Климактерические расстройства и методы их коррекции

Аннотация

В климактерии выделяют следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза), менопаузу, перименопаузу, постменопаузу. Временные параметры фаз климактерия в некоторой степени условны и индивидуальны, однако они отражают морфофункциональные изменения в различных звеньях репродуктивной системы. Установлены изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, характерные для каждой фазы климактерия. Выделение этих фаз более важно для клинической практики. Их клиническая картина характеризуется снижением или прекращением способности к зачатию, изменением характера менструальных циклов и их прекращением. Кроме того, возможно появление ранних симптомов эстроген-дефицитного состояния, так называемого климактерического синдрома (КС).Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Цель ЗГТ – фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин с дефицитом половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов в крови, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов.

Полный текст

Климактерий (климакс, климактерический период) – это переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы жизни к старости. В этот период в репродуктивной системе доминируют возрастные изменения и характеризуются постепенным снижением и «выключением» функции яичников. В климактерии выделяют следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза), менопаузу, перименопаузу, постменопаузу. Временные параметры фаз климактерия в некоторой степени условны и индивидуальны, однако они отражают морфофункциональные изменения в различных звеньях репродуктивной системы. Установлены изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, характерные для каждой фазы климактерия. Выделение этих фаз более важно для клинической практики. Их клиническая картина характеризуется снижением или прекращением способности к зачатию, изменением характера менструальных циклов и их прекращением. Кроме того, возможно появление ранних симптомов эстроген-дефицитного состояния, так называемого климактерического синдрома (КС). Переход к менопаузе (пременопауза) – это период от появления первых менопаузальных симптомов, который заканчивается с последней самостоятельной менструацией. Хронологически перименопауза как бы объединяет период перехода к менопаузе и еще два года после последней менструации. С клинической точки зрения выделение перименопаузы крайне важно, так как именно в этот период еще возможны колебания уровней эстрогенов в крови, что клинически может проявляться «предменструальноподобными» ощущениями (нагрубанием молочных желез, тяжестью внизу живота, в пояснице и др.) и/или приливами и другими симптомами КС. Менопауза – это последняя самостоятельная менструация, обусловленная функцией яичников. Дата менопаузы устанавливается ретроспективно, а именно после 12 мес отсутствия менструации. Менопауза наступает в среднем около 50 лет: • ранняя менопауза – прекращение менструации в 40–44 года; • преждевременная менопауза – прекращение менструации в 37–39 лет; • постменопауза начинается с менопаузы и заканчивается в 65–69 лет. Эндокринология климактерия Пременопауза характеризуется вариабельностью концентрации гормонов в плазме, поэтому исследование эндокринной функции яичников в этот период не имеет значительной диагностической ценности. Циклы могут колебаться от регулярных овуляторных до длительной задержки менструации. В первые 2–3 года постменопаузы в яичниках обнаруживаются лишь единичные фолликулы, но в последующем они полностью исчезают. Постменопауза характеризуется следующими гормональными критериями: • низкий уровень эстрадиола (<80 пмоль/л); • высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), индекс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/ФСГ менее единицы; • индекс эстрадиол/эстрон менее единицы, возможна относительная гиперандрогения; • низкий уровень глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС); • низкий уровень ингибина, особенно ингибина В. Итак, в течение 30–35 лет репродуктивного периода жизни организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на разные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. При возрастном «выключении» функции яичников у 60–80% женщин в перименопаузе или в постменопаузе могут появляться различные клинические проявления эстроген-дефицитного состояния, так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени появления они делятся на ранние, средневременные (через 2–3 года постменопаузы) и поздние (через 5 лет и более постменопаузы) обменные нарушения. Классификация климактерических расстройств I группа – ранние симптомы: • вазомоторные (приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение); • эмоционально-вегетативные (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо). II группа – средневременные: • урогенитальные (сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи); • кожа и ее придатки (сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость кожи, выпадение волос); • сексуальная дисфункция. III группа – поздние обменные нарушения: • сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз), постменопаузальный остеопороз, остеоартриты, болезнь Альцгеймера. Многие климактерические расстройства в значительной степени объясняются генитальной и экстрагенитальной локализацией рецепторов к эстрогенам и прогестерону (табл. 1). Реакция нервной системы в климактерии Состояние гипергонадотропного гипогонадизма, развившегося на фоне возрастного снижения и «выключения» функции яичников, которое характерно для женщин в постменопаузе, может сопровождаться различными нейроэндокринными изменениями, в частности изменением функции гипоталамической и лимбической систем и секреции нейрогормонов. В состоянии постменопаузы изменяется синтез, выделение и активность нейротрансмиттеров, пластичность связи нейронов. Механизм нейроэндокринных изменений на уровне гипоталамической и лимбической систем заключается в снижении допаминергического и увеличении норадреналического тонуса, что связано со снижением активности опиоидергической системы. Клинические проявления изменения функции гипоталамической системы в менопаузе и после овариэктомии состоят в появлении приливов и повышенной потливости, гипертензии и/или ожирения. Эмоциональные нарушения, беспокойство, депрессия, диссомния, болевой синдром, когнитивные расстройства в постменопаузе отражают нарушения функции лимбической и других систем. Влияние эстрогенов на когнитивные функции, которые могут нарушаться в постменопаузе, свидетельствует в пользу гипотезы о защитном влиянии половых гормонов. Урогенитальные расстройства Выделение урогенитальных расстройств (УГР) как средневременных является условным. Установленное единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта и наличие в них рецепторов к половым гормонам и главное – к эстрогенам, а также роль эстрогенного дефицита в развитии УГР позволяют рассматривать УГР в климактерии как проявление атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Одновременное развитие атрофических процессов, связанных с прогрессирующим эстрогенным дефицитом в мышцах, слизистой оболочке, сосудистых сплетениях влагалища, мочевого пузыря и уретры, а также в мышцах и связочном аппарате малого таза, обусловливает столь частое у большинства больных сочетание симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита. Эстрогенный дефицит в постменопаузе сопровождается снижением кровообращения во влагалище до различной степени ишемии (вплоть до резко выраженной). Этим фактом можно объяснить развитие сухости влагалища и диспареунию. Диаметр артерий влагалища уменьшается, снижается количество мелких сосудов и истончаются их стенки, что вместе с атрофией эпителия является причиной изменения цвета влагалищной стенки и снижения транссудации, а также усугубления симптомов атрофического вагинита с возрастом. Сходные изменения отмечаются и в венах влагалища. Наиболее частыми клиническими симптомами атрофического вагинита являются сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, рецидивирующие вагинальные выделения, контактные кровянистые выделения, опущение стенок влагалища. Достаточно распространенным является мнение об УГР как об основной причине снижения сексуальной активности женщин в постменопаузе. Сексуальная функция представляет собой комбинацию различных биологических, межличностных и социально-культурных факторов, от которых зависит структура сексуального поведения, в котором сбалансированы сексуальные желания, активность и ответные реакции партнеров. Физиологические изменения, происходящие в постменопаузе, часто снижают сексуальную активность женщины из-за диспареунии (боли при половом сношении), недержания мочи, отсутствия сексуального желания и оргазма. Это может привести к развитию психологических расстройств, депрессии, конфликтам в семье и последующему ее распаду. Причинами этих изменений являются: • снижение кровоснабжения вульвы и влагалища; • атрофические изменения во влагалище и развитие диспареунии; • снижение или потеря тонуса уретры; • уменьшение влагалищного транссудата; • уменьшение или отсутствие секреции больших желез преддверия влагалища; • запоздалая реакция клитора; • недостаточная реакция молочных желез во время сексуальной стимуляции. Симптомы атрофического цистоуретрита с нарушением контроля мочеиспускания или без него встречаются практически с той же частотой, что и симптомы атрофического вагинита, и часто сочетаются с ними. К симптомам атрофического цистоуретрита относятся «сенсорные» или «раздражающие» симптомы, которые называются по-разному: уретрит, тригонит, уретральный синдром или дизурия. Поздние обменные нарушения Постменопаузальный остеопороз Постменопаузальный остеопороз (ПМО) относится к гетерогенным заболеваниям, характеризующимся прогрессирующей потерей костной ткани, которая начинается после естественной или хирургической менопаузы и приводит к развитию переломов костей через 10–15 лет после «выключения» функции яичников. В структуре первичного остеопороза ПМО составляет 85%. В высокоразвитых странах ПМО поражает 35–40% женщин в постменопаузе. При ПМО страдают кости, богатые губчатым веществом (тела позвонков, ребра, пяточная кость, дистальные и проксимальные отделы трубчатых костей). Остеопороз является причиной страданий и инвалидизации, снижения качества жизни, повышения частоты переломов костей и представляет важнейшую социально-экономическую проблему. Сложность ранней клинической диагностики ПМО объясняется нередким (50%) бессимптомным или малосимптомным течением и довольно часто выявляется при обследовании по поводу переломов костей. Общими симптомами для всех больных с ПМО является сутулость и уменьшение роста. За счет сокращения высоты позвонков образуются выраженные кожные складки на боковой поверхности грудной клетки. Инструментальная диагностика остеопороза включает рентгенографию костей, одно- или двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, количественную компьютерную томографию и ультразвуковое обследование. Рентгенологически поставить диагноз остеопении и начальных проявлений остеопороза нереально, так как потеря менее 25–30% костной массы на рентгенограммах не видна. Реакция сердечно-сосудистой системы Дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе и после овариэктомии в молодом возрасте может сопровождаться появлением множественных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По мере исчезновения защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в постменопаузе, а также в связи с возрастными изменениями прогрессивно возрастает частота ССЗ в постменопаузе. Поскольку женщины живут на 8–10 лет дольше, чем мужчины, то абсолютное число смертей от ССЗ у женщин больше, чем у мужчин. В структуре смертности ССЗ составляют 31%. Женщины в постменопаузе в отличие от молодых женщин с функционирующими яичниками представляют группу повышенного риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Россия лидирует в Европе по показателю смертности от ССЗ как среди мужчин, так и среди женщин. В увеличении риска развития ССЗ в постменопаузе могут играть роль несколько групп факторов, которые условно можно разделить следующим образом: I группа – метаболические изменения: • метаболизма липидов и липопротеинов; • метаболизма инсулина и углеводов; • гемостаза и фибринолиза. II группа – неметаболические изменения: • дисфункции эндотелия; • функции сердца и гемодинамики; • других механизмов. Дефицит эстрогенов в постменопаузе может играть роль и в изменении обмена глюкозы и инсулина. Инсулин стимулирует аккумуляцию липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенки артерий, повышает антифибринолитическую активность посредством стимуляции продукции ИАП-1. Нельзя не согласиться с R.Krauss (1996 г.), что инсулинорезистентность в постменопаузе нередко может быть центром «запутанной паутины» факторов риска ССЗ. Поскольку в постменопаузе увеличивается частота развития диабета типа 2, инсулинорезистентность может привести к атерогенным изменениям в эндотелии сосудов, что ведет к гипертензии и изменению эластичности сосудов. Неметаболические изменения – изменения в эндотелии, вызванные дефицитом эстрогенов, – заключаются в повышении синтеза эндотелина-1 и тромбоксана А2, а также в снижении содержания оксида азота и простациклина. Терапия климактерических расстройств Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Цель ЗГТ – фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин с дефицитом половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов в крови, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов. Основные принципы и показания для назначения ЗГТ Для ЗГТ используются лишь натуральные эстрогены и их аналоги. Доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней фазе пролиферации у молодых женщин. Обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от развития в нем гиперпластических процессов (при интактной матке). Женщинам с удаленной маткой показано применение монотерапии эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме. Для реальной профилактики остеопороза, атеросклероза и лечения мочеполовых расстройств продолжительность ЗГТ должна составлять минимум 5 лет (и более). Все женщины должны быть информированы о возможном влиянии кратковременного и длительного дефицита эстрогенов. Следует информировать женщин и о положительном влиянии ЗГТ. Важна также информация о противопоказаниях и побочных эффектах. Для обеспечения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями крайне важно определить наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов. Показания к раннему применению ЗГТ: • ранняя и преждевременная менопауза (<40 лет); • длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте; • первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского–Кюстнера); • искусственная менопауза (хирургическая, рентгенорадиотерапия); • ранние вазомоторные симптомы КС в пременопаузе; • урогенитальные расстройства; • наличие факторов риска остеопороза и ССЗ. В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для ЗГТ (рис. 1). ЗГТ играет как лечебную, так и профилактическую роль. Для ЗГТ используют препараты, содержащие эстрогены (монотерапия), комбинацию эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном), комбинацию эстрогенов с андрогенами, монотерапию прогестагенами или андрогенами (используется редко). Эстрогены, применяемые в ЗГТ «Натуральные» эстрогены – это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. К ним относятся синтетический «натуральный» эстрадиол-17b, эстрадиола валерат (E2V), который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол. В России зарегистрированы несколько препаратов, содержащих эстрадиол-17b, эстрадиола валерат (табл. 2). Препараты, содержащие эстриол, наименее биологически активные. Эстриол обладает выраженным кольпотропным эффектом, поэтому широко используется и местно (вагинально) при урогенитальных расстройствах. В течение последних 20–25 лет в Европе доминируют препараты для ЗГТ, содержащие эстрадиол-17b и эстрадиола валерат. Пероральные эстрогены оказывают положительный клинический эффект при типичном КС, УГР, используются также для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, снижения частоты ССЗ и улучшения качества жизни. Они обладают положительным влиянием на некоторые показатели липидного спектра крови, что проявляется в снижении уровня общего холестерина (ХС), а также липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), в повышении содержания липопротеинов высокой плотности-2 (ЛПВП-2). Эстрогены положительно влияют на обмен в эндотелии сосудов посредством активации синтеза оксида азота и простациклина, что способствует снижению резистентности сосудов. Введение эстрогенов возможно различными путями (рис. 2). В нашей стране более традиционной формой лекарств являются таблетки. Они удобны в применении и дешевле, чем парентеральные формы. Показания для парентерального введения эстрогенов при ЗГТ (табл. 3): • нечувствительность к оральной ЗГТ; • заболевания печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечная мальабсорбция; • расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза; • гипертриглицеридемия до и на фоне применения оральных, особенно конъюгированных, эквинэстрогенов; • гиперинсулинемия; • гипертензия (более 170/100 мм рт. ст.); • повышенный риск образования камней в желчных путях; • курение; • мигренозные головные боли; • для снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе; • для повышения приверженности к ЗГТ. В отличие от пероральных эстрогенов, повышающих синтез антиатерогенных фракций липидов (ХС-ЛПВП), трансдермальные эстрогены не изменяют или могут снижать их. Наиболее выраженный кардиопротективный эффект оказывает фракция ЛПВП-2. Следует отметить, что на фоне трансдермальных эстрогенов именно эта фракция остается неизмененной, несмотря на возможное снижение общих ХС-ЛПВП. Крайне важно учитывать состояние кожи при назначении пластырей, так как наряду с возможным появлением местных кожных реакций на фоне приема может оставаться пигментация. В среднем от 5 до 30% пациентов прекращают лечение, особенно в жарком, влажном климате. Монотерапию эстрогенами назначают после гистерэктомии. У женщин при интактной матке эстрогены обязательно сочетают с прогестагенами для профилактики гиперпластических процессов. Прогестагены, применяемые при ЗГТ Прогестагены предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии. Их добавляют к эстрогенам в циклическом или непрерывном режиме. Термины «прогестагены», «прогестины», «гестагены» – синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона. Прогестагены делятся на две основные группы: • прогестерон и прогестероноподобные соединения; • производные 19-нортестостерона. 1. Прогестерон и прогестероноподобные соединения: • натуральные: прогестерон • синтетические: структурно относящиеся к прогестерону (дидрогестерон – дюфастон), производные прегнана (медроксипрогестерона ацетат – МПА, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, медрогестрон и ципротерона ацетат). 2. Производные 19-нортестостерона: норэтистерона ацетат, норгестрел, левоноргестрел. Режимы ЗГТ Существует три основных режима приема ЗГТ: • монотерапия эстрогенами или прогестагенами; • комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме; • комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в монофазном непрерывном режиме. 1. Монотерапия: • эстрогенами: прогинова, эстрофем, эстрожель, климара, дивигель, овестин (прерывистые курсы или непрерывный режим); • прогестагенами: микронизированные прогестерон (утрожестан), дидрогестерон (дюфастон), МПА, Мирена – внутриматочная спираль с левоноргестрелом. 2. Комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме: • двухфазные препараты в прерывистом циклическом режиме (дивина, климен, климонорм, циклопрогинова); • двухфазные препараты в непрерывном режиме (фемостон 1/10, 2/10); • двухфазные препараты с пролонгированной эстрогеновой фазой в непрерывном режиме (дивитрен); • трехфазные препараты в непрерывном режиме (трисеквенс). 3. Монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме (анжелик, клиогест, фемостон 1/5). 4. Другие препараты: • тиболон в непрерывном режиме (обладает эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами). Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Эстрогены назначают прерывистыми курсами в течение 21–28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме. В России имеется опыт использования препаратов, содержащих эстрадиола валерат по 2 мг (прогинова), 17b-эстрадиол по 2 мг (эстрофем). В последнее время широко используются эстрогены в виде пластырей (климара) и гелей (эстрожель и дивигель). Таблица 1. Органы-мишени для половых гормонов Репродуктивные мишени Нерепродуктивные мишени • Половой тракт • Мозг • Гипоталамус • Сердечно-сосудистая система • Молочные железы • Костно-мышечная система • Уретра и мочевой пузырь • Кожа и волосы • Толстый кишечник • Печень Рис. 1. Показания для ЗГТ. Таблица 2. Пероральные препараты, содержащие эстрогены Препарат Тип эстрогена Доза, мг Прогинова Эстрадиола валерат 2(1),0 Эстрофем Эстрадиол-17b 2,0 Овестин Эстриол 1,0–2,0 Рис. 2. Поступление эстрогенов. Таблица 3. Препараты эстрогенов для парентерального введения, зарегистрированные в России Препарат Состав Доза, мг/сут Пластыри Климара 7-дневный Эстрадиол 0,05 Гель Дивигель Эстрадиол 0,5–1,0 Эстрожель 1,5 Таблица 4. Состав двухфазных препаратов для ЗГТ, зарегистрированных в России Препарат Эстрогенный компонент Доза, мг/сут Прогестагенный компонент Доза, мг/сут Дивина Эстрадиола валерат 2,0 МПА 10,0 Климен «» 2,0 Ципротерона ацетат 1,0 Климонорм «» 2,0 Левоноргестрел 0,15 Фемостон 2/10 17b-эстрадиол 2,0 Дидрогестерон 10,0 Фемостон 1/10 «» 1,0 «» 10,0 Матричный пластырь с эстрадиолом Климара выпускается двух размеров: 12,5 см2, выделяющий 0,05 мг эстрадиола, и 25 см2, выделяющий 0,1 мг эстрадиола в день. Смена пластыря производится 1 раз в неделю, он хорошо фиксируется на коже, тонкий, гибкий, незаметный. У женщин с интактной маткой в пременопаузе пластырь Климара используется в течение 4 нед с добавлением в течение последных 10–12 дней гестагенов: МПА по 10 мг/сут или дидрогестерона по 10 мг/сут. В постменопаузе у женщин с интактной маткой пластырь используется в непрерывном режиме с добавлением также в непрерывном режиме МПА в дозе 2,5–5 мг/сут или дюфастона по 5 мг/сут. Создается как бы режим монофазной терапии во избежание менструальноподобной реакции. Эстрогенный препарат в виде геля выпускается в пакетиках с эстрадиола валератом по 0,5 и 1,0 мг (дивигель), тубах, флаконах с 17b-эстрадиолом (эстрожель). Гель наносится ежедневно на участок кожи живота, бедер или ягодиц, по площади равный 1–2 ладоням пациентки. Эстрожель предпочтительнее наносить на область живота, поясничную область, руки. В пременопаузе женщинам с интактной маткой к гелю добавляется дюфастон по 10 мг/сут в течение последних 14 дней каждого месяца. Для женщин в пременопаузе и перименопаузе с интактной маткой показаны 2- или 3-фазные препараты, в состав которых входят эстрогены и прогестагены в циклическом режиме (табл. 4). В связи с тем что в состав климена входит прогестаген – ципротерона ацетат с антиандрогенным эффектом, он особенно показан женщинам с климактерическими расстройствами и симптомами гиперандрогении (жирная кожа, гирсутизм и гипертрихоз, сниженный тембр голоса и др.). Фемостон – двухфазный препарат с микронизированным эстрадиолом-17b, гестагенный компонент представлен дидрогестероном. Наряду с положительным влиянием на симптомы КС, остеопороз и сердечно-сосудистую систему особенностью фемостона является выраженное положительное влияние при метаболическом синдроме. Он способствует снижению уровней инсулина и инсулинорезистентности, атерогенных фракций липидов и особенно липопротеина (а) и гомоцистеина. В постменопаузе (после 2 лет менопаузы) показаны следующие препараты: Анжелик, Фемостон 1/5, Клиогест и Тиболон. После субтотальной гистерэктомии более показан дивитрен, в состав которого входит эстрадиола валериат по 2 мг/сут в течение 84 дней, в последние 14 дней добавляется МПА по 20 мг/сут. Фемистон 1/5 – это низкодозированный препарат, состоящий из 1 мг эстрадиола-17b и 5 мг дидрогестерона (дюфастона), который, кроме благоприятного влияния на эндометрий, оказывает положительный метаболичесакий эффект. Анжелик также представлен низкой дозой эстрадиола (1 мг). Однако главная особенность этого препарата заключается в его гестагенном компоненте, который представлен дроспиреноном. Дроспиренон – производное спиролактона – обладает антиминералокортикоидным, антиандрогенным, прогестагенным и гипотензивным эффектами. Поэтому Анжелик и Фемостон можно применять и при метаболическом синдроме. Тиболон обладает тканеспецифическим эффектом на эндометрий (атрофия), эффективно снижает число приливов, головокружение, депрессию, улучшает настроение. Полагают, что это связано с повышением синтеза эндорфинов в центральной нервной системе. Следует отметить, что в последние годы число противопоказаний уменьшается, а бывшие абсолютные противопоказания становятся относительными. Это связано с тем, что в течение определенного периода времени противопоказания к гормональным контрацептивным средствам автоматически переносились на ЗГТ. Основные различия этих двух групп препаратов состоят в типах эстрогенов и дозах и типах прогестагенов. В комбинированных оральных контрацептивах ЗГТ чаще используются производные прогестерона, а в оральных контрацептивах – производные нортестостерона. Противопоказаниями для ЗГТ являются: • беременность; • острый гепатит; • острый тромбоз глубоких вен; • острое тромбоэмболическое заболевание; • нелеченые опухоли половых органов и молочных желез; • рак молочной железы (в анамнезе); • рак эндометрия (в анамнезе); • тяжелая дисфункция печени; • порфирия; • менингиома. При менингиоме противопоказано назначение прогестагенов. К относительным противопоказаниям для ЗГТ относятся миома матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчно-каменная болезнь, эпилепсия, повышенный риск развития рака молочной железы (анамнез). Среди относительных противопоказаний в настоящее время выделены заболевания, при которых может быть применена парентеральная ЗГТ. К ним относятся заболевания печени и поджелудочной железы, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболические заболевания (в анамнезе), мигрени, врожденная гипертриглицеридемия. Полагают, что продолжительность ЗГТ должна составлять в среднем 5 лет, если говорить о реальной профилактике остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и терапии УГР. Обследование перед назначением ЗГТ Перед назначением ЗГТ следует произвести тщательное обследование женщины: изучить анамнез, обращая особое внимание на онкологические заболевания, тромбоэмболии, реакцию на комбинированные гормональные контрацептивы в анамнезе, заболевания печени и пр. Обязательными обследованиями являются: • гинекологическое исследование с онкоцитологией; • ультразвуковое исследование половых органов с обязательной оценкой толщины эндометрия; • пальпация молочных желез и маммография; • измерение артериального давления; • определение уровня глюкозы, тиреотропного гормона. По показаниям проводят: • определение Е2, фолликулостимулирующего гормона, липидного спектра в сыворотке крови, • электрокардиограмму; • консультацию врачей-специалистов (невропатолога, кардиолога, терапевта, уролога, эндокринолога); • денситометрию (DEXA). При толщине эндометрия до 5 мм ЗГТ не противопоказана. После назначения ЗГТ рекомендуется, особенно в первые 3 мес, ведение индивидуального «менструального» календаря с регистрацией менструальноподобной реакции и возможных кровянистых выделений из матки и побочных реакций. Суммарный положительный эффект ЗГТ характеризуется: • уменьшением типичных КС у 90–95% женщин; • улучшением течения депрессии; • улучшением течения УГР у 85% женщин; • улучшением состояния волос, кожи и мышечного тонуса; • снижением риска переломов шейки бедра и позвонков на 35–40%; • снижением частоты инфаркта миокарда у 35–50% женщин, рано начавших прием ЗГТ (до формирования атеросклеротической бляшки); • снижением частоты рака толстой кишки (до 30%). Альтернатива ЗГТ При наличии противопоказаний и/или непереносимости ЗГТ возможно использование альтернативных методов лечения. К ним относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (тамоксифен, ралоксифен), фитоэстрогены, фитогормоны, гомеопатические средства, антидепрессанты, масло вечерней примулы, статины, антирезорбтивные средства при остеопорозе. В России широко используются препараты, в которых представлена цимицифуга рацемоза (климадинон, климактоплан, ременс). Фитогормоны и фитоэстрогены могут применяться при наличии противопоказаний к ЗГТ. Они могут играть важную роль в профилактике и лечении многих заболеваний, развившихся в климактерии, особенно у женщин, больных раком молочной железы и гениталий. Важно отметить, что ЗГТ не всегда правильно воспринимается пациентками, в частности, в силу низкой приверженности к ней. Основными причинами этого являются недостаточная, а иногда и неверная информированность женщин, отрицательное отношение к возможному появлению кровянистых выделений, страх перед развитием рака матки и молочных желез. Улучшить приверженность к ЗГТ можно в результате повышения знаний как врачей, так и пациенток об оптимальной эффективности и продолжительности ЗГТ при индивидуальном выборе ЗГТ с учетом факторов риска и особенностей течения, а также фазы климактерия. Важным является совершенствование препаратов и систем для ЗГТ с учетом доз, типов гормонов, путей их введения, а также внедрения в практику селективных модуляторов эстрогенных рецепторов и фитоэстрогенов. Безусловно, важную роль играет стиль жизни, характер питания. Конечная цель ЗГТ – это сохранение здоровья женщин, реальная профилактика и лечение обменных нарушений и в конечном итоге улучшение качества жизни. В настоящее время принято выделять «окно терапевтических воздействий ЗГТ» с целью получения максимального профилактического и лечебного эффекта. Это «окно» открывается в пременопаузе, особенно при появлении типичных симптомов КС, а также при наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и переломов костей, старческой деменции. Кроме того, «окно терапевтических воздействий» открывается и ранее – после овариэктомии, при преждевременной (37–40 лет) и ранней менопаузе (41–45 лет), длительной аменорее в репродуктивном возрасте. «Окно» закрывается в пожилом возрасте (старше 65 лет) или через 7–10 лет постменопаузы, когда устанавливается иной гомеостаз, резко уменьшается число гормональных рецепторов в сосудистой системе. Поэтому профилактическая роль ЗГТ для снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний, постменопаузального остеопороза, деменции и пр. не выполняется при позднем начале ЗГТ, когда уже сформировались атеросклеротические бляшки, развился остеопороз и др.