Universal'nyy podkhod k profilaktike i lecheniyu razlichnykh vidov infektsii mochevyvodyashchikh putey

Abstract

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу взрослого населения и одним из нередких проявлений нозокомиальной инфекции [4]. В связи с этим оптимальная стратегия в диагностике и лечении ИМП имеют большое значение для здравоохранения и экономики. Левофлоксацин применяется в клинической практике 10 лет. Одним из его основных показаний является лечение всех вариантов ИМП, таких как острый неосложненный цистит, острый неосложненный пиелонефрит, осложненная и нозокомиальная инфекция и даже уросепсис. Это стало возможным благодаря широкому спектру антимикробной активности препарата, хорошим фармакокинетическим свойствам с высокой биодоступностью после назначения per os и значительной ренальной экскрецией активного вещества

Full Text

Введение В 1993 г. в Японии в широкую клиническую практику был введен очередной новый препарат из группы фторхинолонов – левофлоксацин, впервые синтезированный и изученный японскими исследователями в конце 1980-х годов. В 1997 г. левофлоксацин был разрешен для применения в США. В настоящее время в России левофлоксацин зарегистрирован в двух лекарственных формах – парентеральной и пероральной. Левофлоксацин является классическим препаратом из группы фторхинолонов, его разработка и введение в медицинскую практику являются логичным следствием широкого успешного применения в клинической практике фторхинолона офлоксацина [1, 2]. Левофлоксацин характеризуется тем же широким спектром активности, что и офлоксацин, однако его антибактериальная активность в 2 раза выше; левофлоксацин имеет ряд преимуществ по фармакокинетике и переносимости. Кроме того, в лекарственных формах препарата левофлоксацин отсутствует практически неактивный балласт в виде правовращающего изомера [D-изомер, D-офлоксацин, R-офлоксацин, (R)+метил-энантиомер, соединение DR-3354]. Левофлоксацин на основании уже имеющегося большого клинического опыта привлекает внимание клиницистов как высокоактивный фторхинолон с оптимизированными антибактериальными свойствами, широким спектром действия и, как показывают результаты подробных исследований, крайне благоприятными фармакокинетическими характеристиками. Левофлоксацин характеризуется широким антибактериальным спектром и высокой бактерицидной активностью. Препарат активен в отношении условно-патогенных бактерий, возбудителей гнойной инфекции, в том числе в отношении основных проблемных возбудителей тяжелых форм гнойной инфекции, бактерий с внутриклеточной локализацией (микобактерии, хламидии) и в отношении облигатных патогенов, возбудителей опасных контагиозных инфекций [3]. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу взрослого населения и одним из нередких проявлений нозокомиальной инфекции [4]. В связи с этим оптимальная стратегия в диагностике и лечении ИМП имеют большое значение для здравоохранения и экономики. Левофлоксацин применяется в клинической практике 10 лет. Одним из его основных показаний является лечение всех вариантов ИМП, таких как острый неосложненный цистит, острый неосложненный пиелонефрит, осложненная и нозокомиальная инфекция и даже уросепсис. Это стало возможным благодаря широкому спектру антимикробной активности препарата, хорошим фармакокинетическим свойствам с высокой биодоступностью после назначения per os и значительной ренальной экскрецией активного вещества [5, 6]. Неосложненная ИМП Неосложненная ИМП у взрослых встречается преимущественно у женщин и появляется нередко при отсутствии факторов риска, таких как структурные или функциональные нарушения мочевыводящих путей. Около 20–30% женщин страдают от эпизодов дизурии один раз и более в год, при этом почти 50% этих эпизодов являются результатом развития неосложненной ИМП. Основными возбудителями острых ИМП являются Escherichia coli (70–95% случаев) и Staphylococcus saprophyticus (более 5%) [7]. Микробиологические исследования, проведенные в России и других странах мира, свидетельствуют о значительном росте резистентности E. coli к триметоприм-сульфаметоксазолу, основному антимикробному препарату, применявшемуся долгие годы в лечении неосложненной ИМП. В рамках международного проекта ECO-SENS (2003 г.) были обследованы 4734 пациентки с острой неосложненной ИМП в 252 медицинских центрах 17 стран мира, при этом E. coli выявлена в 77% случаев. Резистентность выделенных штаммов к ампициллину составила 29,8%, сульфаметоксазолу 29,1%, триметоприму 14,8%, триметоприм-сульфаметоксазолу 14,1% и налидиксовой кислоте 5,4% [8]. Согласно результатам другого международного многоцентрового исследования по изучению антибиотикорезистентности возбудителей острого неосложненного цистита (Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis – ARESC, 2006 г.), в котором приняли участие 68 медицинских центров (10 из России) из 10 стран мира, E. coli составила 76,3% из 3254 выделенных уропатогенов. Другими микроорганизмами были S. saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumonia (3,5%), Proteus mirabilis (3,1%), Enterococcus faecalis (3,0%), Citrobacter (1%), Enterobacter (0,8%), Pseudomonas aeruginosa (0,2%). Интересно отметить, что в разных странах наблюдается примерно одинаково высокий уровень резистентности микроорганизмов к ко-тримоксазолу и ампициллину. Так, к ко-тримоксазолу оказались чувствительными 72,2% штаммов, а к ампициллину 41,7% штаммов возбудителей ИМП. Уровень резистентных штаммов к налидиксовой кислоте, амоксиклаву и цефуроксиму составил от 10 до 20% [9]. В этих условиях внимание врачей привлекают другие антибиотики, в том числе фторхинолоны, среди которых левофлоксацин играет заметную роль благодаря фармакокинетическим свойствам, позволяющим достичь высокой максимальной концентрации в сыворотке крови и в моче в первые часы после его приема. Наиболее частым клиническим проявлением неосложненной ИМП у женщин является цистит. Высокая эффективность 3-дневного лечения неосложненной ИМП левофлоксацина в дозе 250 мг/сут подтверждена рандомизированными клиническими исследованиями [10]. В результате мультицентрового открытого контролируемого исследования, проведенного на кафедрах урологии МГМСУ, РМАПО и РУДН, были изучены клиническая и микробиологическая эффективность, а также безопасность левофлоксацина (препарат Таваник) при лечении рецидивов хронического цистита у женщин. В исследование были включены 93 стационарные и амбулаторные пациентки в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 31,8±9,3 года) с рецидивирующим циститом (не менее 2 обострений в течение последних 6 мес или не менее 3 обострений за последние 12 мес). Большинство (64,5%) возбудителей принадлежали к грамотрицательным микроорганизмам. Чаще всего обнаруживали E. coli (55,9% из 93 штаммов). Следует отметить достаточно высокий процент (23,6%) грамположительных уропатогенов, среди которых 15% составлял Enterococcus faecalis. В 11,9% случаев микрофлора была представлена Str. Agalactical, S. marcescens, Proteus mirabilis, Acinetobacter, Ps. aeruginosa и некоторыми другими штаммами. Левофлоксацин вводили 1 раз в сутки в дозе 250 мг per os. Курс лечения составил 7 дней. Через 7 дней после начала терапии симптомы полностью исчезли у 88 из 93 больных, таким образом, клиническая эффективность левофлоксацина составила 95%. Микробиологическая эффективность составила 86%, при этом наблюдалась полная эрадикации всех штаммов E. coli. Резистентными возбудителями, персистировавшими на фоне применения препарата в дозе 250 мг, были S. marcescens, Proteus mirabilis, Klebsiela oxytoca, Providencia storphi и Staph. capitis, их количество составило 5% [11]. Лечение острого неосложненного пиелонефрита в течение 7–10 дней однократной суточной дозой левофлоксацина 250 мг продемонстрировало его преимущество по сравнению с другими фторхинолонами, что было подтверждено рядом первоначальных исследований в этой области [12–14]. В последние годы все чаще высказывается мнение о необходимости увеличения суточной дозы левофлоксацина при лечении больных острым пиелонефритом и сокращении сроков лечения до 5 сут [15]. Предполагается, что короткий курс высокими дозами препарата обеспечит его максимальную, зависящую от концентрации бактерицидную активность и позволит уменьшить потенциал развития резистентности. Кроме того, этот режим дозирования приводит к лучшей комплаентности за счет сокращения сроков лечения и удобного однократного суточного применения. Недавнее пилотное исследование эффективности однократной суточной дозы левофлоксацина 750 мг в лечении острого неосложненного пиелонефрита у женщин показало, что эрадикация E. coli из мочи наступает уже через 3–6 ч после приема первой дозы препарата. Фармакодинамические показатели свидетельствуют о том, что применение 750 мг левофлоксацина в течение 5 дней является перспективным режимом дозирования у этой категории больных [16]. В другом двойном слепом клиническом исследовании сравнивали эффективность применения 750 мг/сут левофлоксацина в течение 5 дней с назначением ципрофлоксацина по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней при лечении острого пиелонефрита. Микробиологическая эрадикация наблюдалась у 88,3% пациентов в группе левофлоксацина и у 86,7% пациентов в группе ципрофлоксацина. Клиническая эффективность составила 92,5 и 89,5% соответственно [17]. При этом резистентность превалирующего микроорганизма – E. coli – к фторхинолонам не превышала 2,1%. Изучение чувствительности 231 штамма E. coli выделенного у пациенток с острым пиелонефритом в 23 госпиталях Франции в 2005 г., показало, что 93,1, 90,5 и 92,7% из них чувствительны к левофлоксацину, офлоксацину и ципрофлоксацину соответственно [18]. Среди других антибиотиков наибольшая чувствительность наблюдалась к цефтриаксону (99,6%) и амикацину (94,8%), в то время как наименьшая чувствительность была отмечена к амоксициллину/клавуланату (68,8%) и ко-тримоксазолу (65,4%). Осложненная и нозокомиальная инфекция Осложненная ИМП ассоциируется с наличием таких факторов риска, как структурные или функциональные нарушения состояния мочеполовой системы или наличие скрытых расстройств защитных механизмов организма и иммунного статуса. Осложняющие факторы включают камни почек и мочевого пузыря, катетеризацию, обструкцию мочевыводящих путей и нейрогенный мочевой пузырь. При невозможности устранить осложняющий фактор ИМП носит рецидивирующий характер. Спектр уропатогенов у этой категории больных значительно шире, чем при неосложненной ИМП. Нозокомиальные инфекции мочевыводящих путей (НИМП) развиваются через 48 ч после госпитализации пациентов и вызываются госпитальными штаммами микроорганизмов, для которых характерно наличие высокого уровня резистентности ко многим антимикробным препаратам. НИМП в структуре госпитальной инфекции составляет до 40% и включает все виды осложненной ИМП. В группу риска входят пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с постоянными катетерами, пациенты, перенесшие урологические манипуляции, длительно находящиеся в стационаре больные. Серьезную медицинскую проблему представляет катетерассоциированная инфекция, приводящая к формированию биофильма на постоянном мочевом катетере. Все НИМП относят к осложненным инфекциям. Бактериальный спектр их в основном представлен такими микроорганизмами, как Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. и др. [19]. Для эмпирической терапии осложненной или НИМП левофлоксацин является весьма эффективным антимикробным препаратом, поскольку обладает высокой активностью как против грамнегативных, так и грампозитивных уропатогенов в течение длительного времени. При выявлении менее чувствительных микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, или формировании биофильма доза левофлоксацина благодаря его хорошей переносимости в дальнейшем может быть увеличена. Левофлоксацин имеет благоприятные фармакокинетические параметры и две лекарственные формы (парентеральную и пероральную), что позволяет оптимизировать дозы и схемы его применения, использовать препарат в рамках ступенчатой терапии и в результате повысить эффективность лечения больных с тяжелыми клиническими проявлениями осложненной ИМП. По мнению ряда авторов, левофлоксацин может быть хорошей альтернативой при эмпирической терапии осложненной ИМП, а также быть резервным препаратом в случае рецидивирующей инфекции и инфекции, резистентной к b-лактамам [20–22]. Исследование эффективности левофлоксацина, ципрофлоксацина и гатифлоксацина в 26 госпиталях США, проведенное в 2000 г. (TRUST), показало, что P. mirabilis более чувствителен к левофлоксацину (94%), чем к ципрофлоксацину (87,7%) и гатифлоксацину (87,7%). Чувствительность Pseudomonas aeruginosa к левофлоксацину и ципрофлоксацину была несколько выше (73,5%), чем к гатифлоксацину (71%). Микроорганизмы S. maltophilia были также более чувствительны к левофлоксацину и гатифлоксацину (79,8%), чем к ципрофлоксацину (33,0%) [23]. Проведено сравнительное исследование активности in vitro левофлоксацина, ципрофлоксацина, цефтазидима, цефепима, имипенема и пиперациллин-тазобактама в отношении 208 аэробных бактериальных патогенов, выделенных у 184 пациентов с нозокомиальной инфекцией. Левофлоксацин и ципрофлоксацин были наиболее эффективными (22/22, 100%) против оксациллиночувствительных Staphylococcus aureus. Из 11 изолированных Acinetobacter baumannii, только 9 штаммов (9/11, 81%) были чувствительны к имипенему и 5 штаммов (5/11, 45%) – к левофлоксацину, ципрофлоксацину и цефтазидиму. Большинство из изолированных Pseudomonas aeruginosa были чувствительны ко всем 6 антибиотикам: 10/11 (91%) чувствительны к левофлоксацину и ципрофлоксацину, 9/11 (83%) – к цефтазидиму, цефепиму и пиперациллин-тазобактаму и 8/11 (75%) – к имипенему [24]. Исследования нозокомиальной инфекции, проведенные в Европе в 2003 и 2004 гг., свидетельствуют о том, что антибактериальная терапия в настоящее время проводится 2/3 урологических больных, при этом в 50% случаев антибиотики назначают в целях профилактики, в 22% случаев в связи с подозрением на ИМП и лишь 22% пациентов получают препараты по поводу доказанной ИМП [25, 26]. Выбор препарата для антибиотикопрофилактики ИМП во многом зависит от его фармакокинетики и способности создавать высокий уровень накопления в тканях во время процедуры. Левофлоксацин отвечает этим требованиям и позволяет снизить количество инфекционных осложнений после трансректальной биопсии предстательной железы и эндоскопических манипуляций в урологии. Наиболее тяжелыми инфекционными осложнениями являются уросепсис и эндокардит, обусловленный Enterococcus faecalis [27]. Применение левофлоксацина в однократной дозе 500 мг позволило снизить уровень развития ИМП до 0,25% у 400 больных, перенесших трансректальную биопсию предстательной железы [28]. В другом исследовании среди 457 пациентов, принимавших 200 мг левофлоксацина 2 раза в день в течение 4 сут (первый прием за 12 ч до биопсии), острое воспаление предстательной железы после трансректальной биопсии развилось у 6 (1,3%) больных, причем у 4 их них выполнялась повторная биопсия. Бактериологические исследования выявили у этих пациентов наличие E. coli, резистентной к левофлоксацину [29]. В урологической клинике МГМСУ у 82 больных, перенесших трансректальную биопсию предстательной железы, была изучена эффективность левофлоксацина в целях профилактики ИПМ в разных режимах дозирования: 500 мг однократно, 250 мг 1 раз в сутки в течение 48 ч и 250 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Через 5 сут после манипуляции бактериурия не была выявлена ни у одного из пациентов этих групп, что дает нам основание широко применять данные схемы профилактики ИМП в повседневной практике [30]. Назначение фторхинолонов после трансректальной биопсии предстательной железы остается эффективным методом антимикробной профилактики инфекционных осложнений, связанных с этой процедурой. Это подтвердил анализ 1273 подобных манипуляций, после которых пациенты получали левофлоксацин или гатифлоксацин. Количество инфекционных осложнений составило 31 (2,4%), вместе с тем авторы исследования отмечают, что в 50% случаев причиной их развития было наличие микрофлоры (89% E. сoli), резистентной к фторхинолонам [31). Воспаление предстательной железы Классификация воспаления предстательной железы основана на клинической картине заболевания, наличии или отсутствии в простатическом секрете лейкоцитов и бактерий. В зависимости от продолжительности симптомов воспаления предстательной железы считают острым или хроническим (более 3 мес). Согласно классификации Национального института здоровья США (NIH, 1995 г.) различают бактериальное, абактериальное воспаление предстательной железы и синдром хронической тазовой боли. Антимикробная терапия показана только при остром и хроническом бактериальном воспалении предстательной железы [32]. Благодаря своим благоприятным фармакокинетическим свойствам и хорошей пенетрации в простатический секрет фторхинолоны являются препарами выбора при лечении хронического воспаления предстательной железы [33, 34]. Исследования фармакокинетики продемонстрировали преимущество левофлоксацина перед ципрофлоксацином (более высокую концентрацию в простатическом секрете). (табл. 1) Проведенное в США двойное слепое клиническое исследование эффективности перорального приема 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки или ципрофлоксацина 500 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней у 377 больных хроническим воспалением предстательной железы показало, что клиническая эффективность левофлоксацина/ципрофлоксацина составила 75/73%, а бактериологическая эффективность – 75/77%. Таким образом, продемонстрирована эквивалентность обоих режимов дозирования препаратов [35]. В недавнем исследовании была изучена эффективность 4-недельного курса лечения левофлоксацином или ципрофлоксацином у 261 больного хроническим воспалением предстательной железы. Клиническая эффективность составила 76,6% при наличии в посевах E. coli и Enterococcus faecalis, при этом эрадикация возбудителей наблюдалась в 74% случаев. При выявлении у больных нетрадиционных возбудителей – коагулазонегативных стафилококков или стрептококков клиническая эффективность составила 70,4%, а микробиологическая – 78,3% [36]. Заключение Учитывая высокую антибактериальную активность, оптимальные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, а также результаты многочисленных клинических исследований, левофлоксацин может с уверенностью назначаться при широком круге ИМП, включая ее тяжелые осложненные формы. Левофлоксацин может быть назначен в суточной дозе от 250 мг до 750 мг в зависимости от тяжести инфекции. При лечении хронического воспаления предстательной железы оптимальным является режим дозирования 500 мг однократно в сутки в течение 4 нед. Левофлоксацин является эффективным антимикробным средством для профилактики нозокомиальной инфекции в урологии. Такой широкий спектр применения препарата делает его практически универсальным антибиотиком для лечения урологических инфекций.