Современная инсулинотерапия сахарного диабета у детей и подростков

Полный текст

Прогресс в инсулинотерапии сахарного диабета (СД) поз волил в значительной степени повысить возможности в достижении компенсации углеводного обмена и качество жизни пациентов. Он касался трех основных направлений: 1) получения высококачественных генно-инженерных человеческих инсулинов, 2) разработки новой схемы введения инсулина (интенсифицированной инсулинотерапии) и 3) внедрения в клиническую практику простых и надежных средств самоконтроля в комплексе с обучением проведению самоконтроля в домашних условиях. Современные стандарты терапии СД у детей и подростков отражают необходимость поддержания контроля гликемии на уровне, как можно более близком к нормальным показателям. Консенсусом по основным принципам лечения детей и подростков с СД 1-го типа (ISPAD Consensus for the Management of Type 1 Diabetes Mellitus in Children and Adolescens, 2000) были рекомендованы критерии эффективности инсулинотерапии (табл. 1). Особое внимание при достижении целевых уровней показателей углеводного обмена следует уделять риску развития гипогликемий, особенно у маленьких детей. Цели контроля гликемии должны быть индивидуализированы, принимая во внимание тот факт, что большинство детей до 6–7 лет имеют нарушение предвестников гипогликемии, незрелые контррегуляторные механизмы, недостаток когнитивных возможностей для распознавания и реакции на симптомы гипогликемии. У детей первых лет жизни не бывает легких гипогликемий, поскольку все они нуждаются при купировании низкой гликемии в помощи старших. Все это определяет детей в большую группу риска гипогликемий и их последствий. Индивидуализированные по возрасту цели контроля гликемии для детей и подростков предложены Американской диабетологической ассоциацией в 2006 г. (табл. 2). Однако даже применение высококачественных человеческих инсулинов не позволяет достичь целевых уровней показателей углеводного обмена, способных обеспечить профилактику развития специфических осложнений, у большинства детей и подростков с СД 1-го типа. По данным Е.А.Андриановой и соавт. (2007 г.), средний показатель HbA1c среди детей и подростков случайной выборки больных СД 1-го типа в разных регионах РФ составил 9–10%. Одна из причин недостаточной эффективности современной инсулинотерапии – несоответствие фармакокинетики экзогенно вводимых человеческих инсулинов физиологическому профилю инсулинемии в здоровом организме: замедленная скорость всасывания и выведения коротких инсулинов заметно отличается от посталиментарной физиологической инсулинемии, а наличие пиков действия прологированных NPH-инсулинов не позволяет обеспечить ровную базальную инсулинемию даже в случае многократного (3-, 4-разового) введения. В то же время основным путем достижения компенсации СД является максимальная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции. Получение инсулиновых аналогов человеческих инсулинов с помощью современных генно-инженерных технологий ознаменовало новую эру в совершенствовании инсулинотерапии. На рис. 1 показана структура короткодействующих (лизпро, аспарт, глюлизин) и длительно действую щих (инсулин гларгин, инсулин детемир) аналогов инсулина. Короткодействующие инсулиновые аналоги Благодаря замене аминокислот в С-конце В-цепи в молекуле инсулина, преимущественно в 28 и 29-м положениях, достигнуто уменьшение самоассоциаций молекул инсулина (образование гексамеров), в результате чего аналоги в местах инъекций (подкожная клетчатка) находятся в виде мономеров. Следствием этого явилось более быстрое всасывание аналога из подкожной клетчатки и более быстрое попадание его через сосудистую систему к органам-мишеням. В сравнении с обычным инсулином короткодействующие аналоги быстрее всасываются, достигают более высокого пика действия и имеют меньшую продолжительность действия (рис. 2). Такое изменение фармакокинетики позволило сократить промежуток времени между инъекцией инсулина и приемом пищи, снизить уровень постпрандиальной гликемии, уменьшить частоту гипогликемий. Фармакодинамика обоих применяемых в настоящее время в детской практике аналогов (инсулин лизпро, инсулин аспарт) достоверно не различается. Пролонгированные инсулиновые аналоги С помощью рекомбинантной ДНК-технологии был создан инсулин гларгин, имеющий, по сравнению с человеческим инсулином, две дополнительные молекулы аргинина в конечной части цепи В и глицин вместо аргинина в 21-м положении цепи А. Благодаря этому произошло изменение изоэлектрической точки с рН 5,4 до 7,4, молекула стала более растворима в слабокислой и менее растворима в нейтральной среде подкожной жировой клетчатки. В результате этого инсулин гларгин образует преципитаты, что приводит к замедлению его адсорбции из места инъекции. Медленное высвобождение препарата из места инъекции определяет беспиковый профиль действия в течение 24 ч, что позволяет применять его однократное введение в сутки, а также обусловливает снижение вариабельности действия по сравнению с инсулином NPH. На рис. 3 представлена фармакодинамика инсулина гларгина. Инсулин гларгин (препарат Лантус) имеет выраженное преимущество перед традиционными инсулинами продленного действия: отсутствие пиков действия и более длительную продолжительность по сравнению с NPH-инсулином. Применение инсулина гларгина в клинической практике позволило уменьшить количество инъекций до 1 раза в сутки, снизить риск гипогликемий, особенно в ночное время, достичь целевых уровней гликемии натощак. Молекулярная структура инсулина детемира отличается от структуры человеческого инсулина отсутствием аминокислоты треонин в положении B30 и присоединением к лизину в положении B29 жирнокислотного остатка из 14 атомов углерода (С14) – миристиновой кислоты. Боковая цепочка миристиновой кислоты может связываться с альбумином в депо (подкожной жировой клетчатке), в циркуляции (кровяном русле) или в интерстиции (в органах-мишенях). Ацилирование молекулы инсулина жирной кислотой усиливает также самоассоциацию гексамеров инсулина. В основном механизм пролонгированного действия инсулина обусловлен более длительным всасыванием из подкожного депо; обратимое связывание с альбумином в плазме играет менее существенную роль в дальнейшей пролонгации действия. Инсулин детемир обладает дозозависимой длительностью действия. При дозе инсулина детемира 0,4 ЕД/кг длительность действия составляла 20 ч, при дозе более 0,4 ЕД/кг – 22–24 ч. На рис. 4 представлен профиль и длительность действия инсулина детемира в зависимости от вводимой дозы. Новый инсулиновый аналог остается в растворенном состоянии после инъекции. Таким образом, был устранен один из основных источников вариабельности действия препарата. Инсулин детемир обладает меньшей вариабельностью действия по сравнению с другими базальными инсулинами. Накоплен значительный клинический опыт по применению инсулиновых аналогов со структурой молекулы, позволяющей сохранять основные эффекты инсулина и избегать некоторых характерных недостатков инсулина короткого и продленного действия. Профиль действия ультракоротких инсулиновых аналогов позволяет вводить эти препараты непосредственно перед (или после) основным приемом пищи, избегая при желании дополнительных приемов пищи. Преимущества использования инсулинов ултьтракороткого действия 1. Улучшают качество жизни больных: o удобство применения (непосредственно перед едой); o возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите); o уменьшение риска развития гипогликемии; o гибкость режима питания. 2. Улучшают состояние углеводного обмена: o снижение уровня постпрандиальной гликемии и перепадов гликемии; o снижение уровня гликированного гемоглобина (в основном при одновременной оптимизации базальной инсулинотерапии). Показания для перевода на ультракороткие инсулины: – дети первых лет жизни с непостоянным, меняющимся аппетитом; – подростки при расширении режима жизни и питания; – склонность к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы; – лабильное течение заболевания со значительными колебаниями гликемии; – невозможность достижения компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия. Аналоги инсулина ультракороткого действия нашли широкое применение в инсулиновых помпах. Благодаря высокой скорости всасывания и выведения применение этих инсулинов значительно расширило возможности помп в достижении компенсации СД. По мере совершенствования инсулинотерапии стало очевидным, что имеющиеся в распоряжении клиницистов препараты продленного действия типа NPH или ультраленте не в состоянии обеспечить достаточно ровную, стабильную базальную инсулинемию в организме больного СД. Недостатками этих препаратов являются наличие выраженных пиков после инъекции, длительность действия менее 24 ч и чрезвычайная вариабельность абсорбции, достигающая 25–50%. Эти инсулины действуют слишком кратко и не позволяют добиться необходимого уровня базального инсулина в течение суток, а увеличение их концентрации во время сна может привести к ночной гипогликемии. Последний факт имеет особое значение для детей и подростков, которые более склонны к развитию эпизодов гипогликемии. Следующим шагом в диабетологии стало клиническое внедрение беспиковых аналогов инсулина продленного действия (инсулин гларгин, инсулин детемир). Инсулин гларгин – первый беспиковый инсулиновый аналог 24-часового действия, зарегистрирован FDA в апреле 2000 г., а Европейским агенством по экспертизе лекарственных средств – в июне 2000 г. С марта 2003 г. в России разрешено применение Лантуса у детей (с 6 лет) и подростков. Инсулин гларгин может вводиться в любое время суток (подросткам предпочтительнее в вечерние часы), начальная доза – 80% от сум марной суточной дозы пролонгированного инсулина. Дальнейшее титрование дозы проводят по показателям сахара крови натощак и в ночные часы с учетом уровня гликемии перед сном. Уровень гликемии после завтрака, в дневные и вечерние часы регулирует инсулин короткого или ультракороткого действия. Инсулин гларгин позволяет избежать дополнительных инъекций короткого инсулина в ранние утренние часы у большинства подростков с феноменом «утренней зари», а также уменьшает лабильность течения СД у многих больных. Инсулин детемир – растворимый базальный инсулиновый аналог с уникальным механизмом продленного действия, зарегистрирован в России для применения во всех возрастных группах, включая детей и подростков старше 6 лет, с 2005 г. Большинству детей и подростков инсулин гларгин вводят 2 раза в сутки, хотя при небольшой давности заболевания и у маленьких детей в ряде случаев бывает достаточно однократного введения препарата. В зависимости от показателей гликемического профиля вечернюю инъекцию осуществляют перед сном или переносят на более раннее время (перед ужином). При переводе с инсулина НПХ начальная доза его не изменяется, а в дальнейшем корректируется в зависимости от показателей гликемии: для вечерней дозы – в ночные и утренние часы с учетом уровня гликемии перед сном, для утренней дозы – по уровню гликемии перед обедом и ужином с учетом посталиментарной гликемии. Показания к переводу на пролонгированные аналоги инсулина: – невозможность достичь целевых уровней гликемии натощак; – склонность к ночным гипогликемиям; – феномен «утренней зари», множественные (3–4) инъекции продленного инсулина NPH для поддержания ровного профиля инсулинемии; – плохо компенсирующийся диабет, нестабильность его течения; – когда целевые уровни углеводного обмена достигаются за счет многократных дополнительных инъекций инсулина; – у детей моложе 6 лет при нестабильном течении заболевания может быть предпринята попытка перевода на инсулин гларгин. В ряде случаев она оказывается достаточно эффективной; – при желании больного (родителей) иметь вместо двух инъекций продленного инсулина одну предпринимается попытка перевода больного на инсулин Лантус; – в случае разной потребности в дневном и ночном базальном инсулине предпочтение должно быть отдано инсулину детемиру, учитывая его двукратный режим введения. Это особенно важно для детей первых лет жизни, у которых потребность в дневном базальном инсулине в большинстве случаев выше, чем в ночном. Преимущества инсулиновых аналогов продленного действия в сравнении с инсулином НПХ: 1) лучший контроль гликемии натощак; 2) меньшая вариабельность показателей гликемии натощак у одного и того же пациента, т.е. большая предсказуемость гликемии натощак; 3) значительно меньший риск ночных гипогликемий, снижение частоты дневных гипогликемий; 4) меньший индекс массы тела (для инсулина детемира); 5) уменьшение количества инъекций (в большей степени для инсулина гларгина); 6) улучшение качества жизни. Заключение Усилия по оптимизации контроля по-прежнему остаются сложной задачей в управлении СД у детей и подростков. Показатели контроля могут в значительной мере подвергаться влиянию ряда социальных факторов (образ жизни, семья, влияние команды специалистов, образовательные стратегии). Клинический опыт свидетельствует о том, что пациенты часто не могут достичь целевого контроля в связи со значительными перепадами гликемии в разные дни и риском гипогликемий. Вариабельность действия препаратов инсулина может быть одной из причин неудовлетворительного контроля гликемии. Внедрение инсулиновых аналогов в клиническую практику в настоящее время предполагает возможность улучшения терапевтических схем и режимов у пациентов с СД 1-го типа. От врача диабетолога требуется очень высокий профессиональный уровень, чтобы подобрать пациенту наиболее оптимальные инсулины и режим их введения. Современные режимы инсулинотерапии с применением инсулиновых аналогов позволяют достигать целевых значений гликемии, замедлять и предупреждать манифестацию и прогрессирование осложнений, одновременно улучшая качество жизни пациентов.

Об авторах

В. А Петеркова

ГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва

Институт детской эндокринологии

Т. Л Кураева

ГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва

Институт детской эндокринологии

Список литературы

Дополнительные файлы