Kak pravil'no vybrat' antiagregant dlya vtorichnoy profilaktiki ishemicheskogo insul'ta

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания – ведущая причина смертности и инвалидизации в Российской Федерации (56,1%). Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 10 тыс. населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации, т. е. из выживших лишь 20% в состоянии вернуться к прежней работе [1]. По прогнозам ВОЗ, к 2050 г. Россия может потерять 30% своего населения из-за преждевременных смертей от сосудистых причин (инсульт, инфаркт миокарда). Заболеваемость инсультом, по данным Национального регистра инсульта, составляет 3,73 на 1000 взрослого населения и достигает 550 тыс. случаев в год (в том числе повторных – более 370 тыс.). Только в Москве в течение одного месяца госпитализируется более 2000 больных с инсультом, что примерно в 2 раза больше, чем больных с инфарктом миокарда. Вероятность развития повторного нарушения мозгового кровообращения у пациентов, выживших после инсульта, достигает 30%, что в 9 раз превышает таковую в общей популяции. Согласно данным 4-летнего популяционно-территориального регистра инсульта в России, на долю атеротромботических инсультов приходится 30–50% от общего числа ишемических инсультов, а на фоне атеросклеротических стенозов магистральных артерий головы ишемия мозга развивается почти в 90% случаев [1]. Главная причина острой ишемии при атеротромботическом варианте инсульта – тромботические осложнения атеросклероза, развивающиеся по механизму фосфолипидной активации (опосредованы плазменными факторами контакта – факторы XII, XI и клеточным звеном гемостаза). При атеротромботическом инсульте в кровотоке выявляются параллельно протекающие процессы внутрисосудистой адгезии и агрегации тромбоцитов с выходом в кровоток тромбоцитарных факторов, АДФ, серотонина, вызывающих вторичные волны агрегации и адгезии, приводящих к истощению антиагрегационного потенциала сосудистой стенки и компенсаторных возможностей системы гемостаза в целом. Фосфолипидная активация развивается преимущественно в области относительно молодых атеросклеротических бляшек, наиболее подверженных повреждениям и разрывам [3]. Кроме того, атеротромбоз считают причиной ишемии головного мозга примерно у 1/3 больных с тромбоэмболическим инсультом. Ключевая роль активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в тромбо- и атерогенезе обусловливает необходимость применения антиагрегантных препаратов для профилактики ишемических инсультов, особенно при атеротромботическом их варианте [4]. В систематизированном обзоре результатов клинических исследований Antithrombotic Trialistsў Collaboration [7] представлены четкие доказательства эффективности антиагрегантной терапии, позволяющей уменьшить риск серьезных сосудистых эпизодов примерно на 25%. Полученные результаты позволили говорить о том, что различные антиагрегантные препараты обладают примерно одинаковым профилактическим действием. Большинство больных с симптомами сосудистой патологии, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА), должны лечиться антиагрегантными препаратами (антитромбоцитарная терапия снижает трехгодичный риск серьезных сосудистых эпизодов на 18–22%, что эквивалентно предотвращению 40 случаев серьезных сосудистых эпизодов на 1000 леченых больных). Выбор антиагрегантного препарата для вторичной профилактики должен проводиться с учетом выявленных факторов риска и системной сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт, ТИА, перемежающаяся хромота и т. д.), особенностей гемостаза у конкретного пациента, а также данных об эффективности, безопасности, побочных эффектах и переносимости. В настоящее время для профилактики повторных нарушений мозгового кровообращения используются ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и клопидогрел, воздействующие на разные звенья тромбообразования [3]. Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты (АСК) связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Особенностью ЦОГ-1 является ее чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую ЦОГ-2, ответственной за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. Таким образом, в малых дозах АСК, блокируя только ЦОГ-1 и оставляя интактной ЦОГ-2, вызывает преимущественное снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина, мощного естественного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким. В более высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов [3]. Большое внимание при терапии АСК уделялось определению эффективности разных ее доз. Было проведено около 70 проспективных контролируемых рандомизированных мультицентровых исследований, доказавших профилактическую эффективность АСК в дозах от 30 до 1500 мг/сут у пациентов с разными проявлениями сердечно-сосудистой патологии. Однако при приеме АСК в суточной дозе 300 мг и выше в значительном числе наблюдений были зарегистрированы кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Данные метааналитического исследования продемонстрировали снижение риска серьезных сосудистых событий на 13% при терапии АСК. Также было показано, что снижение суточной дозы АСК до 1 мг/кг позволяет значительно уменьшить частоту развития побочных эффектов. Средние дозы АСК (75–300 мг/сут) рекомендуются большинству пациентов с недавней ТИА или ишемическим инсультом, и эта терапия должна продолжаться пожизненно [5, 6]. Подавление активности ЦОГ не является единственным способом регуляции функциональной активности тромбоцитов. Существуют альтернативные механизмы, опосредованные аденозиновыми или IIb/IIIa-гликопротеиновыми мембранными рецепторами. Это явилось основанием для использования антитромбоцитарных препаратов, обладающих другими механизмами действия. Клопидогрел является селективным неконкурентным антагонистом рецепторов тромбоцитов к АДФ, обладающим антитромбоцитарным эффектом за счет необратимого угнетения связывания АДФ со своими рецепторами и последующего предупреждения активации комплекса GP IIb/IIIa. Эффективность клопидогрела доказана результатами международного рандомизированного клинического исследования (CAPRIE), в котором оценивались потенциальные преимущества клопидогрела (в дозе 75 мг/сут) по сравнению с АСК (в дозе 325 мг/сут). Показано, что терапевтический эффект клопидогрела превышает таковой АСК на 7,3%. Общая безопасность клопидогрела оказалась такой же, как безопасность средних доз АСК. Данные исследования CAPRIE продемонстрировали, что клопидогрел более эффективен для снижения сочетанного риска сосудистых событий, чем АСК. Он является препаратом второй линии в лечении пациентов, нечувствительных к АСК или имеющих противопоказания к ее применению, и первой линии – у пациентов с патологией периферических артерий [8]. С учетом различных механизмов действия антиагрегантов было высказано предположение о возможной более высокой эффективности их сочетанного применения. В 2004 г. опубликованы результаты международного мультицентрового исследования MATCH (все пациенты получали клопидогрел в суточной дозе 75 мг, часть пациентов – клопидогрел в той же дозе и АСК в суточной дозе 75 мг или плацебо). В группе пациентов, получавших сочетанную терапиию (клопидогрел и АСК), относительный риск (ОР) развития сосудистых событий (повторная госпитализация, ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) снизился на 6,4% по сравнению с группой пациентов, получавших монотерапию клопидогрелом, однако в 2 раза увеличилось количество жизнеугрожающих побочных эффектов, что не дало основания рекомендовать сочетанное применение клопидогрела и АСК в широкую клиническую практику. Результаты завершившегося в 2005 г. исследования CHARISMA также продемонстировали, что в общей популяции пациентов с установленным коронарным, церебральным или периферическим поражением сосудов или с множественными факторами риска атеротромбоза сочетанная терапия клопидогрелом и АСК не приводила к снижению риска сердечно-сосудистых событий и сопровождалась повышением риска развития умеренных кровотечений. Однако в подгруппе больных с клиническими проявлениями атеротромбоза комбинированная терапия приводила к снижению частоты развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти на 12,5% по сравнению с монотерапией АСК [4]. Дипиридамол, относящийся к производным пиримидина, обладает антиагрегантным и сосудистым действием. Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы, повышает содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их активацию. В результате этого происходит уменьшение адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, предотвращение их агрегации и реакции освобождения активных веществ. В меньшей степени дипиридамол тормозит агрегацию эритроцитов и оказывает фибринолитическое действие за счет освобождения плазминогена (профибринолизина) из стенки сосудов. В 1990-х годах были проведены многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые Европейские исследования (ESPS-1 и ESPS-2) [10], которые позволили оценить эффективность дипиридамола, АСК и их сочетанного применения для профилактики инсульта у пациентов из группы риска. В исследовании ESPS-1 (пациенты получали дипиридамол (75 мг 3 раза в день) в сочетании с АСК (330 мг 3 раза в день) или плацебо было показано, что число повторных инсультов на фоне сочетанного приема дипиридамола и АСК снизилось на 38,1%. Отмечалось также снижение смертности. Однако исследование не ответило на главные вопросы: каковы эффективность каждого препарата и оптимальные дозы лекарственных средств? Исследование ESPS-2 (1-я группа пациентов – АСК по 50 мг/сут; 2-я – дипиридамол по 400 мг/сут; 3-я – оба препарата в указанных дозах; 4-я – плацебо) показало, что АСК снижает относительный риск развития повторного инсульта на 23,1%, дипиридамол – на 24,7%, лечение АСК и дипиридамолом – на 37% (полученное различие статистически значимо). Антиагрегантная терапия предотвращала также другие окклюзирующие сосудистые заболевания (тромбоз глубоких вен и окклюзию периферических артерий) у пациентов с сосудистыми катастрофами в анамнезе (70 случаев на 1000 пролеченных пациентов). Частота развития побочных эффектов была сравнима с таковой при фармакотерапии АСК. При сравнении эффективности дипиридамола и АСК статистических различий получено не было, что позволило рассматривать дипиридамол как эффективную альтернативу антиагрегантной терапии для больных, которые не переносят АСК или резистентны к ее действию. В то же время комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем лечение каждым препаратом в отдельности (при сочетанном применении дипиридамола с АСК антиагрегационное действие усиливается, т. е. отмечается истинное потенцирование эффекта), что подтверждает синергизм действия АСК и дипиридамола [11]. Таким образом, в настоящее время однозначного ответа на вопрос о целесообразности сочетанного приема препаратов нет, данные, полученные при анализе результатов завершившихся (ESPS-1, ESPS-2, MATCH, CHARISMA) рандомизированных клинических испытаний, противоречивы и требуют дальнейшего изучения. Рандомизированное открытое исследование по профилактике инсульта при обратимой ишемии (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial – ESPRIT, 1997–2005 гг.) было призвано устранить эту неопределенность. В исследование были включены около 3000 пациентов с преходящими нарушениями мозгового кровообращения или малым ишемическим инсультом. Дипиридамол назначали в дозе 200 мг 2 раза в сутки, при этом использовались лекарственные формы, содержащие фиксированную комбинацию дипиридамола и АСК, а также только дипиридамол. В случаях когда фиксированная комбинация лекарственных средств не применялась, доза АСК должна была составлять от 30 до 325 мг/сут и определялась лечащим врачом (медиана суточной дозы АСК составила 75 мг). Фиксированную комбинацию пролонгированного дипиридамола и АСК (200 и 25 мг соответственно 2 раза в сутки) получали не более 8% больных. В исследовании оценивалась частота случаев сосудистой смерти, несмертельного инсульта, несмертельного инфаркта миокарда и крупных кровотечений. В результате исследования было показано, что сумма случаев сосудистой смерти, несмертельного инсульта, несмертельного инфаркта миокарда и крупных кровотечений в группе монотерапии АСК составила 16%, сочетания АСК с дипиридамолом – 13%. Условия проведения исследования ESPRIT были максимально приближены к реальной клинической практике (малое число критериев невключения, возможность применения разных доз АСК) [15]. При метаанализе проведенных исследований с учетом результатов ESPRIT было показано, что добавление к АСК дипиридамола обеспечивает достоверное снижение суммарного риска случаев сосудистой смерти, несмертельного инсульта и несмертельного инфаркта миокарда на 18%. Результаты метаанализа дают достаточные основания для того, чтобы отдать предпочтение не монотерапии АСК, а ее применению в сочетании с дипиридамолом, и включены в Европейские рекомендации 2006 г. Влияние длительной антиагрегантной терапии на функциональную активность тромбоцитов Препарат Пациенты с исходной гипоагрегацией Пациенты с исходной нормоагрегацией Пациенты с исходной гиперагрегацией Дипиридамол (Курантил N) Нормализация Остается нормальной Плавная нормализация Дипиридамол N и АСК Нормализация Остается нормальной Быстрая нормализация Клопидогрел Снижение Снижение Резкое снижение АСК Снижение Снижение Нестабильность: снижение с последующим повышением Таким образом, согласно результатам клинических исследований использование различных антиагрегантов (АСК, клопидогрел, дипиридамол) в качестве монотерапии или при их сочетанном применении позволяет предотвратить сосудистые события примерно у 1/3 больных и не требует тщательного лабораторного контроля. Однако в последнее время в литературе появились работы, опровергающие подобную точку зрения. Нами проведено исследование влияния разных схем антиагрегантной терапии при длительном их применении на функциональную активность тромбоцитов с учетом их ключевой роли в тромбо- и атерогенезе. Было показано, что группа пациентов, нуждающихся в антиагрегантной терапии, гетерогенна. У больных еще до начала терапии антиагрегантами были выявлены гипо-, гипер- или нормальная агрегация тромбоцитов. На фоне фармакотерапии антиагрегантами имели место различные изменения в клеточном звене гемостаза [2]. При одинаковой профилактической эффективности исследуемых препаратов наиболее безопасным при длительном применении является дипиридамол и комплекс дипиридамола с АСК (см. таблицу). Назначение курантила и комплекса дипиридамол и АСК пациентам с выявленным до начала антиагрегантной терапии гипо- или гиперагрегационным синдромом приводило к нормализации функциональной активности клеточного звена гемостаза. Длительная фармакотерапия не сопровождалась развитием геморрагических осложнений, так как дипиридамол обладает регуляторно-модулирующим действием, что позволяет применять его без постоянного лабораторного контроля даже при наличии у пациента гипоагрегационного синдрома [2]. Полученные нами данные по изучению влияния различных антиагрегантных средств на тромбоцитарный гемостаз, а также тщательный клинический анализ позволили разработать дифференцированные схемы их применения для профилактики повторных инфарктов мозга: • АСК в дозе 75–150 мг/сут (1 мг/кг массы тела) следует назначать пациентам, перенесшим атеротромботический, эмболический инсульт или ТИА; • дипиридамол в малых дозах (по 25 мг 3 раза в день) показан пациентам старше 65 лет после атеротромботического или лакунарного инсульта при противопоказаниях к назначению АСК или ее непереносимости, а также при наличии гипоагрегационного синдрома; • дипиридамол в средних дозах (по 75 мг 3 раза в день) назначается пациентам, перенесшим атеротромботический или лакунарный инсульт при наличии гиперагрегационного синдрома, страдающих недостаточно контролируемой артериальной гипертензией, при противопоказаниях к назначению АСК или ее непереносимости; • комплекс дипиридамол и АСК (150 мг/сут и 50 мг/сут) рекомендуется после эмболического, атеротромботического или лакунарного инсульта при наличии гиперагрегационного синдрома и высокого риска развития раннего повторного ишемического инсульта (при необходимости быстрой нормализации системы гемостаза), а также при сочетанной сосудистой патологии; • клопидогрел назначается в дозе 75 мг/сут при сочетанной сосудистой патологии, выраженном гиперагрегационном синдроме, после оперативных вмешательствах на сосудах, а также при высоком риске развития повторного НМК и необходимости быстрой коррекции системы гемостаза. Важной проблемой, определяющей необходимость коррекциии схемы лечения антиагреганами, является нестабильность функциональной активности тромбоцитов, в частности при проведении фармакотерапии АСК. В последнее время появилась информация о резистентности или полурезистентности к АСК (от 5 до 40% пациентов) как причине неэффективности профилактической терапии [9, 12]. У 20% пациентов, принимающих АСК в профилактических целях, наблюдается парадоксальный проагрегантный эффект. Некоторые авторы полагают, что резистентность к АСК является возможным фактором риска развития повторного инсульта [13]. Выявлено также, что неудачи антиагрегантной фармакотерапии могут быть обусловлены извращением чувствительности рецепторов-мишеней – гликопротеиновых рецепторов как тромбоцитов, так и сосудистой стенки, возможно, в результате изменений атромбогенной, антиагрегационной активности ее эндотелиальной выстилки [13]. В определенном числе случаев неэффективность АСК может быть объяснена гипо- и ареактивностью тромбоцитов, повышением концентрации фактора Виллебранда у больных с атеросклерозом и сахарным диабетом, являющегося инициатором адгезии и агрегации тромбоцитов в месте повреждения сосуда, гиперхолестеринемией, увеличивающей ригидность мембран тромбоцитов, изменением функциональной активности тромбоцитов с возрастом, активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (при необратимой ингибиции циклооксигеназного пути АСК) с выработкой лейкотриенов, обладающих выраженным проагрегантным и вазоконстрикторным действием и др. В настоящее время в литературе обсуждается возможность развития резистентности и к клопидогрелу [14]. К сожалению, адекватная терапия резистентности, если она существует, неизвестна. Возможно, именно этот факт является причиной профилактической эффективности антиагрегантов лишь у 1/3 пациентов, в то время как у остальных больных развиваются повторные сосудистые эпизоды, что диктует необходимость комплексного подхода к проведению профилактических мероприятий с использованием антигипертензивных средств и хирургических методов, а также разработки тест-системы для раннего выявления резистентности к антиагрегантным препаратам.

About the authors

V. I Skvortsova

L. V Stakhovskaya

N. A Pryanikova

K. S Meshkova

K. V Shekhovtsova

O. I Guseva

References

Supplementary files