Применение фитопрепаратов для лечения климактерических расстройств

Аннотация

Климактерий – естественный этап в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь [2]. Патогенетическим методом коррекции климактерических нарушений являются заместительная гормональная терапия (ЗГТ). В качестве реальной альтернативы ЗГТ изучаются возможности растительных фитогормонов и фитоэстрогенов.Климадинон – высокодозированный лекарственный препарат из корневища цимицифуги рацемозы с изучаемым фито-СЭРМ-действием (содержит 40 мг CR).Эффективность CR изучается с 1982 г. Проведено 11 клинических исследований, 6 из которых двойные слепые плацебо-контролируемые.Наиболее эффективно применение фитогормонов в период менопаузального перехода. При применении Климадинона в сочетании с геллариумом, ингибиторами обратного захвата серотонина, препаратами кальция, бисфосфонатами, мастодиноном, агнукастоном эффективность лечения климактерических нарушений значительно повышается.

Полный текст

Климактерий – естественный этап в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь [2]. Патогенетическим методом коррекции климактерических нарушений являются заместительная гормональная терапия (ЗГТ). В качестве реальной альтернативы ЗГТ изучаются возможности растительных фитогормонов и фитоэстрогенов. В 2004 г. пересмотрены показания и противопоказания к применению ЗГТ [2]. К климактерическим расстройствам, требующим коррекции, относят: • климактерический синдром (типичный и атипичный); • менопаузальный метаболический синдром; • урогенитальную атрофию; • остеопороз, остеоартриты; • сердечно-сосудистые заболевания; • атрофию кожи; • ментальные изменения. Однако к применению ЗГТ имеются серьезные противопоказания, такие как: • рак молочной железы в анамнезе, в настоящее время или подозрение на него; • эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия или подозрение на эту патологию); • кровотечения из половых путей неясной этиологии; • нелеченая гиперплазия эндометрия; • венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); • артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время (стенокардия, инфаркт миокарда); • некомпенсированная артериальная гипертензия (относительное противопоказание); • заболевания печени в острой стадии или обострения; • аллергия к активным веществам или к любому из наполнителей препарата; • кожная порфирия (абсолютное противопоказание). Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation – чередование, смена) – это методы терапии климактерических нарушений, обладающие сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний (пролиферативную активность в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови) [3]. Достаточно часто встречаются состояния, при которых необходимо сделать выбор между ЗГТ или альтернативными методами лечения. К ним относятся: • миома матки; • эндометриоз; • их сочетание; • тромбоз и венозная эмболия; • семейная гипертриглицеридемия; • желчно-каменная болезнь; • эпилепсия; • имеющиеся факторы риска рака молочной железы. К альтернативным методам лечения относят: 1) селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ; ралоксифен, тамоксифен, нолвадекс); 2) натуральные продукты: • фитоэстрогены • фитогормоны 3) бисфосфонаты; 4) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); 5) тканевую инженерию. Все виды альтернативной терапии климактерических нарушений должны тем или иным способом воздействовать на органы-мишени и связываться с экстрогенными рецепторами (ЭР; ЭРa и ЭРb) [1]. Стероидные рецепторы играют ключевую роль в действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов и являются основными факторами транскрипции. Взаимодействие молекулы стероида с рецепторами находится под контролем корепрессоров и коактиваторов. Взаимодействие комплекса лиганд–рецептор со специфическим коактиватором происходит, если лиганд является агонистом ЭР. Если лиганд является антагонистом ЭР, то взаимодействия с коактиватором не происходит. В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (AF). Наиболее изучены AFI и AFII. Эстрадиол является агонистом AFI и AFII, что способствует запуску транскрипции, в основном под воздействием AFII. Антиэстрогены (тамоксифен) полностью блокируют AFII, не затрагивая AFI. При этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные действия (кроме эндометрия, в котором AFI достаточно для запуска транскрипции), и тамоксифен проявляет эстрогенные эффекты [1]. Функциональные различия AFI и AFII объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов. Эти особенности влияния эстрогенов и антиэстрогенов на органы-мишени явились основой для создания современных селективных эстроген-рецепторных модуляторов. Возможности проявления эстрогенной активности в центральной нервной системе (ЦНС), костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и антиэстрогенного действия в молочной железе и эндометрии – необходимое требование к альтернативной терапии климактерических расстройств. В настоящее время во многих исследованиях предпринимаются попытки определить реальность тканеспецифичности ряда растительных препаратов (фитогормонов и фитоэстрогенов) и доказать их свойства. Альтернативными ЗГТ свойствами обладают лекарственные вещества (неэстрогены), связывающиеся с ЭР избирательно. Их выделили в группу СЭРМ [3]. СЭРМ – новый класс фармакологических средств, которые в отличие от чистых агонистов и антагонистов эстрогенов обладают смешанным и селективным принципами действия, зависящими от пораженной ткани. Фармакологическая задача СЭРМ [3] заключается: • в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе, печени; • в проявлении свойств антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии. Классические примеры – препараты, обладающие антиэстрогенным действием на молочную железу: тамоксифен (I поколение трифенилэтиленов), ралоксифен (II поколение тензотиадинов). Идеальный СЭРМ должен [11]: • положительно влиять на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, урогенитальный тракт, костную ткань; • не оказывать эстрогенного эффекта на молочную железу и эндометрий. Однако создание идеального СЭРМ – задача будущего. В настоящее время большие надежды возлагают на фитогормоны, биологические свойства которых позволяют рассматривать их как фито-СЭРМ. Фитогормоны – лекарственные растения (цимицифуга рацемоза, рапонтицин, мальброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на симптомы климактерического синдрома. Фитоэстрогены – вещества растительного происхождения, функционально близкие 17b-эстрадиолу или вызывающие эстрогенные эффекты, что позволяет им связываться с ЭР, но в 100–1000 раз слабее. К ним относятся изофлавоны (наиболее изученные), лигнаны и куместаны. Большой интерес ученых вызывает Cimicifuga racemosa (CR), или клопогон кистевидный, более 100 лет использующийся в США для лечения приливов и официально относящийся к лекарствам с 1820 по 1926 г. Химическими компонентами корней и корневищ CR являются трипертеноиды, производные коричной (циннамовой) кислоты и эфиры инозидиновой и фукниновой кислоты [4, 8]. В ряде работ постулируется его эстрогеноподобное действие, что подтверждается снижением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) [8, 10, 11], а результаты более поздних исследований свидетельствуют и о его антиэстрогенной активности. Предполагаемый механизм действия CR сопоставим с таковым низкодозированных конъюгированных эстрогенов. Связываясь с ЭР в лимбико-ретикулярном комплексе, препарат нормализует синтез и обмен катехоламинов мозга, серотонина, дофамина, норадреналина, повышает уровень b-эндорфина, увеличивает уровень нейротензина, нормализует активность центра терморегуляции. Предполагают, что введение фитоэстрогенов снижает уровень ЛГ и тиреотропного гормона (ТТГ), роль которых в развитии прилива жара считается доказанной [4]. Возможный механизм действия CR чрезвычайно интересен и подтверждает вероятность селективной эстроген-рецепторной активности. Однако многие аспекты его биологического влияния изучены только в эксперименте или на специфических клеточных линиях. Некоторые из них аналогичны изофлавонам, другие являются уникальными и свойственными только CR [8, 10]. Биологическими свойствами фитогормонов являются [6, 7, 10–12]: • образование рецепторных гомо- и гетеродимеров с возникновением разных транскрипционных факторов, включая замедление транскрипции; • синтез и высвобождение в печени половых стероидов, связывающих глобулин (ПССГ); • низкое связывание с ПССГ (1/4 от Е2 ПССГ); • повышение связывания на фоне фито-СЭРМ эндогенных (экзогенных?) эстрогенов и возможное уменьшение влияния последних на органы-мишени; • антиоксидантное действие, подобное эстрогенам; • антиандрогенное и антикортикостероидное действие; • замедление секреции тиреоидного гормона → снижение активности пероксидазы Ж торможение синтеза тироксина; • снижение тирозинкиназной активности, ведущей к снижению уровня пролиферации, вызванной гормоном роста (антиканцерогенное действие на молочную железу?); • модуляция активности ферментных систем (17b-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы) – профилактика рака молочной железы? Климадинон – высокодозированный лекарственный препарат из корневища цимицифуги рацемозы с изучаемым фито-СЭРМ-действием (содержит 40 мг CR). Эффективность CR изучается с 1982 г. Проведено 11 клинических исследований, 6 из которых двойные слепые плацебо-контролируемые. В одном из них изучено влияние климадинона на симптомы климактерического синдрома (КС), вагинальной атрофии, костный метаболизм [6, 7, 10–12]. Сравнение проводили с конъюгированными эстрогенами КЭЭ (0,625 мг) и плацебо. В исследовании, длительность которого составила 12 нед, участвовали 62 женщины. Установлено, что КЭЭ и CRBNO 1055 купировали приливы одинаково, однако КЭЭ увеличивали толщину эндометрия. Это позволило предположить, что CR обладает свойствами фито-СЭРМ и лечение климадиноном можно проводить без дополнительного назначения гестагенов. При приеме CR появлялись признаки пролиферации вагинального эпителия, нормализация рН (в сравнении с плацебо), аналогичные КЭЭ. Однако влияние CR на симптомы вагинальной атрофии и пролиферацию вагинального эпителия требуют дальнейшего изучения. Нивелирование психовегетативных проявлений КС (депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения сна) происходит за счет влияния на супрагипоталамические и лимбические системы. Отмечено особое влияние CR на улучшение качества сна (раннее засыпание, уменьшение частоты ночных пробуждений). Несколько исследований посвящены изучению влияния CR на костный метаболизм [3, 7, 10, 11]. При приеме CR увеличивалось плазменное содержание костно-специфической щелочной фосфатазы (индикатора активности остеобластов). При приеме КЭЭ снижался уровень плазменного содержания С-терминальных телопептидов, продуктов метаболизма костно-специфического коллагена la1 (показатель снижения активности остеобластов). Соотношение костно-специфической щелочной фосфатазы и С-терминальных телопептидов значительно выше при лечении КЭЭ и CR, чем в группе плацебо. Таким образом, CR оказывает костно-протективное воздействие посредством повышения активности остеобластов. Действие CR у женщин в постменопаузе на симптомы КС, костный метаболизм сопоставимо с таковым 0,625 мг КЭЭ при длительном приеме. Полагают, что CR содержит соединения с активностью, подобной фито-СЭРМ в отношении ЦНС, костного метаболизма и эпителия влагалища, но не обладает эстрогеноподобным влиянием на эндометрий и молочную железу. Напротив, изофлавоны подобно эстрадиолу в эксперименте на крысах вызывают рост VEGF (vascular endotelial growth factor), IGF-I (инсулиноподобный фактор роста) и HbEGF (heparin binding epidermal growth factor). E.Jonhson и соавт. [5] описали случаи рака эндометрия у женщины после длительного приема больших доз фитоэстрогенов [сои (гинистеина)]. В эксперименте на крысах после овариэктомии CR не повысил уровень VEGF, IGF-I и HbEGF; масса матки не увеличивалась, пролиферации эндометрия не отмечалось. Длительное применение CR у женщин в отличие от КЭЭ не привело к увеличению толщины эндометрия [5, 10]. Климактерический синдром – мультифакторное заболевание, в формировании которого, кроме уровня гипоэстрогении, значительную роль играют наследственные и соматические заболевания, а также факторы внешней среды. Гипоэстрогения очень быстро приводит к дезорганизации функции лимбико-ретикулярного комплекса (снижению активности дофаминергических структур, усилению активности норадренергических структур, нарушению активности серотонинергических и опиоидных структур), что вызывает ряд симптомов, связанных с нарушением функции гипоталамуса (приливы, гипергидроз, сердцебиение, ожирение, гипертензия) и лимбической системы (эмоциональная лабильность, тревожность, депрессия, бессонница, головные боли, снижение когнитивных функций) [10]. В 2002 г. проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (CR, 0,625 мг КЭЭ и плацебо) симптомов климактерического синдрома. Изучены частота приливов, тяжесть депрессии, нарушения сна. Оценку проводили по менопаузальной рейтинговой шкале симптомов. По результатам исследования сделан вывод о том, что эффективность CR сравнима с таковой 0,625 мг КЭЭ и значительно отличается от плацебо. Подчеркнут особый эффект на качество сна [10]. Изучено влияние CR на сердечно-сосудистую систему. До недавнего времени основные работы в этой области касались изофлавонов (производных сои и красного клевера), длительное применение которых приводило к повышению уровня липопротеинов высокой и снижению содержания липопротеинов низкой плотности. W.Wuttke и соавт. показано, что применение препаратов цимицифуги в сочетании с гипохолестеринемической диетой нормализует обмен липидов к 6–12-му месяцу терапии [10]. Несомненно, что применение цимицифуги имеет интересные перспективы в профилактике атеросклероза. Назначение препарата Климадинон в комплексном лечении женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде способствует нормализации суточного профиля артериального давления (АД) и повышает эффективный контроль АД на 24%, приводит к более выраженному повышению переносимости физической нагрузки по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией. CR содержит ряд активных веществ, механизм действия которых изучен недостаточно, эстрогеноподобное влияние ее на органы-мишени, возможно, осуществляется паракринно. CR в отличие от производных сои и красного клевера практически не связывается с ЭРa и ЭРb. Цимицифуга рацемоза обладает рядом преимуществ по сравнению с изофлавонами [2, 9–11]: • эффективна при КС, но не обладает утеротропным действием; • не влияет на пролиферативные процессы в эндометрии, молочной железе; • повышает пролиферацию вагинального эпителия (слабее эстрогенов), но нужны локальные формы, которые, возможно, будут более эффективны; • обладает костно-протективным действием за счет повышения активности остеобластов (в отличие от изофлавонов). Доказана возможность применения CR у женщин, оперированных по поводу рака молочной железы любой стадии, прошедших химио- или лучевую терапию, длительно получающих тамоксифен [8]. Избирательное влияние на ЦНС, костную ткань и отсутствие влияния на эндометрий и эпителий молочных желез позволяют отнести CR к новому классу препаратов – фито-СЭРМ [4, 8, 10, 11]. Таким образом, показаниями к применению фитогормонов в климактерии являются: • абсолютные противопоказания к гормональной терапии; • климактерический синдром легкой и средней степени тяжести; • остеопения, остеопороз (в комплексе лечения); • add-back-терапия (при лечении агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона); • сочетание относительных противопоказаний к гормональной терапии; • предстоящее оперативное лечение; • период обследования; • невозможность консультации врачом-гинекологом; • предпочтения пациентки и компетентность врача; • онкологические заболевания половых органов в анамнезе и в настоящее время, рак молочной железы на любом этапе после операции. Наиболее эффективно применение фитогормонов в период менопаузального перехода. При применении Климадинона в сочетании с геллариумом, ингибиторами обратного захвата серотонина, препаратами кальция, бисфосфонатами, мастодиноном, агнукастоном эффективность лечения климактерических нарушений значительно повышается. Дальнейшие разработки фитотерапии требуют серьезных исследований, как клинических (доза, длительность), так и сравнительных, плацебо-контролируемых, эпидемиологических. Проведение этих исследований позволит ответить на вопрос: являются ли фитогормоны и фитоэстрогены полноценной заменой ЗГТ? Таким образом, выбор между фитоэстрогенами и гормональной терапией индивидуален, требует тщательного взвешивания рисков гормональной терапии и учета пожелания женщины, опыта врача, назначающего лечение, и продуманной программы здоровья женщин после 40 лет.