Антиандрогенные эффекты современных контрацептивов

Аннотация

Гиперандрогения – одна из наиболее частых причин хронической ановуляции (35%) и бесплодия. В дерматологии гиперандрогения является этиологическим звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма. В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения. Это состояние может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения).Исходя из основ этиопатогенеза гиперандрогении, для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными должны являться вещества, оказывающие супрессивное действие на состояние гиперандрогении, т.е. антиандрогены.Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее активно применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК).

Полный текст

Несмотря на то что роли андрогенов в физиологии женского организма, по сравнению с эстрогенами и прогестероном, уделяется меньше внимания, их влияние на функционирование практически всех систем организма и участие в развитии многих патологических состояний весьма существенно и разнообразно. Связываясь с рецепторами лимбической системы головного мозга, андрогены формируют либидо, инициативность в поступках, агрессивность в поведении. Под действием андрогенов происходит линейный рост и закрытие эпифизов в трубчатых костях. В костном мозге андрогены стимулируют митотическую активность стволовых клеток, в почках – продукцию эритропоэтина, в печени – белков крови. Увеличение мышечной массы, рост волос, функционирование апокриновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [1, 4]. Яичники, надпочечники и периферические ткани (в основном кожа и жировая ткань) вносят свой вклад в продукцию андрогенов в организме женщины (примерно 25% – в надпочечниках и 50% – путем конверсии из андростендиона в периферических тканях). В суточную продукцию андростендиона яичники и надпочечники вносят примерно одинаковый вклад. В первую фазу менструального цикла продукция андрогенов надпочечниками превышает таковую яичников. По мере созревания фолликулов основным органом продукции андрогенов становятся яичники [1, 4]. Основная часть тестостерона, циркулирующего в крови (около 80%), находится в связанном состоянии с секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), примерно 19% – в связанном состоянии с альбумином и только 1% циркулирует в свободном состоянии. Биологически активным является свободный и связанный с альбумином тестостерон [1, 4]. Гиперандрогения – одна из наиболее частых причин хронической ановуляции (35%) и бесплодия. В дерматологии гиперандрогения является этиологическим звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма. В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения. Это состояние может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения). К патологическим состояниям, приводящим к абсолютной гиперандрогении, относятся: • синдром поликистозных яичников (центрального или яичникового генеза); • гипертекоз яичников (увеличение количества или активности текаклеток); • андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников; • адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников); • болезнь или синдром Кушинга; • нарушение жирового обмена; • сахарный диабет типа 2; • гиперпролактинемия; • гипер- или гипотиреоз; • прием препаратов, обладающих андрогенной активностью. Наиболее часто встречаются состояния относительной гиперандрогении. В клетках сальных желез – себоцитах – тестостерон под воздействием фермента 5a-редуктазы I типа переходит в самый активный метаболит – дигидротестостерон, который является непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной гиперандрогении являются: 1) повышенная активность фермента 5a-редуктазы I типа; 2) повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов; 3) увеличение свободной фракции тестостерона в крови как результат уменьшения синтеза СГСГ в печени. Таким образом, в патогенезе гиперандрогении ведущая роль принадлежит гормональному фактору. Исходя из основ этиопатогенеза гиперандрогении, для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными должны являться вещества, оказывающие супрессивное действие на состояние гиперандрогении, т.е. антиандрогены. Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее активно применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Первым КОК с антиандрогенным действием был препарат Диане-50, созданный на основе синтезированного Ф.Ньюманом в 1961 г. ципротерона ацетата. В 1985 г. компанией "Schering" (Германия) были созданы Диане-35 и препарат Андрокур (10 или 50 мг ципротерона ацетата). Благодаря уникальным свойствам ципротерона ацетата Диане-35 обладает многоуровневым антиандрогенным действием. Совместно с этинилэстрадиолом ципротерона ацетат, блокируя выброс ЛГ гипофизом, подавляет продукцию андрогенов в яичниках. В крови ципротеронацетат связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме того, ципротерона ацетат потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня свободного тестерона в плазме крови). Самым важным свойством ципротерона ацетата является прямое антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов и препятствие связыванию с ними дигидротестерона. В органах-мишенях ципротерона ацетат подавляет активность фермента 5a-редуктазы I типа (блокада образования дигидротестостерона из тестостерона). Благодаря периферическому действию Диане-35 подавляет активность не только андрогенов, синтезированных в яичниках, но и образующихся в надпочечниках, жировой ткани и коже. Показаниями к назначению Диане-35 являются состояния как относительной, так и абсолютной гиперандрогении (синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром и болезнь Кушинга). В 1995 г. появился новый КОК, который, кроме 0,03 мг этинилэстрадиола, содержит 2 мг диеногеста, обладающего свойствами группы 19-норстероидов (гестагенная активность). В России препарат зарегистрирован под названием Жанин. Фармакологические свойства диеногеста во многом сходны с действием естественного прогестерона (высокая селективность при связывании с прогестероновыми рецепторами, отсутствие отрицательного воздействия на метаболизм). Основное антиандрогенное действие препарата Жанин заключается в подавлении синтеза андрогенов в яичниках и инактивации фермента 5a-редуктазы I типа в коже. В конце 1990-х годов был синтезирован гестаген дроспиренон, являющийся производным спиронолактона. Спиронолактон является препаратом с антиминералокортикоидным действием, а также оказывает антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов (способность дроспиренона блокировать андроген-рецепторы несколько ниже, чем у ципротерона ацетата). За рубежом спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата в суточной дозировке 200 мг у женщин старше 30 лет. Созданный на основе 3 мг дроспиренона КОК Ярина (в Европе – Yasmin, производства "Sсhering", Германия) позволил достичь контрацептивного и антиандрогенного эффектов. Антиандрогенная активность препарата Ярина обусловлена его прямым (блокада дроспиреноном андроген-рецепторов) и непрямым (антигонадотропная активность, стимуляция этинилэстрадиолом синтеза СГСГ печенью). Благодаря антиальдостероновому эффекту дроспиренон подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов). Результаты двойных слепых рандомизированных исследований, целью которых явилось выявление эффективности и безопасности препарата Ярина, в сравнении с другими КОК, показали, что, помимо надежного контрацептивного эффекта, Ярина оказывает антиандрогенное действие и способствует снижению массы тела (за счет антиминералокортикоидного эффекта) в среднем на 1–2 кг за 6 мес лечения. Таким образом, можно сделать следующие выводы. 1. КОК с антиандрогенной активностью являются препаратами выбора у женщин с симптомами гиперандрогении. 2. Прием КОК не вызывает прибавку массы тела. Ярина препятствует задержке жидкости, вследствие чего происходит снижение массы тела.