Sravnitel'naya otsenka organoprotektivnykh svoystv fozinoprila, amlodipina i metoprolola u bol'nykh arterial'noy gipertoniey

Abstract

Изучение органопротективной и метаболической активности антигипертензивных препаратов приобретает важное значение в связи с установлением факта увеличения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при прогрессировании ремоделирования сердца и сосудов. Цель исследования – сравнительная фармакодинамическая и фармакоэкономическая оценка терапии фозиноприлом, амлодипином и метопрололом у больных артериальной гипертонией с учетом их органопротективных свойств.

Full Text

Изучение органопротективной и метаболической активности антигипертензивных препаратов приобретает важное значение в связи с установлением факта увеличения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при прогрессировании ремоделирования сердца и сосудов. Цель исследования – сравнительная фармакодинамическая и фармакоэкономическая оценка терапии фозиноприлом, амлодипином и метопрололом у больных артериальной гипертонией с учетом их органопротективных свойств. Обследован 81 пациент с диагнозом артериальная гипертония I–II степени. Больные были рандомизированы на 3 группы по 27 человек в каждой. Продолжительность наблюдения 6 мес. Всем пациентам проводилось суточное мониторирование артериального давления, ЭхоКГ, дуплексное сканирование артерий почек и МАГ, проба с реактивной гиперемией и нитроглицерином исходно и через 6 мес. При равной эффективности фозиноприла, амлодипина и метопролола по снижению уровня артериального давления имеют место разные эффекты на функцию сердца, сосудов и внутрипочечный кровоток. По данным фармакоэкономического анализа, по большинству учитываемых критериев эффективности наиболее предпочтительной оказалась терапия фозиноприлом, затем амлодипином и метопрололом. Среди заболеваний системы кровообращения артериальная гипертония (АГ) занимает ведущее место. Ее распространенность в мире в настоящее время достигает 26%, и несмотря на все усилия по профилактике и лечению, эксперты отмечают тенденцию к дальнейшему росту. По данным эпидемиологического исследования, в России среди взрослого населения АГ страдают 37,2% мужчин и 40,4% женщин [1]. Пути развития подходов к эффективному лечению АГ развивались параллельно доминирующему мнению о ведущих механизмах развития АГ. На первом этапе наибольшее значение придавалось собственно снижению артериального давления (АД), что стало основой для формирования и развития концепции «целевого АД» [2]. В настоящее время представляет интерес изучение не только гипотензивной, но также органопротективной и метаболической активности антигипертензивных препаратов [3, 4]. Доказано, что появление структурных и функциональных изменений в миокарде, ремоделирование сосудистой стенки у больных АГ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [5, 6]. Кроме того, наличие АГ связывают с появлением функциональных нарушений вазодилатационных свойств эндотелия, что в свою очередь препятствует реализации защитных механизмов сосудистой стенки от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза [7]. При оценке эффективности и безопасности лечения АГ большое значение имеют изменения, происходящие в почках. Между тем начальные этапы поражения почек при АГ остаются малоизученными. Решающее значение в этом процессе играет нарушение ауторегуляции внутрипочечной гемодинамики, влекущее развитие фиброза и атеросклероза почечных клубочков [8]. Немаловажное значение имеет экономическая оценка эффективности терапии АГ. Несмотря на высокую стоимость современных антигипертензивных препаратов, в конечном счете лечение ими обходится для каждого больного в отдельности и государства в целом не дороже, чем более дешевая, но малоэффективная терапия, часто используемая на практике, так как в этом случае повышается суммарный объем затрат, связанный с развитием осложнений. При проведении фармакоэкономических исследований антигипертензивных препаратов в качестве критерия эффективности используются в основном их прямые эффекты, т.е. снижение АД. Между тем более полное представление о клинической значимости того или иного антигипертензивного препарата с экономической точки зрения можно получить, приняв во внимание часто неучитываемые при экономическом анализе лечения АГ факторы, такие как коррекция процессов ремоделирования сердца и сосудов, влияние на морфофункциональное состояние почек, метаболические эффекты [10, 11]. Таким образом, при выборе лекарственного препарата для лечения АГ важно учитывать влияние антигипертензивных средств на структурные изменения в сердце и сосудах, функциональное состояние эндотелия, почек и клинико-экономическую целесообразность. Материалы и методы Результаты работы основаны на данных комплексного обследования 81 пациента с диагнозом АГ I–II степени. Больные были рандомизированы на 3 группы по 27 человек в каждой. Первая группа в качестве антигипертензивной терапии получала фозиноприл (Моноприл, «Bristol Maiers», Италия) в стартовой дозе 10 мг/сут; 2-я – амлодипин 5 мг/сут, 3-я – метопролола тартрат (50 мг/сут). Если монотерапия была недостаточно эффективной, добавлялся диуретик (гипотиазид 12,5 мг/сут или индапамид 2,5 мг/сут). Средний возраст пациентов в группах составил 51,55±8,47, 54,11±9,02 и 52,22±6,72 года соответственно. По длительности заболевания пациенты распределились следующим образом (Me, 25%; 75%): 1-я группа – 6 (3; 15) лет, 2-я группа – 6 (3; 20) лет, 3-я группа – 7 (4; 15) лет. Период наблюдения составил 6 мес. Исходно и через 6 мес выполнялось суточное мониторирование АД (СМАД), ЭКГ, дуплексное сканирование артерий почек. Для оценки функции эндотелия проводилась проба с реактивной гиперемией и нитроглицерином по методике D.Celermajer в модификации О.В.Ивановой [7]. При проведении клинико-экономического анализа рассчитывался показатель «затраты–эффективность» по формуле: CEA=(DC-IC)/Ef, где DC – прямые затраты, IC – непрямые затраты, Ef – эффективность лечения. Прямые затраты складывались из стоимости препаратов на 6 мес и c расходами, связанными с услугами врача и стоимостью диагностических процедур, которые при расчетах не учитывали, так как всем участникам исследования проводился один и тот же набор диагностических обследований с одинаковой частотой. Уровень непрямых затрат также не учитывался, так как обследование и лечение у всех пациентов проводилось на амбулаторном этапе, число дней нетрудоспособности в исследуемых группах было сопоставимо между собой. За единицу эффективности лечения принимали снижение САД по результатам СМАД, динамику индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), изменение толщины интимы–медии (ТИМ) и индекса циркуляторного напряжения внутрипочечных артерий. При расчетах использовались средние розничные цены в аптечной сети Ярославля (единый временной срез за ноябрь 2007 г.). Все вычисления производились на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 6.0 и БИОСТАТИСТИКА в Windows. Оценивали характер распределения по W-критерию Шапиро–Уилка. Использовались непараметрические методы статистики (критерий Вилкоксона), при сравнении частот – критерий c2, оценку межгрупповых различий осуществляли с помощью дисперсионного анализа и по методу Краскела–Уоллиса. Различия считали достоверными при р<0,05. Во избежание ошибки при множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони. Для клинико-экономических расчетов использовались электронные таблицы «Excel». Статистически обработанные данные представлены в виде Me (25%; 75%), где Me – медиана, (25%; 75%) – 25-й и 75-й процентили. Результаты и их обсуждение По основному терапевтическому эффекту исследуемые антигипертензивные программы были сопоставимы. Целевого уровня АД на фоне лечения достигли 74,1% (20/27) больных в 1-й группе, 73,1% (19/26) – во 2-й, 74,1% (20/27) – в 3-й группе. Средняя суточная доза фозиноприла при этом составила 17,4±6,6 мг, амлодипина – 7,0±2,8 мг, метопролола – 88,9±46,7 мг. Комбинированная терапия использовалась у 40,7% (11/27), 46,1% (12/26) и 44,4% (12/27) пациентов соответственно. Одна пациентка из группы амлодипина была исключена из исследования из-за возникновения побочного эффекта (частая желудочковая экстрасистолия). В динамике по результатам СМАД отмечалось равномерное снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) во всех группах. Наиболее выраженное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в нашем исследовании наблюдалось в группе метопролола (DЧССдень=-13%; р<0,001; DЧССночь=-9,1%; р<0,001). В группе фозиноприла также имело место небольшое снижение ЧСС (DЧССдень= -6,5%; р=0,006; DЧССночь=-3,3%; р=0,01). В группе получающих амлодипин в динамике не получено статистически значимых изменений этого показателя. Достоверность межгруповых различий приведена в табл.1. Наибольший эффект в отношении регресса гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), по нашим данным, имеют амлодипин и фозиноприл (рис. 1). На фоне терапии метопрололом изменения массы миокарда не достигли уровня статистической значимости. Сообразно с уменьшением выраженности ГЛЖ происходило улучшение диастолической функции ЛЖ: максимальному эффекту в отношении обратного развития процессов ремоделирования миокарда в группе амлодипина (DИММЛЖII=-11,0%; р<0,001) соответствовало наиболее выраженное уменьшение времени изоволюмического расслабления ВИР ЛЖ (DВИРII=-21,4%, р<0,01). На фоне терапии метопрололом изменения массы миокарда не достигли уровня статистической значимости. Сообразно с уменьшением выраженности ГЛЖ происходило улучшение диастолической функции ЛЖ: максимальному эффекту в отношении обратного развития процессов ремоделирования миокарда в группе амлодипина (DИММЛЖII=-11,0%, р<0,001) соответствовало наиболее выраженное уменьшение ВИР (DВИРII=-21,4%; р<0,01). Наиболее предпочтительным в отношении сосудистого ремоделирования оказался фозиноприл за счет более выраженного снижения ТИМ сонных артерий (DТИМI=-14,3%; р<0,001) и позитивного влияния на эндотелиальную функцию (DЭЗВДI= +10,1%; р=0,41; рис. 2). Амлодипин и метопролол оказывали меньший по сравнению с фозиноприлом эффект на гипертрофию сосудистой стенки (DТИМII=-13,8%; р<0,001; DТИМIII=-7,1%; р=0,015). Эндотелиальная функция на фоне терапии амлодипином изменилась незначительно (DЭЗВДII= +4,3%; р=0,75), в группе метопролола выявлено отрицательное влияние (DЭЗВДIII=-22,3%; р=0,01). У больных АГ в доклинической стадии нефропатии может регистрироваться повышенная резистентность внутрипочечных артерий [12]. На фоне терапии фозиноприлом RI уменьшается на всех уровнях, причем статистически значимо в дистальных отделах (DRIсегм.=-3,1%; р=0,015), что свидетельствует о позитивном влиянии лечения на почечную гемодинамику (рис. 3). Терапия амлодипином также способствовала улучшению почечного кровотока, но уступала фозиноприлу по выраженности эффекта. Между тем до начала лечения в группе амлодипина зарегистрирован более высокий по сравнению с группой метопролола показатель периферического сопротивления кровотоку в устьях почечных артерий. На фоне терапии метопрололом отмечалось некоторое увеличение периферического сопротивления, статистически значимое в устье почечных артерий (DRIустье=+2,4%; р=0,027). На следующем этапе мы рассчитывали коэффициент «затраты–эффективность». Общие затраты на лечение в группе складывались из стоимости средней суточной дозы основного препарата и диуретика с учетом частоты назначения моно- и комбинированной терапии. За единицу эффективности лечения принимали критерии эффективности, по которым имелись достоверные изменения показателей в группах: динамика снижения САД по результатам СМАД, процент снижения ИММЛЖ, изменение ТИМ, влияние терапии на сосудистое сопротивление почечных артерий (табл. 2). Проведенное исследование показало, что с позиции эффективности терапии при разных подходах к оценке наиболее предпочтительной является терапия, основанная на фозиноприле. Позиции амлодипина и метопролола меняются при оценке дополнительных эффектов лечения. В отношении коррекции процессов ремоделирования миокарда вторую позицию занимает амлодипин. При оценке экономической эффективности снижения ТИМ метопролол имеет преимущества перед амлодипином за счет относительно низкой стоимости. По влиянию на почечную гемодинамику вторую позицию после фозиноприла занимает амлодипин. Экономическая оценка эффективности метопролола в отношении влияния на сосудистое сопротивление в почечных артерий не проводится в связи с отсутствием эффекта. Результаты, полученные в нашей работе, позволяют сделать вывод о наличии у исследуемых препаратов дополнительных терапевтических эффектов, помимо снижения уровня АД, которые нужно учитывать при назначении лечения. Наличие симптомов, в отношении которых выявлено положительное влияние той или иной фармакологической группы антигипертензивных препаратов, у конкретного пациента может расцениваться как добавочные показания к их использованию. Выводы • Терапия фозиноприлом (Моноприлом), амлодипином и метопрололом АГ I–II степени, I–II стадии на протяжении 6 мес не отличалась по степени снижения среднесуточных показателей АД. Целевого уровня АД в 1-й группе достигли 74,1% пациентов, во 2-й – 73,1%, в 3-й группе – 74,1%. • Амлодипин и фозиноприл в отличие от метопролола обладали кардиопротективным действием: ИММЛЖ снизился на 11,0 и 10,8% соответственно. Фозиноприл, амлодипин и в меньшей степени метопролол уменьшали ТИМ сонных артерий (по группам на 14,3, 13,8 и 7,1% соответственно). • Фозиноприл обладал более выраженным нефропротективным действием в виде уменьшения периферического сопротивления внутрипочечному кровотоку. Амлодипин улучшал почечную гемодинамику, но уступал фозиноприлу по выраженности эффекта. • По данным анализа «затраты–эффективность» у пациентов с АГ I–II степени, I–II стадии по большинству учитываемых критериев эффективности наиболее предпочтительной оказалась терапия фозиноприлом, затем амлодипином и метопрололом.