Patogeneticheskaya terapiya kandidoznogo vul'vovaginita

Abstract

Международная классификация болезней Х пересмотра (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision Version for 2006) не относит урогенитальный кандидоз к инфекциям, передаваемым преимущественно половым путем, и различает следующие заболевания, вызванные дрожжеподобными грибами рода Candida: • В37.0 Кандидоз • В37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1) • Кандидозный вульвовагинит • Монилиальный вульвовагинит • Вагинальная молочница • В37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций • Кандидозный баланит • Кандидозный уретрит Классификацию вульвовагинального кандидоза по CDC см. в табл. 1. Эпидемиология Эпидемиологические данные являются недостаточными. Это связано с тем, что кандидозный вульвовагинит (КВВ) нередко диагностируется без использования микроскопических и культуральных методов исследования, поэтому примерно у половины женщин, которым поставлен такой диагноз, имеет место другое заболевание; а также с тем, что в последнее время широко распространены антимикотические средства, которые пациентки приобретают без назначения врача. Все это может затруднять проведение эпидемиологических исследований как в настоящее, так и в последующее время, несмотря на то что истинная частота КВВ за последние 10 лет почти увеличилась в 2 раза.

Full Text

Международная классификация болезней Х пересмотра (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision Version for 2006) не относит урогенитальный кандидоз к инфекциям, передаваемым преимущественно половым путем, и различает следующие заболевания, вызванные дрожжеподобными грибами рода Candida: • В37.0 Кандидоз • В37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1) • Кандидозный вульвовагинит • Монилиальный вульвовагинит • Вагинальная молочница • В37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций • Кандидозный баланит • Кандидозный уретрит Классификацию вульвовагинального кандидоза по CDC см. в табл. 1. Эпидемиология Эпидемиологические данные являются недостаточными. Это связано с тем, что кандидозный вульвовагинит (КВВ) нередко диагностируется без использования микроскопических и культуральных методов исследования, поэтому примерно у половины женщин, которым поставлен такой диагноз, имеет место другое заболевание; а также с тем, что в последнее время широко распространены антимикотические средства, которые пациентки приобретают без назначения врача. Все это может затруднять проведение эпидемиологических исследований как в настоящее, так и в последующее время, несмотря на то что истинная частота КВВ за последние 10 лет почти увеличилась в 2 раза. Этиология Дрожжевая фаза Candida представлена одноклеточными микроорганизмами относительно крупных размеров (от 1,5і1,5 до 8і14 мкм). Они могут быть овальной, эллипсовидной, округлой формы, а по биохимическим свойствам являются факультативными анаэробами (особенно характерно для нитчатой фазы), способны существовать в организме внеклеточно, а при фагоцитозе расти и размножаться внутри фагоцитов. Строение дрожжевой клетки (бластоспоры) рода Candida: • многослойная (пятиили шестислойная) клеточная стенка (активно участвует в клеточном метаболизме, содержит полисахариды – 92%, обладающие антигенными свойствами, протеины – 7%, хитин); • цитоплазматическая мембрана; • цитоплазма с включением гликогена и большого количества рибосом; • центральная вакуоль, несколько мелких вакуолей; • крупное ядро. По антигенной структуре Candida являются чрезвычайно гетерогенной группой, внутри которой имеются как родственные, так и обособленные виды. В настоящее время C. stellatoidea, C. claussenii и C. langeronii в силу высокой степени гомологичности ДНК отнесены к C. albicans. При внедрении в ткани дрожжевые клетки C. albicans трансформируются в мицелиальную фазу, для которой характерны уменьшение толщины клеточной стенки и утрата мощного электронно-прозрачного слоя, характерного для дрожжевой фазы. Антигенные отличия поверхностных антигенов двух фаз гриба носят фенотипический характер и сводятся к большей плотности общих антигенов в дрожжевых клетках. Цитоплазматические белки обеих фаз выявили высокую степень тождества: при трансформации в нитчатую фазу специфические протеины не образуются или синтезируются в малых количествах. При этом допускается возможность модификационной изменчивости белков обеих фаз, что может выражаться в изменении физико-химических свойств при сохранении антигенной специфичности. Клеточная стенка и плотная микрокапсула гриба рода Candida способны защищать его от воздействия лекарственных веществ (трудности при терапии). Гриб диморфен, способен существовать в виде бластоспор, псевдомицелия и/или мицелия. Псевдомицелий и/или мицелий грибов способен прорастать в эпителиальную клетку вплоть до ядра, вызывая разрежение цитоплазмы, разрушение ядра, гибель клетки. Псевдомицелиальные и мицелиальные элементы гриба способны выделять специфические вещества (адгезины, лиганды), которые подавляют прикрепление нейтрофилов к Candida и снижают активность хемотаксиса лейкоцитов. Грибы рода Candida обладают разной вирулентностью, способны образовывать фильтрующие формы, представляющие собой активные аллергены. Основной фактор вирулентности C. albicans – маннозосодержащая составляющая аспарагиновой протеиназы; мутанты C. albicans, лишенные секретируемой протеиназы, обладают меньшей вирулентностью по сравнению с исходным штаммом. Этот фермент обеспечивает повышенную устойчивость гриба к фунгицидному действию гранулоцитов и макрофагов. Поверхностными антигенами C. albicans являются маннонопротеины клеточной стенки, которые играют основную роль в процессах колонизации, адгезии, инвазии грибов рода Candida. Дрожжеподобные грибы устойчивы к факторам внешней среды (погибают после кипячения в течение нескольких минут либо после обработки 2–5% раствором формалина или хлорамина). Предрасполагающие факторы КВВ: 1) механические: • синтетическое белье; • первый половой контакт; • травматические повреждения тканей влагалища; 2) вторичный иммунодефицит: • туберкулез; • онкологические заболевания; • заболевания крови; • инфекционные заболевания; • интоксикации; 3) эндокринные: • дисфункция половых желез; • гипергликемия, сахарный диабет; • дисфункция надпочечников; • гипотиреоз; 4) физиологические: • беременность; • менструация; 5) ятрогенные: • прием антибиотиков (длительный, а иногда и бесконтрольный); • применение кортикостероидов, иммуносупрессоров; • химиои лучевая терапия; • прием оральных контрацептивов; 6) прочие: • гипои авитаминозы, нарушение витаминного баланса; • гипои диспротеинемия; • грубые длительные погрешности в питании; • хронические заболевания мочеполовых органов; • половые инфекции; • бактериальный вагиноз; • хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков КВВ (носительство). При определенных условиях под воздействием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Однако четкие критерии разграничения носительства и стертых форм патологии отсутствуют. По мнению некоторых авторов, при наличии существенных факторов риска, например при беременности, обнаружение во влагалище грибов рода Candida свидетельствует о наличии КВВ, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2% беременных с высевами C. albicans из влагалища было установлено отсутствие каких-либо патологических изменений (C.Саrrol, 1973 г.). Патогенез В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки Ѓ колонизация грибами слизистой оболочки Ѓ инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов Ѓ проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением разных органов и систем (вторичные очаги). Преобладание C. albicans на слизистых оболочках связывают с активным прилипанием дрожжевых клеток этого вида к эпителию, которое наиболее интенсивно выражено при 37°C и рН 7,3. Высокая степень адгезии отмечена и при слабокислых значениях среды (рН 6,0). Таким образом, условия организма способствуют активной колонизации слизистых оболочек C. albicans, где этот гриб на поверхности клеток размножается в виде дрожжевой фазы. Умеренной адгезивной активностью обладают C. tropicalis, слабой – C. parapsilosis (C. parakrusei), практически лишены C. guilliermondii, C. krusei и C. pseudotropicalis. Степень прилипания колеблется у отдельных лиц (в 3–4 раза), а также у одного и того же субъекта при взятии эпителия влагалища в разные сроки. Несмотря на различия в оценках степени адгезивности Candida к эпителиальным клеткам слизистых оболочек, исследователи едины в том, что C. albicans среди изучавшихся видов обладает максимальной прилипающей способностью. Некоторые ферменты Candida рассматриваются как важные факторы агрессии возбудителя. В мембранах и клеточной стенке C. albicans содержатся фосфолипазы, часть которых секретируется за пределы клетки. Показана корреляция фосфолипазной активности культур с их адгезией к эпителию и летальностью для животных. Внеклеточное выделение ферментов разрушающимися клетками облегчает инвазию организма жизнеспособными клетками гриба, обладающими меньшей фосфолипазной активностью. Исследования авторов расширили представления о токсических субстанциях Candida: были выделены и охарактеризованы кандитоксин, гликопротеиновый и низкомолекулярные токсины, но их патогенетическое значение остается невыясненным. При КВВ инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. В силу существующего на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, который пытается, но не способен полностью элиминировать возбудитель, инфекция может персистировать десятки лет. Сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению. На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Сandida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии в большинстве случаев тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища за счет секреции антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах влагалища. Однако при сочетании Сandida spp. с условно-патогенной флорой возможно увеличение ферментативной и литической активности грибов, что создает благоприятные предпосылки для внедрения грибов в многослойный плоский эпителий влагалища. Огромную роль играют лактобациллы. Они вырабатывают вещества, тормозящие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища. На функцию вагинальных эпителиоцитов влияют гормоны яичников (эстрогены усиливают адгезию грибов). При проникновении грибов в ткани организма важную роль в развитии воспалительного процесса играют нейтрофилы, внутри которых погибает 50–58% клеток C. albicans, в моноцитах – 50%. Фунгицидное действие нейтрофилов реализуется за счет окислительного киллинга (накопление супероксидного кислорода), катионных белков, блокирующих ферментные системы возбудителя. Механизмы передачи инфекции Несмотря на наличие многочисленных исследований, способ заражения и пути передачи возбудителя при КВВ остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины: • из кишечника; • при контакте с экзогенными источниками инфекции; • через бытовые предметы; • эндогенно (следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы); • возможно заражение половым путем. Клиническая картина Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. При бессимптомном носительстве большинство дрожжеподобных грибов находится в фазе бластоспоры. Клинические проявления заболевания связаны с переходом в гифальную фазу. Острая форма КВВ характеризуется ярко выраженной клинической картиной. Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес. Хронический КВВ характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, а на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей. Рецидивирующий КВВ определяется как четыре или более обострения заболевания, доказанных микологически, в течение 12 мес. При этом у 50% женщин с рецидивирующим КВВ симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 мес после успешного излечения острой формы. Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и т.д. Клинические симптомы: • обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища; •зуд и жжение в области наружных половых органов; • усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации (активная ферментативная деятельность больших масс Сandida при наличии избытка углеводов в клетках эпителия слизистой оболочки влагалища и моче, орошающей слизистую оболочку преддверия, приводит к избыточному образованию уксусной, муравьиной и пировиноградной кислот, при этом даже слабые растворы этих кислот способны вызвать зуд и чувство жжения при попадании их на слизистую оболочку). Особенно сильный зуд в области вульвы возникает из-за расположения большого количества окончаний чувствительных нервов; • неприятный запах, усиливающийся после половых контактов; • эрозии и трещины слизистых оболочек вульвы, влагалища; • дерматит перигенитальной области и межъягодичных складок. Хроническое и рецидивирующее течение возможно благодаря глубокому проникновению гриба в клетки многослойного эпителия и образованию фагосом, в которых морфологически не измененные кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от воздействия лекарственных препаратов. По мнению некоторых авторов, причиной рецидива кандидаинфекции может быть снижение чувствительности грибов Сandida к противогрибковым препаратам. Несмотря на то что в кишечнике обнаруживаются те же штаммы Сandida, в настоящее время считается, что этот источник не имеет значения в развитии реинфекции. По мнению J.Bingham (1999 г.), причинами рецидивирующего КВВ являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища. При хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий наблюдают многоочаговость поражения, вовлечение в процесс уретры (30% случаев), цервикального канала (27–32%), эндометрия (8% среди эндометритов различной этиологии). Существуют ситуации, когда происходит инвазия паренхиматозных органов псевдогифами с развитием в них микроабсцессов. В этом случае наступает диссеминированный или генерализованный кандидоз. Для генерализованной формы характерно гематогенное инфицирование различных органов с формированием вторичных метастатических очагов, из которых выделяется культура грибов рода Сandida. Эта форма кандидоза отличается торпидностью течения и характеризуется выраженной реакцией со стороны всех систем организма, вовлеченных в процесс. Диагностика КВВ Сравнительную характеристику методов диагностики урогенитального кандидоза см. в таблице 2. Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз проводится со специфическими урогенитальными инфекциями, обусловленными патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, а также инфекционными заболеваниями вирусной этиологии (генитальный герпес), на основании клинико-лабораторных критериев. Также следует исключить такие состояния, как гиперчувствительность, аллергические и химические реакции, контактный дерматит. (табл. 3) Лечение Терапия КВВ зависит от клинической формы заболевания. Основная цель – эрадикация возбудителя. Препарат Дифлазон (флуконазол) оказывает выраженное фунгистатическое действие, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р-450 (взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р-450). Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол. Дифлазон блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид – эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Он избирательно воздействует только на клетку гриба и в отличие от других антимикотических средств, в частности итраконазола, не влияет на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию тестостерона в крови у мужчин и стероидов у женщин, что исключает развитие побочных реакций, таких как гинекомастия, гипокалиемия, импотенция и др. Дифлазон хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности. Всасывание Дифлазона не зависит от pH желудка и приема пищи. Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69–90%) и только около 4% с мочой как метаболит. Метаболиты в периферической крови не обнаруживаются. Активные против грибов метаболиты флуконазола не известны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 нед. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении. Биодоступность Дифлазона достигает 94%. Он хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, проникает через гистогематические барьеры. Дифлазон хорошо проникает во все жидкости организма, включая ликвор. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30–90 мин. После приема внутрь капсулы Дифлазон (флуконазол) 150 мг максимальная концентрация в плазме создается через 2 ч и равна 2,44–3,58 мг/л (E.Houang, 1990 г.). Период полувыведения препарата составляет около 30 ч, что является основанием для однократного приема Дифлазона при вагинальном кандидозе и однократного приема в течение суток при всех других показаниях. В настоящее время Дифлазон является препаратом выбора для лечения острого и/или хронического рецидивирующего КВВ и профилактики развития кандидоза у пациенток высокого риска, так как клиническая эффективность Дифлазон составляет 95%. В настоящее время Дифлазон – один из наиболее эффективных препаратов для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией или раком. При остром КВВ Дифлазон назначается в дозе 150 мг однократно. При рецидивирующем течении КВВ второй прием препарата в дозе 150 мг назначают через 72 ч и далее 1 раз в месяц в течение 6 мес. Такая схема лечения хронического и/или рецидивирующего КВВ позволяет добиться полной элиминации гриба. При наличии у полового партнера баланита, болезненности до и после коитуса рекомендовано применение Дифлазона в дозе 150 мг однократно в сочетании с местными антимикотиками в виде крема, который наносится тонким слоем на поверхность слизистых оболочек и кожи 2–3 раза в сутки. Дифлазон обеспечивает высокий комплаенс. Оценка эффективности лечения Эффективность лечения оценивают через 7–10 дней после завершения курса терапии. Критериями излеченности служат исчезновение симптомов и отрицательные результаты микробиологического исследования. При частом рецидивировании КВВ рекомендовано комплексное обследование другими специалистами (эндокринолог, гастроэнтеролог и др.).