Effektivnost' noveyshego antikonvul'santa pregabalina v terapii epilepticheskikh fokal'nykh pripadkov

Full Text

Эпилепсия – самое распространенное хроническое заболевание центральной нервной системы, которое не имеет возрастных, половых, расовых, национальных, социально-классовых и географических границ. Крайне часто эпилепсия требует пожизненного лечения. Считается, что во всем мире около 50 млн людей страдают эпилепсией. По самым скромным подсчетам эпилепсия негативно влияет на жизнь еще 200 млн людей, которые живут рядом с больными эпилепсией (члены семей, друзья и т.д.). Прогноз эпилепсии Эпилепсия не является однородным заболеванием, а представляет собой множество патологических состояний, различающихся по этиологии, патогенезу, тяжести течения, ответу на противоэпилептическую терапию (ПЭТ), прогнозу. Прогноз зависит от типа припадка и причины, лежащей в основе заболевания. В настоящее время описано более 30 типов эпилептических припадков, которые подразделяются на две основные категории: фокальные (парциальные) и генерализованные. Более 60% пациентов, страдающих эпилепсией, имеют фокальные припадки, и эта доля еще более увеличивается во взрослой популяции. Эпилептические фокальные припадки – результат патологической нейрональной активности отдельной зоны мозга одного полушария (эпилептический очаг), распространяющейся на другие участки мозга. В период простого фокального припадка сознание пациента полностью сохранно, больной как бы наблюдает за своим припадком. Простые припадки могут быть ассоциированы с моторными, соматосенсорными, вегетативными или психическими симптомами. Комплексные фокальные припадки могут иметь похожие симптомы, но также обязательно нарушается или изменяется сознание. В случае распространения эпилептической активности на все нейроны мозга клинически возникает тонико-клоническая судорога, такие приступы классифицируются как фокальные припадки с вторичной генерализацией. Как простые, так и комплексные фокальные припадки могут переходить в генерализованные (вторичная генерализация). Причиной фокальных эпилептических припадков всегда являются локальные изменения мозга. Генерализованные припадки – результат патологической нейрональной активности, исходящей одновременно из обоих полушарий. В основе эпилептических генерализованных припадков лежат патологические изменения физиологии мембраны больших пулов нейронов, большей частью имеющие генетическую природу. Собственно, эпилепсии классифицируются по дихотомическому принципу: этиологическим факторам (симптоматические и идиопатические) и в зависимости от источника возникновения припадков (локально обусловленные и генерализованные эпилепсии; табл. 1). Эпилепсии, вызванные идентифицированным дефектом мозга, обозначаются как симптоматические. Причинами симптоматических эпилепсий могут быть самые разные расстройства, включая нарушения эмбриональной закладки, перинатальные повреждения, инфекции, сосудистые мальформации, неоплазма, травма, ишемия, некоторые дегенеративные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), нарушения церебрального метаболизма и др. Прогноз симптоматических эпилепсий зависит от причины и степени повреждения мозга. Многие идиопатические эпилепсии характеризуются дебютом в определенном возрасте и специфическим типом припадков. Идиопатические эпилепсии имеют генетическую основу, причем мутация одного гена может приводить к возникновению более чем одного синдрома, в то время как причиной отдельного эпилептического синдрома может быть мутация более чем одного гена. Большинство идиопатических эпилепсий относительно хорошо отвечает на ПЭТ и имеет благоприятный прогноз. Подавляющая часть симптоматических эпилепсий является локально обусловленной (фокальными), тогда как большинство идиопатических эпилепсий – генерализованные (см. табл. 1). Среди популяции взрослых больных эпилепсией значительно преобладают симптоматические эпилепсии с фокальными припадками. Таблица 1. Распространенность эпилепсии согласно дихотомической классификации Этиологический фактор Фокальные Генерализованные Идеопатические + +++ Симптоматические +++++ + Терапевтические подходы и рефрактерность эпилепсии Точный диагноз типа эпилепсии у индивидуума служит ключом для поиска эффективного лечения. Медикаментозная терапия – основной метод лечения эпилепсии. Целью лечения эпилепсии является контроль над эпилептическими приступами с помощью применения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с обеспечением постоянной адекватной их концентрации в крови при минимуме побочных эффектов. Достижение лекарственной ремиссии обеспечивает оптимальное качество жизни больного эпилепсией. К сожалению, у 36–50% больных эпилепсией, получающих адекватную ПЭТ, приступы сохраняются. Обычно такие пациенты получают комбинированную ПЭТ. Шанс достичь лекарственной ремиссии в высокой степени зависит от типа эпилепсии и составляет 82% для генерализованных идиопатических эпилепсий, 45% – для локальнообусловленных эпилепсий при отсутствии структурных изменений на магнитно-резонансной томографии головного мозга и анамнеза заболевания ЦНС (криптогенные) и 35% – для локально обусловленных симптоматических эпилепсий. В целом показано, что рефрактерность эпилепсии ассоциирована с рядом факторов (табл. 2). «Золотым стандартом» лечения вновь выявленной эпилепсии является монотерапия. Выбор препарата и его доза зависят от многих факторов, включая тип припадков пациента, его возраст, пол, образ жизни, начальную частоту припадков. Достаточно широкий ассортимент ПЭП может быть использован для лечения фокальных припадков. Наиболее часто назначаются карбамазепин и вальпроаты – препараты первой линии терапии. Многие новые ПЭП также обладают высокой эффективностью в отношении контроля фокальных припадков и, как правило, лучшим спектром переносимости, чем стандартные препараты первой линии. Если приступы у пациента продолжаются даже на максимально допущенной дозе препарата, резистентность к нему считается установленной. С практической целью резистентная эпилепсия может быть заподозрена, когда контроль над приступами не наблюдается на фоне двух адекватных и хорошо переносимых ПЭП, принимаемых в качестве монотерапии или на фоне первого выбора и первого режима комбинации. Однако временные рамки могут значительно варьировать. Исследования «откликаемости» на первый выбор терапии у пациентов с вновь выявленной эпилепсией показали, что у 60% пациентов припадки контролируются на низких и умеренных дозах ПЭП без развития лимитирующих лечение побочных эффектов, а 35% больных имеют плохо контролируемые приступы с самого дебюта заболевания. На основании этих данных была выдвинута гипотеза о том, что пациенты с впервые выявленной эпилепсией включают две отдельные популяции, которые могут быть достаточно рано выявлены в ходе лечения [1]. Кроме того, у пациентов с негативным ответом на первую монотерапию чрезвычайно высока вероятность того, что альтернативная монотерапия будет также малоэффективна [2]. Вторая альтернативная терапия оказалась эффективной лишь у 13% пациентов. У остальных (87%) больных альтернативная монотерапия приводит к ухудшению прогноза заболевания, поэтому большинство экспертов признают наиболее целесообразным перевод пациента на политерапию сразу после одной или двух неудачных попыток монотерапии. Политерапия и выбор дополнительного ПЭВ В силу доминирования симптоматических локально обусловленных эпилепсий во взрослой популяции врачи-неврологи чаще всего решают вопрос о выборе дополнительного ПЭП (второго или третьего) для лечения рефрактерных к монотерапии фокальных припадков. Около 15 ПЭП, доступных для лечения фокальных приступов, предполагают около 100 комбинаций дуотерапии. Выбор дополнительного ПЭП – чрезвычайно трудная и ответственная задача для клинициста. Доказана польза добавления ПЭП с другим механизмом действия, минимально взаимодействующего с основным препаратом, обладающего хорошей переносимостью и благоприятно влияющего на коморбидные эпилепсии синдромы. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают новые ПЭП, позволяющие осуществлять лучший выбор препарата согласно характеристикам конкретного пациента. Именно комбинации с включением одного из современных ПЭП являются наиболее успешными. Можно выделить 4 основных механизма действия ПЭП (табл. 3). Наличие спектра новых препаратов с разнообразными механизмами действия позволяет оптимально комбинировать политерапию. Особенно эффективны комбинации блокаторов натриевых каналов и препаратов, влияющих на кальциевые каналы, или препаратов с ГАМКергическими свойствами (усиливающих GABA-ингибицию). Побочные эффекты ПЭП – чрезвычайно актуальная проблема. Согласно европейским исследованиям, 88% пациентов активно сообщают как минимум об одном побочном эффекте, ассоциированном с текущей терапией [4]. Приблизительно 1/3 пациентам приходится вносить изменения в проводимую терапию из-за развития побочных эффектов ПЭП. Использование более чем одного ПЭП может значительно увеличить риск побочных эффектов. Частично это объясняется фармакокинетическим взаимодействием препаратов, особенно склонны к такому взаимодействию традиционные препараты – индукторы микросомальных ферментов (карбамазепин, этосуксемид, фенобарбитал, фенитоин и др.). Несмотря на линейную фармакокинетику и благоприятный спектр переносимости большинства новых ПЭП, имеющиеся препараты еще весьма далеки от идеального средства. По этой причине появление каждого нового препарата, обладающего хорошей переносимостью, расширяет возможности безопасной терапии эпилепсии. В некоторых случаях бывает чрезвычайно важно быстро нарастить дозу ПЭП. Этому требованию отвечают следующие препараты: леветирацетам, прегабалин, которые элиминируются через почки, не взаимодействуют с другими препаратами и могут быстро титроваться до целевой дозировки. Потенциальный позитивный или негативный психотропный эффект – важнейший аспект ПЭП, поскольку обычно пациенты, страдающие эпилепсией, испытывают различные симптомы нарушения настроения (депрессия, тревога, неустойчивость настроения). Имеются серьезные доказательства, что депрессия у больных эпилепсией встречается чаще, чем при других хронических заболеваниях. Депрессия может быть ассоциирована с нарушениями режима приема ПЭП, что может привести к учащению припадков и даже эпилептическому статусу. Тревога часто предшествует или сопровождает депрессивные симптомы. У пациентов с активной эпилепсией тревога и депрессия в большей степени ухудшают качество жизни, чем частота припадков. Знания о психотропных эффектах ПЭТ крайне важны, но в настоящее время они лимитированы малым количеством доказательных исследований (табл. 4). Использова ние потенциальных позитивных психотропных эффектов ПЭП с учетом эмоционального статуса пациента обеспечивает наиболее индивидуальный терапевтический подход. Разнородное влияние новых противоэпилептических препаратов на ЦНС предполагает не только их клиническую супрессию припадков, но также и нейропротекцию. Преимущества новых ПЭП обеспечивают наиболее эффективные режимы лечения фокальных припадков. Все новые ПЭП могут быть разделены на две категории: абсолютно новые химические структуры и производные существующих форм. Пока успешно используемые ПЭП остаются наиболее привлекательной мишенью для развития из них новых форм. К наиболее успешным ПЭП второго поколения относятся: 1) окскарбазепин, который связан с карбамазепином; 2) леветирацетам, по структуре относящийся к пирацетаму и другим «ацетамным» ноотропным агентам; 3) прегабалин, который близок по механизму действия к габапентину, но обладает рядом существенных преимуществ. Преимущества новейшего антиконвульсанта прегабалина С мая 2005 г. прегабалин был зарегистрирован более чем в 40 странах мира для лечения фокальных эпилептических припадков и нейропатической боли у взрослых. Прегабалин структурно напоминает габапентин, но не является функциональным аналогом нейротрансмиттера ГАМК. Механизм действия. Механизм противоэпилептического действия прегабалина существенно отличается от известных механизмов действия других ПЭП. Имеются серьезные научные доказательства, свидетельствующие о том, что прегабалин модулирует активность гипервозбудимых нейронов, составляющих основу эпилептического фокуса. Происходит это следующим образом: прегабалин связывается с дополнительной субъединицей ( α 2 δ -протеин) вольтажзависимых кальциевых каналов пресинаптических нейронов. Взаимодействие лекарства с α 2 δ субъединицей способствует снижению тока Ca 2+ в клетку. Снижение кальциевого тока редуцирует чрезмерное выделение возбуждающих нейротрансмиттеров, включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р [6]. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость только патологически измененных нейронов. Преклинические исследования на животных моделях показали, что именно этот механизм действия ответствен за про тивоэпилептический, противоболевой и противотревожный эффекты прегабалина. В отличие от габапентина прегабалин, инактивен в отношении GABA A - и GABA B -рецепторов, а также не оказывает воздействия на обратный захват или распад ГАМК. В преклинических исследованиях прегабалин проявил противосудорожную активность в отношении большинства известных экспериментальных моделей эпилепсии. Уникальный механизм действия прегабалина, отличающийся от всех известных противоэпилептических механизмов, позволяет рассматривать данный препарат как один из наиболее оправданных при выборе дополнительного лечения рефрактерных фокальных припадков. Фармакокинетика. В клинических фармакологических исследованиях было показано, что прегабалин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтическом диапазоне (150–600 мг/сут) с незначительной межиндивидуальной вариабельностью. Препарат быстро и экстенсивно абсорбируется после орального приема, пик концентрации в плазме достигается в среднем через 1 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. При повторном применении равновесное состояние достигается через 24–48 ч. Биодоступность очень высокая – более 90% – и не зависит от принятой дозы. Период полужизни прегабалина составляет около 6,3 ч, что дает возможность двукратного дозирования прегабалина. В отличие от большинства ПЭП прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы. Он выводится почти в неизменном виде почками. Кроме того, прегабалин полностю лишен энзиминдуцирующей или ингибирующей активности. Благодаря этой особенности прегабалин обладает потенциально низкими возможностями взаимодействия с другими лекарственными препаратами, в частности он не влияет на фармакокинетику оральных контрацептивов, что крайне важно для женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией [6]. Специальные исследования показали, что прегабалин не взаимодействует с сопутствующими ПЭП, включая карбамазепин, фенитоин, ламотриджин и вальпроаты, также фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено во время совместного клинического использования прегабалина с этими препаратами [7]. Использование прегабалина не требует мониторинга концентрации препарата в крови. Прегабалин может потенцировать эффект оксикодона (опиатный анальгетик), этанола и лоразепама, но совместное применение этих субстанций не вызывает клинически значимого влияния на дыхательную функцию. В целом фармакологический и фармакокинетический профиль прегабалина обеспечивает благоприятный базис (табл. 5) для использования препарата в клинической практике в качестве дополнительного противоэпилептического средства. Клиническая эффективность. Клиническую эффективность прегабалина изучали в многочисленных контролируемых клинических исследованиях по разным показаниям: эпилепсия, нейропатическая боль, генерализованная тревога. Противоэпилептическая эффективность прегабалина оценена в четырех плацебо-контролируемых исследованиях, в которых прегабалин применяли в качестве дополнительной терапии для лечения локально обусловленной эпилепсии. Более 1300 человек приняли участие в этих исследованиях. Дополнительно эффективность изучали в долговременных открытых фазах. Продолжительность лечения в открытой фазе составила от 6 мес до 4,8 года. Включенные в контролируемые исследования пациенты имели рефрактерную эпилепсию с фокальными припадками с вторичной генерализацией и без таковой. Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что прегабалин может быть весьма эффективным при лечении локально обусловленных эпилепсий. Следует обратить внимание на быстрое развитие противоэпилептического эффекта прегабалина: уже через неделю лечения наблюдали значимое снижение частоты припадков в группах, получавших прегабалин в дозе 150, 300 и 600 мг/сут по сравнению с плацебо (уменьшение на 64, 65 и 67% соответственно, при применении плацебо – 36%; p <0,001) [8]. Во всех исследованиях редукция частоты припадков у получавших прегабалин была более значительной по сравнению с плацебо [9]. Минимальная эффективная доза составила 150 мг/сут. Отсутствие припадков как минимум на протяжении 28 дней наблюдали у 3–17% пациентов в различных исследованиях. Количество респондеров (лица с редукцией частоты припадков на 50% и более) достигало 50% среди пациентов, получавших прегабалин по 160 мг/сут и 40% – по 300 мг/сут; наблюдали четкую зависимость эффекта от принимаемой дозы. Эти результаты превосходят обычные показали дополнительной терапии современными ПЭП (11–30%). Анализ влияния прегабалина на различные подтипы фокальных припадков (простые, комплексные, с вторичной генерализацией) показал, что прегабалин эффективен в отношении всех форм фокальных припадков. Также оказалось, что эффективность прегабалина не зависит от первоначальной частоты припадков (тяжести заболевания) и количества сопутствующих ПЭП. Долговременные открытые исследования показали стойкий эффект прегабалина в отношении снижения количества приступов при длительной терапии (до 30 мес), при этом в среднем в 8 раз удлинился период, свободный от приступов. Следует отметить следующие благоприятные особенности прегабалина, доказанные в клинических исследованиях: Значительное (до 60%) снижение частоты приступов в диапазоне доз 150–600 мг/сут; начало действия на 1-й неделе; полный контроль приступов у более чем 20% пациентов; влияние на все типы фокальных припадков; длительное сохранение эффективности (до 30 мес). Безопасность (побочные эффекты). Как и следовало ожидать, учитывая профиль препарата, основные побочные эффект прегабалина связаны с ЦНС (табл. 6). Большинство из них имело мягкую и среднюю степень тяжести и не являлось при чиной отмены препарата. В целом побочные эффекты, послужившие причиной отмены препарата, наблюдались у 15,3% пациентов, леченных прегабалином, и у 6,1% получавших плацебо [9]. Обычно побочные эффекты возникали в течение первых 2 нед и имели тенденцию регрессировать со временем. Увеличение массы тела составляло 1,5 кг к концу 3-го месяца терапии, через 3 мес останавливалось и регрессировало при отмене лечения. В среднем в контролируемых исследованиях при лечении эпилепсии масса тела увеличивалась примерно на 2 кг. В целом прегабалин показал хорошую переносимость, вследствие чего более 85% пациентов предпочли продолжить лечение в открытой фазе. Высокая эффективность прегабалина, благоприятный профиль переносимости и отсутствие фармакокинетических взаимодействий позволяют предположить высокий потенциал данного препарата при использовании в клинической практике. Показаниями для применения прегабалина в эпилептологии являются фокальные припадки у взрослых пациентов, сохраняющиеся на фоне ПЭТ (как средство дополнительной терапии). Основными преимуществами препарата являются: уникальный механизм действия; эффективность, превосходящая большинство новых ПЭП; быстрое развитие эффекта; благоприятный спектр побочных эффектов; короткий период титрования и простота приема; дополнительный противотревожный эффект.

About the authors

O. V Vorob'eva

References

Supplementary files