). Их возникновение отмечается в течение 1–40 (в среднем 13) дней после начала приема препарата. При этом чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже – сухожилия плечевого и запястного суставов [50]. Клинические проявления могут сохранятся после отмены препарата. К факторам риска относятся мужской пол, возраст старше 60 лет, прием глюкокортикоидов. Эпидемиологические данные по частоте развития фторхинолон-индуцированных тендинитов позволяют разместить препараты в порядке снижения риска развития этого синдрома: пефлоксацин>>офлоксацин=ципрофлоксацин>норфлоксацин [43, 44]. Подобные результаты, свидетельствующие о более высокой безопасности норфлоксацина и ципрофлоксацина, были получены итальянскими исследователями (рис. 2). Экспериментальные исследования на животных согласуются с клиническими данными [51]. Деструктивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой ткани, были выявлены в экспериментальных исследованиях и клиническая значимость этого явления однозначно не определена. Однако на основании этих данных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено. Основные ЛВ Одним из наиболее значимых ЛВ фторхинолонов является образование хилатных соединений в ЖКТ при одновременном приеме препаратов, содержащие поливалентные катионы (алюминий, кальций, магний, железо, цинк, висмут). Поливалентные катионы могут входить в состав антацидов, поливитаминов, минеральных добавок, а также некоторых пищевых продуктов (минеральная вода, молочные продукты) [52]. Взаимодействия с поливалентными катионами описаны для большинства фторхинолонов – ципрофлоксацина, левофлоксацина, офлоксацина, норфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина. В результате такого взаимодействия снижается биодоступность фторхинолонов и, соответственно, их сывороточные и тканевые концентрации. Учитывая, что фармакодинамика фторхинолонов зависит от пиковой концентрации, подобные взаимодействия имеют существенное клиническое значение. При применении фенитоина и фторхинолонов повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленных препаратов в крови [54]. Описаны случаи неконтролируемого снижения уровня сахара при назначении фторхинолонов с некоторыми пероральными антикоагулянтами у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Подобные реакции в большей степени характерны для гатифлоксацина и в меньшей – для ципрофлоксацина и левофлоксацина [21]. Нитрофураны Практически только два препарата этой группы используются для лечения ИМП – нитрофурантоин и фуразидин. Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие НЛР, выраженность проявлений которых варьирует от легкой степени до летальных случаев. Частота последних может достигать 1% [53]. В связи с этим предлагается пересмотреть целесообразность использования препарата при лечении ИМП [55]. Представляют интерес результаты широкомасштабных исследований по анализу НЛР, приводящих к госпитализации. Как оказалось, наиболее часто к госпитализации приводят НЛР, развивающиеся на фоне приема нитрофурантоина (617 на 1 000 000 пациентов), в то время как антибиотики в целом находятся на 5-м месте и вызывает лишь 7% таких реакций [56]. Наиболее часто при применении нитрофурантоина наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота). Также описаны поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции (кожные сыпи, анафилаксия, аллергические пневмониты), гематологические расстройства [55]. Особого внимания заслуживают НЛР со стороны респираторного тракта, так как их возникновение может привести к развитию критических состояний и частота их развития достаточно высока: 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной (10 курсов и более) терапии [57]. Наиболее часто встречаются острые формы, проявляющиеся одышкой, кашлем с мокротой или без нее, лихорадкой, миалгиями, эозинофилией, бронхоспазмом. В легких может наблюдаться лобарная инфильтрация, альвеолярная и плевральная экссудация, интерстициальное воспаление, васкулиты. Одновременно могут отмечаться сыпь, зуд, дискомфорт в груди. В основе острых реакций лежат аллергические проявления, развивающиеся в течение нескольких часов, реже – минут. Поражения носят обратимый характер и разрешаются быстро после отмены препарата. Хронические легочные реакции встречаются в 4–5 раз реже, время возникновения симптомов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Реакции характеризуются медленно прогрессирующим непродуктивным кашлем и постепенно нарастающей одышкой, непостоянными лихорадкой и эозинофилией, отмечается повышение печеночных трансаминаз. Механизм хронических реакций до конца не изучен. Предполагается, что патогенетическим механизмом развития хронических легочных реакций, возможно, является токсическое действие метаболитов нитрофурантоина на ткань легких. Эти поражения часто носят необратимый характер, вызывая развитие пневмонита и фиброза легких [55]. Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже – острого). Описаны летальные исходы нитрофурантоин-индуцированных гепатитов [58]. Как правило, гепатит обусловлен некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени. Гепатотоксическое действие нитрофурантоина более характерно для пожилых пациентов [59]. Нейротоксическое действие проявляется головной болью, головокружением, нистагмом, внутричерепной гипертензией. Нередко развиваются периферические полинейропатии, в основе которых лежит демиелинизация и дегенерация чувствительных и двигательных волокон, и проявляющиеся парестезиями, дизестезиями опорных поверхностей, мышечной слабостью. Поражение нервной системы значительно чаще возникает при почечной недостаточности и длительных курсах терапии [60]. Из гематотоксических реакций чаще всего развивается острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах) – 1 случай на 100 тыс. назначений препарата [61]; в редких случаях – мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения. Факторами, предрасполагающими к развитию НЛР, являются пожилой возраст и длительный прием препарата, например, при профилактике рецидивирующих ИМП. Важно отметить, что частота НЛР заметно повышается при нарушениях функции почек [55, 62], что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения ИМП. Исследование частоты развития НЛР у детей, получавших длительную антибиотикопрофилактику нитрофурантоином, показало, что, в целом, НЛР встречаются встречаются реже, чем у взрослых [64]. Фуразидин является производным нитрофурантоина, чем обусловлена схожесть спектра НЛР. Самой серьезной реакцией для фуразидина, как и для нитрофурантоина, является поражение легких [0]. Основные ЛВ Антагонизм при сочетании с налидиксовой кислотой. Магния трисиликат снижает всасывание нитрофурантоина в кишечнике, алюминия гидроокись не влияет на этот процесс, взаимодействие с другими антацидами неизвестно. Всасывание нитрофурантоина снижается также при одновременном применении метоклопрамида. Антихолинергические препараты усиливают всасывание нитрофурантоина в кишечнике. Фосфомицина трометамол Однократный прием фосфомицина трометамола, в целом, хорошо переносится, частота НЛР составляет около 3%. В то же время назначение фосфомицина трометамола в течение нескольких дней значительно повышает риск развития НЛР (до 9%). НЛР, как правило, носят преходящий характер и разрешаются самостоятельно в течение 1–2 дней. Наиболее часто имеют место нарушения со стороны ЖКТ (диарея; 9%), реже отмечаются головокружение (1,5%), головная боль (4% пациентов) [65]. Серьезные НЛР при применении фосфомицина трометамола (отек Квинке, апластическая анемия, удушье, холестатическая желтуха, лекарственный гепатит) встречаются довольно редко. Описаны случаи одностороннего неврита зрительного нерва [66]. Нами показано, что частота нежелательных реакций при терапии ИМП фосфомицином достоверно выше, чем при использовании фторхинолонов (OR – 0,29; p<0,01), в частности, при использовании фосфомицина достоверно чаще отмечается развитие диареи (OR – 0,14; p<0,01) [67]. Основные ЛВ Метоклопрамид может снижать на 25% абсорбцию фосфомицина трометамола. Хинолины Единственный препарат данной группы, применяемый для лечения ИМП, – нитроксолин, относится к производным 8-оксихинолина. В связи со случаями тяжелых нежелательных реакций применение препаратов этой группы в большинстве стран запрещено [68]. В связи с отсутствием контролируемых клинических испытаний эффективности и безопасности нитроксолина достоверных сведений о частоте и спектре НЛР этого препарата нет. Наиболее частые НЛР – головная боль, головокружение, диспептические и диспепсические расстройства, аллергические реакции. Частота последних достигает 5,1% [69]. С определенной долей условности можно предположить, что для нитроксолина характерны реакции других препаратов группы 8-оксихинолина. В связи с этим, наибольшее клиническое значение имеет подострая миелооптическая нейропатия, начинающаяся болями в животе и диареей. Впоследствии развиваются тяжелые периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Описанные НЛР могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией [70].

About the authors

V. V Rafal'skiy

References

Supplementary files