Экологические аспекты рассеянного склероза

Полный текст

Рассеянный склероз (РС) – это хроническое прогрессирующее заболевание, поражающее, главным образом, белое вещество головного и спинного мозга и на начальных этапах характеризующееся преимущественно демиелинизирующим процессом в данных структурах. В 1868 г. Шарко (Jean-Martin Charcot) представил это заболевание как отдельную нозологическую форму. В литературе детальное описание заболевания впервые появилось на примере особы королевской крови Италии XIX века [57]. До 1920 г. заболевание считалось достаточно редким, но уже к 1950 г. был отмечен значительный рост числа случаев РС, прежде всего на североамериканском континенте. В этот период интерес к данному заболеванию стал более отчетливым, особенно при, казалось бы, проясняющейся природе. Среди возможных причин роста встречаемости РС наиболее часто указывались улучшение диагностики, связанное с увеличением числа квалифицированных специалистов-неврологов, меняющаяся «природа» заболевания, связь с полом и урбанизация [24]. Следует также упомянуть о существовании в то время инфекционной, пищевой, токсической и других теорий происхождения РС. Особый интерес к этиологии заболевания был проявлен во второй половине XX века, когда было накоплено достаточно сведений о его частоте на разных территориях. Многочисленные исследования, проведенные по всему миру, позволили установить, что заболевание встречается на всех обитаемых континентах, но с неодинаковой частотой [25]. Было показано, что в пределах стран распространенность заболевания также варьирует даже на относительно ограниченных территориях [26]. На этом этапе изучения заболевания в качестве конкурирующих рассматривались гипотезы о влиянии естественных внешних факторов (географическая широта, климат, контакт с вирусами, состав почв и др.) с учетом определенных генетических особенностей (принадлежность к расе, этнической группе, полу). Следует отметить, что ни одна из рассматриваемых гипотез не получила доказательств исключительности и не была признана в качестве моноэтиологической. В последние годы особое внимание уделяется изучению комплексного влияния экзогенных и эндогенных факторов, взаимодействие которых, по мнению ученых (роль внешних «триггеров» у генетически предрасположенных к развитию РС лиц), и приводит к развитию данного заболевания. В связи с ухудшающейся во всем мире экологической ситуацией одним из направлений в изучении этиологии РС являются исследования, посвященные выявлению техногенных факторов цивилизации. История этих исследований берет начало в 1960–1970-е годы, когда в США и ряде стран Европы с развитой промышленностью стал отмечаться заметный рост числа случаев РС [1, 2, 4]. Подобная тенденция нашла отражение и в работах отечественных исследователей, показавших, что наибольшее распространение РС характерно для территорий с высокой концентрацией крупных промышленных объектов [3]. В связи с этим пристальное внимание ученых было сконцентрировано на оценке влияния профессиональных вредных воздействий в развитии РС. РС и органические растворители Большинство исследований, проведенных по различному дизайну в ряде стран Европы и США, было направлено на выявление возможной этиологической роли органических растворителей в развитии РС. Одним из первых в 1982 г. было проведено исследование распространенности РС среди работников обувной промышленности в Италии [30]. В этом исследовании сравнивали показатели распространенности РС в группе рабочих, подверженных воздействию данных химических веществ, в общей популяции, а также среди занятого в других сферах населения Флоренции. В ходе данного исследования было выявлено преобладание распространенности РС у работников обувной промышленности (относительный риск составил 4,9; доверительный итервал – ДИ 2,1–11,0). В 1983 г. были опубликованы результаты, проведенного в США (штат Вашингтон) исследования по изучению уровня смертности среди автомобильных и авиационных механиков, по роду занятий имевших контакт с растворителями. У данной категории лиц уровень смертности из-за развития РС, оцениваемый с 1950 по 1979 г., оказался выше, чем общепопуляционный [31]. В то же время в данном исследовании не выявлено преобладания показателей смертности у другой группы лиц – маляров, чья работа также была связана с контактом с растворителями. Результаты повторно предпринятого в Италии в 1988 г. исследования по изучению распространенности РС среди работников кожевенной и обувной промышленности подтвердили данные, полученные L.Аmaducci в 1982 г., хотя и был установлен более низкий относительный риск – 3,1 (ДИ 2,0–4,8) [32]. В этом же году в исследовании, проведенном в Швеции по методу случай–контроль, выявлено преобладание относительного риска РС у мужчин, подверженных контакту с растворителями и «сваркой» [33]. Исследования с различным дизайном, проведенные в 1989 г. в нескольких странах Европы, дали противоречивые результаты. В Финляндии изучалась вероятность риска развития болезни в группах близнецов, страдающих РС, и среди их здоровых братьев и сестер. Из когорты, включающей 27 100 пар близнецов, был выявлен 21 случай заболевания (19 пар, 17 – дискордантные), среди которых контакт с органическими растворителями был у 7 близнецов, а число больных составило 2 человека, что не определило статистических различий и таким образом не выявило преобладания степени риска РС, связанного с воздействием растворителей [34]. Напротив, в исследовании, проведенном в Дании по методу случай–контроль, была выявлена более высокая вероятность развития РС при аналогичных воздействиях; относительный риск составил 2,0 (ДИ 0,8–4,7) [35]. В этом же году были представлены результаты экологического исследования, выполненного в четырех странах Европы. Дизайн исследования предполагал изучение риска развития РС среди рабочих разных отраслей промышленности. Положительные ассоциации выявлены в одной из четырех стран для химических производств, использующих в технологических процессах органические растворители. В кожевенной промышленности с активным использованием этих веществ положительные ассоциации были выявлены в двух странах, но наиболее отчетливой оказалась связь между риском развития РС и занятостью в целлюлозно-бумажном производстве [36]. Позднее результаты проведенного во Франции по такому же дизайну исследования подтвердили наличие более высокого риска РС у лиц, занятых на производствах, применяющих органические растворители [37]. В исследованиях 1990-х годов, проведенных в разных странах, установлены преимущественно слабые положительные или негативные ассоциации риска развития РС с воздействием органических растворителей. В 1990 г. исследование, выполненное во Франции по методу случай–контроль, не выявило преобладания риска РС у лиц, чья профессиональная деятельность связана с воздействием растворителей [38]. Исследование 1991 г., проведенное в США, в ходе которого анализировались полные данные о роде занятий больных РС и контрольных групп, не выявило достоверных отличий риска РС в связи с воздействием различных химических веществ, включая растворители [39]. Проведенное в Норвегии в 1993 г. исследование по методу случай–контроль, включавшее анализ данных 139 респондентов, не выявило статистически значимого риска развития РС у лиц, подверженных контакту с органическими растворителями (последовательность соотношения – ПС – 1,6, ДИ – 0,8–2,9) [40]. Во втором контролируемом исследовании риска развития РС, проведенном в 1993 г. в Швеции, была выявлена его позитивная ассоциация с влиянием органических растворителей, особенно у лиц мужского пола (ПС – 3,3 ДИ – 1,1–9,5) [41]. В 1994 г. в США было проведено по аналогичной методологии исследование риска развития хронических заболеваний нервной системы, в том числе РС, среди рабочих автомобилестроительных заводов, в котором не выявлено значимых ассоциаций риска возникновения этой категории болезней (ПС – 2,7 ДИ – 0,6–13,0) [42]. Результаты исследования Casetta и соавт., выполненного в Италии по методу случай–контроль и учитывавшего в ходе анализа данные 104 участников, свидетельствовали о положительной несильной ассоциации риска развития РС с воздействием органических растворителей (ПС – 4,0; ДИ – 1,4–11,1) [43]. К 1996 г. A.Landtblom и соавт. провели метаанализ 10 различающихся по методологии исследований, результаты которых указали на более высокий риск развития РС при воздействии органических растворителей. По данным этого анализа, относительный риск РС варьировал от 1,7 до 2,6, что, по мнению авторов, являлось подтверждением гипотезы о роли контакта с растворителями как причины развития РС [44]. В 1998 г. J.Mortensen и соавт. опубликовали результаты собственного исследования влияния органических растворителей на риск развития РС среди лиц мужского пола в Дании – маляров, рабочих типографий, столяров. Данные 3241 больного РС, полученные из национального регистра заболевания, сопоставлялись с данными переписи населения 1970 г. из национального бюро статистики, располагающего информацией о профессиональном статусе 1 768 846 мужчин в возрасте от 15 до 74 лет. Среди этой группы лиц были выделены 124 766 человек, подверженных воздействию растворителей, и 87 501 человек (электрики, каменщики, мясники), не связанные по роду занятий с воздействием данных веществ. За период наблюдения, составивший около 20 лет, исследователям не удалось выявить значимых различий частоты возникновения РС в обеих группах, что, по их мнению, свидетельствовало против гипотезы о влиянии профессиональных контактов с органическими растворителями на риск развития заболевания [45]. В 2002 г. T.Riise и соавт. опубликовали результаты исследования в Норвегии по изучению связи развития РС с воздействием органических растворителей. Три когорты, включавшие 11 542 маляров, 36 899 рабочих сборочных производств, 9 314 работников пищевой промышленности, были привлечены в исследование по данным переписи населения 1970 г. Эти когорты были прослежены на протяжении 16 лет (до конца 1986 г.). По результатам исследования, 9 маляров и 18 рабочих других производств потеряли трудоспособность из-за развития РС. Относительный риск возникновения заболевания для лиц, подверженных воздействию растворителей, составил 2,0 (95% ДИ=0,9–4,5), что согласуется, по мнению авторов, с гипотезой о возможном влиянии этого фактора на развитие заболевания [46]. В 2003 г. были представлены результаты проведенного в Швеции исследования по выявлению риска РС у медсестер-анестезисток, чья профессиональная деятельность связана c контактом с летучими анестетиками, принадлежащими к классу органических растворителей. В исследование были включены 90 медсестер, страдающих РС, 13 из которых – анестезистки. В качестве контрольной группы для оценки стандартизированного риска РС (SIR – standardized incidence ratio) привлекались действующие медсестры-анестезистки. Дизайн исследования предполагал заполнение респондентами опросника, включавшего несколько десятков вопросов, касающихся характера, режима работы, истории заболевания. По результатам исследования 11 из 13 медсестер были подвержены контакту с летучими анестетиками перед дебютом РС. Средняя продолжительность периода контакта составила более 14 лет (14,4 года) и варьировала от 4 до 27 лет. В 10 случаях заболевание развилось в период исследования 1980–1999 гг., что позволило установить статистически значимые различия риска развития РС с группой контроля (SIR составил 2,9 и 2,8 соответственно). Результаты данного исследования, несмотря на некоторые методологические недостатки, продемонстрировали более высокую вероятность развития РС у лиц, профессиональная деятельность которых связана с контактом с органическими растворителями [47]. В дальнейшем это исследование было продолжено, и в 2006 г. представлены его результаты, которые продемонстрировали наличие статистически незначимого, хотя и более высокого, риска развития РС у медсестер-анестезисток по сравнению с остальной категорией медсестер, и достоверных ассоциаций риска возникновения РС в сопоставлении с женщинами-педагогами, что являлось подтверждением гипотезы о роли органических растворителей в развитии РС [48]. РС и индустриальный рост О возможной роли неблагоприятного влияния индустриального роста на развитие РС в ряде стран Европы свидетельствуют зарубежные публикации 1990-х годов, в которых встречаются указания на связь эпидемиологических показателей заболевания с открытием на данных территориях промышленных производств [5, 6]. В нашей стране систематическое изучение влияния внешних, в том числе «химических», факторов в развитии РС стало проводиться сравнительно недавно – с 80-х годов. Первым наиболее масштабным было проведенное в Сибири А.П.Иерусалимским и соавт. в 1981–1984 г. исследование, которое позволило выявить основные эпидемиологические характеристики РС на обширной территории 12 административных регионов. Согласно результатам этого исследования, наиболее высокие показатели распространенности (до 2,9 на 100 тыс. населения при минимальном показателе 0,2 на 100 тыс.) встречаются в крупных промышленных зонах [3]. С середины 1990-х годов в Российской Федерации стали проводиться аналитические эпидемиологические исследования, направленные на изучение роли внешних воздействий в развитии заболевания, в которых используют унифицированные методики. Первые два исследования по методу случай–контроль, включавшие 250 и 110 пар больных РС–контроль, подобранных по полу, возрасту, месту рождения, проведены в г. Москве в 1994–1997 гг. По результатам исследований установлено наличие достоверных связей между развитием РС и длительным проживанием в непосредственной близости от предприятий химической промышленности в возрасте до 15 лет, а также наличием в анамнезе хронических контактов с органическими растворителями и бензином [7–9]. К 2004 г. завершены аналитические эпидемиологические исследования в нескольких регионах Центральной России, проведенные по единым методикам. В г. Орле в исследование были включены 53 пары больной РС–контроль. Результатом работы стало выявление значимых ассоциаций риска развития РС с длительным проживанием около промышленных (химических и металлургических) предприятий в возрасте до 15 лет, наличие в анамнезе длительного профессионального контакта с бензином или продуктами его переработки [10]. По результатам исследования, проведенного в Казани, в котором эпидемиологический анализ проводился с сопоставлением 104 пар случай–контроль, были подтверждены ассоциации риска развития РС с экологическими факторами: проживанием в возрасте до 15 лет около металлургических предприятий, а также контактом с ядохимикатами и эпоксидными смолами [11]. В этих исследованиях показано наличие ассоциаций между быстрым прогрессированием заболевания и воздействием указанных экологических влияний. Клинико-эпидемиологическое исследование по методу случай–контроль с привлечением экологического анализа было проведено в г. Ярославле – крупном промышленном центре Верхнего Поволжья [13]. К моменту начала исследования в 1995 г. в городе насчитывалось около 1500 промышленных предприятий, действующих в нефтеперерабатывающей, химической, машиностроительной, текстильной и пищевой отраслях, что, по данным экологического мониторинга, приводило к значительному загрязнению воздушной среды газоводымовыми выбросами и, по усредненным данным, обеспечивало воздействие, равное 200 кг различных загрязняющих веществ в год на каждого жителя. Особенностью дизайна этого исследования являлась возможность использования экологической карты города, созданной в 1994–1997 гг. и позволяющей выделять зоны с разным уровнем загрязнения среды, а также определять группы населения, испытывающие наибольшую токсическую нагрузку за счет экополлютантов. Проведенные ранее работы по изучению загрязненного атмосферного воздуха и снежного покрова показали наличие достоверных связей между концентрацией химических элементов в этих сопредельных средах [12]. Было исследовано содержание в пробах кадмия, висмута, молибдена, цинка, ванадия, свинца, кобальта, мышьяка, олова и ряда других элементов. По результатам каждой из 350 проб, отобранных на разных территориях города, по специальной формуле рассчитывалась величина суммарного показателя загрязнения среды. В качестве фоновых при определении этого показателя использовались кларковые концентрации элементов в почвах. Итоги картирования позволили определить средний суммарный показатель загрязнения среды для каждого района города. По результатам исследования проведен клинико-экологический анализ, позволивший выявить сильные положительные корреляционные связи между основными эпидемиологическими показателями «распространенности» и заболеваемости РС (p<0,01; r=0,966 и r=0,967 соответственно) и величиной среднего суммарного показателя загрязнения среды (СПЗ). Было также показано, что значительный «взрывной» характер роста этих показателей возникает при превышении определенного уровня загрязнения среды (СПЗ более 280 ЕД/га), что, по мнению исследователей, является отражением качественного изменения ситуации взаимодействия организма человека и внешней среды и приводит к «слому» механизмов адаптации к болезни на индивидуальном уровне (см. рисунок). Результаты исследования свидетельствовали также о связи развития неблагоприятного, ассоциированного с первично-прогрессирующим течением полисимптомного дебюта заболевания в условиях высокого уровня загрязнения среды. В сравнительном эпидемиологическом исследовании, проведенном в 2005 г. А.Н.Бойко и соавт. на территории экологически более благоприятного соседнего региона – в г. Костроме, располагающего небольшим количеством «чистых» промышленных предприятий, выявлены особенности клинических показателей РС: так, время достижения EDSS-3, характеризующее скорость прогрессирования РС, было статистически достоверно меньше в Ярославле – 5,9±0,7 года, чем в Костроме – 7,4±0,9 года. В Костроме исследователи чаще выявляли более благоприятный ремиттирующий тип течения и моносимптомный дебют заболевания. Другое методологически корректное клинико-эпидемиологическое исследование, проведенное на территории Центральной России, было завершено в 2006 г. в г. Волгограде. В этом исследовании, включавшем анализ различных внешних факторов развития РС, приняли участие 178 пар больной–контроль. По результатам статистического анализа, были подтверждены полученные в других российских исследованиях ассоциации риска развития РС, а также тяжести и активности заболевания с проживанием в возрасте до 15 лет вблизи химических и нефтеперерабатывающих заводов [58]. Геохимические исследования и РС Геохимические исследования, направленные на изучение физико-химических особенностей среды обитания человека, являлись одним из основных опорных пунктов в развитии гипотезы о роли экологического фактора в формировании РС. В последние годы роль этих исследований тесно связана с изучением вклада техногенных факторов цивилизации в развитии заболевания. На ранних этапах изучения эпидемиологии РС среди исследователей было широко распространено мнение о том, что данное заболевание преобладает на территориях с прохладным и влажным климатом, обусловленным обилием водоемов – озер и болот [14]. При этом в качестве неблагоприятных экологических факторов преимущественно рассматривалось влияние физических причин – повышенной влажности и невысоких температур. В последующем внимание ученых было привлечено к изучению особенностей микроэлементного состава почв тех территорий, на которых отмечался высокий уровень распространения РС. На этом этапе активно обсуждалась роль в развитии заболевания пониженного содержания в естественных природных средах – почве и воде – кобальта, меди, цинка, йода, марганца, что было более характерно для нечерноземной зоны России, дерново-подзолистых и торфяных почв северного полушария Земли и где чаще регистрировались случаи заболевания [15]. На территории бывшего СССР к таким областям относили Белоруссию, Эстонию, Литву, распространенность РС в которых была довольна высокой [14]. В исследовании, проведенном в Башкортостане, выявлена зависимость между заболеваемостью РС и недостатком в почве меди, марганца, кобальта [16]. Такая же зависимость установлена в Амурской области [17]. В ряде областей Канады, США, Норвегии, Австралии, характеризующихся недостатком кобальта и избыточным содержанием свинца в почве, зарегистрированы более высокие показатели заболеваемости РС [18]. Особое внимание уделялось изучению геохимических особенностей территорий, на которых были зафиксированы так называемые кластеры РС – значительное увеличение заболеваемости за довольно короткие временные интервалы. В 1989 г. были опубликованы результаты исследования, в котором изучалось содержание разных «природных» микроэлементов в воде местечка Генриборг (Henribourg, Канада), где незадолго до проведения исследования отмечалось резкое увеличение заболеваемости РС. Согласно дизайну исследования проводилась оценка химического состава воды в источниках водозабора изучаемой области, соседнего «свободного» от РС региона и в домах, где в детском возрасте проживали больные РС. Полученные данные о концентрации различных веществ сопоставлялись с нормативами, принятыми на североамериканском континенте. По результатам исследования, были установлены ассоциации риска развития РС с относительным дефицитом содержания в воде селена и сульфатов и избытком таких элементов, как барий, хром, магний, марганец, молибден, стронций, цинк, хлориды, нитраты и нитриты [27]. Результаты исследования химического состава почв на территории данного кластера РС, проведенные по аналогичному дизайну и опубликованные годом ранее, показали преобладающее содержание свинца, никеля, цинка в верхних слоях почвы и пониженные концентрации меди, железа и ванадия [28]. К началу 1992 г. было завершено исследование химического состава почв в степной, лесостепной и лесной зонах Украины и установлены связи геохимических особенностей этих территорий с распространением РС. Было выявлено, что заболевание реже встречается в степных областях, где наблюдается высокое содержание в пахотных почвах кобальта, бора, магния, а высокий уровень заболеваемости РС характерен для лесных зон, в которых зафиксирован недостаток этих элементов [29]. РС и микроэлементы Изучение геохимических аспектов распространенности РС и их связь с развитием заболевания тесно связаны с выяснением предполагаемой роли химических веществ в генезе РС. Накоплено немало данных об участии ряда микроэлементов в различных звеньях патогенеза многих заболеваний нервной системы, включая РС. Наибольший интерес исследователей на протяжении десятилетий вызывала роль токсичных элементов: свинца, кадмия, ртути, роль которых в развитии РС до настоящего времени не изучена. В то же время результаты геохимических исследований заставляют обратить внимание на роль веществ, «нейтралитет» которых ранее не вызывал сомнений. В 2004 г. были опубликованы результаты исследования по содержанию в окружающей среде бария – щелочно-земельного элемента, являющегося естественным компонентом почв, а также поступающего в среду обитания человека в результате деятельности промышленных производств. Роль этого элемента в генезе РС ранее редко являлась поводом для обсуждения. Однако результаты количественной оценки его содержания в экосистемах регионов, в которых во второй половине XX в. были отмечены кластеры РС, – Сардинии, острове Гуам, Канаде (Saskatchewan), США (Massachusetts) – потребовали повышенного внимания к данному элементу. В растениях и почвах этих территорий был выявлен повышенный уровень бария – средняя концентрация составляла 1428 ЕД и 74 ЕД соответственно против 345 и 19 ЕД, зарегистрированных в соответствующих источниках соседних, свободных от РС, районов. Возможным предполагаемым механизмом, по мнению исследователей, посредством которого барий участвует в патогенезе РС, является его взаимодействие со свободными сульфатами, что ведет к нарушению синтеза сульфатированных протеогликанов и нарушению индукции синтеза фактора роста фибробластов (fibroblast growth factor), играющего важную роль в поддержании структурной целостности миелиновых оболочек. К тому же, как считают ученые, снижение активности сульфатированных протеогликанов имеет отношение к другим аспектам патогенеза РС – агрегации тромбоцитов и активации оксидантного стресса, а также к блокаде калий-натриевого насоса, играющего важнейшую роль в поддержании активности клетки. По этим причинам широкое применение бария в разных сферах промышленности (целлюлозно-бумажное производство, текстильные предприятия, газодобыча, производство аэрозолей и др.), являющееся источником его поступления в окружающую среду, нуждается в дальнейшем изучении его влияний [20]. В связи с результатами геохимических исследований, указывающими на повышенное содержание в окружающей среде регионов с высоким уровнем распространения РС как эссенциальных, так и токсичных микроэлементов, остаются неясными механизмы участия этих веществ в генезе заболевания. Роль ряда тяжелых металлов с отчетливыми нейротропными эффектами воздействия их токсических концентраций широко освещена в специальной литературе, но недостаточно данных об их участии в происхождении аутоиммунных заболеваний, включая РС, при хронических экспозициях малых доз [52, 54]. Свинец и кадмий являются, прежде всего, экотоксикантами. Свинец известен как «традиционный» нейротоксикант, оказывающий негативное влияние на нейротрансмиттерную передачу в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе, с чем связаны его основные клинические эффекты – когнитивные нарушения, нейропатии и др. [49–51, 53]. Кадмий встречается в повышенных концентрациях на территориях с развитой тяжелой промышленностью. Соединения кадмия обладают, прежде всего, генотоксичными и канцеротоксичными свойствами [55]. Доказано также его инициирующее влияние на апоптоз разных клеток, в том числе и лимфоидных, что свидетельствует о его возможном участии в аутоиммунных процессах. Кадмий и свинец обладают способностью повреждать сосудистую оболочку мозга, вызывая апоптоз эндотелиальных и периваскулярных клеток, тем самым увеличивая проницаемость для экзогенных и эндогенных субстанций [72]. Известно, что кадмий и свинец усиливают токсические эффекты друг друга [59]. Ряд тяжелых металлов, включая свинец и кадмий, вызывает стимуляцию выработки специфических антител против миелина ЦНС в эксперименте на животных и в организме больных РС [60]. Ванадий – химический элемент, претендующий на роль эссенциального. В то же время в литературе не встречается описания заболеваний, связанных с его дефицитом. Эффекты металла в живом организме разнонаправлены. Описаны его генотоксические для человека свойства [68]. В эксперименте на мышах показаны нейротоксичные влияния соединений высоковалентного ванадия, опосредованные стимуляцией оксидантного стресса [69]. Однако противоположный антиоксидантый эффект также описан при проведении экспериментов in vivo [70].

Об авторах

Д. А Качура

Ярославская государственная медицинская академия

Н. Н Спирин

Ярославская государственная медицинская академия

А. Н Бойко

Российский государственный медицинский университет

Список литературы

Дополнительные файлы