Antigipertenzivnaya terapiya u patsientov s patologiey pecheni: rol' blokatorov renin-angiotenzinovoy sistemy

Abstract

При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать сопутствующую патологию. В клинической практике врачу часто приходится сталкиваться с сочетанием у больного АГ и патологии печени. Возникает вопрос о выборе эффективного и безопасного препарата с минимальным риском развития нежелательных явлений, особенно при нарушении функции печени.

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) – бич современной цивилизации. По данным Американской ассоциации сердца, каждый третий взрослый американец имеет повышенное артериальное давление (АД), 35% из них даже не подозревают о наличии гипертонии. В России около 40% населения страдают АГ. Эффективную антигипертензивную терапию получают 13–20% российских гипертоников [1]. В Европе и Северной Америке этот показатель в 2 раза выше. При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать сопутствующую патологию. В клинической практике врачу часто приходится сталкиваться с сочетанием у больного АГ и патологии печени. Возникает вопрос о выборе эффективного и безопасного препарата с минимальным риском развития нежелательных явлений, особенно при нарушении функции печени. Ренин-ангиотензиновая система и печень Ключевым звеном в формировании сосудистого сопротивления, поддержании гомеостаза натрия и воды является ренин-ангиотензиновая система (РАС). Считается, что ангиотензин II (АТ II) – первичный эффекторный белок этой системы. АТ II образуется преимущественно под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на ангиотензин I. АТ II оказывает свое действие главным образом через рецепторы к ангиотензину II 1-го типа (АТ1), которые наряду с АПФ представляют «классическую» схему РАС [2]. Лекарственная терапия, направленная на звенья РАС посредством ингибирования образования АТ II и блокирования рецепторов к нему, широко распространена в клинической практике. Применение ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) позволяет уменьшить степень повреждения тканей и фиброз при сердечных заболеваниях независимо от воздействия на АД [2, 4]. В 2000 г. две группы ученых, используя различные методики, выявили гомолог АПФ, названный АПФ2, который расщепляет АТ II с формированием биологически активного гептапептида – АТ(1–7). По сути АПФ2, АТ(1–7) и его предполагаемые рецепторы – MAS-рецепторы, представляют собой «альтернативную» схему РАС, допускающую наличие противоположного действия АТ II [2]. Интересен тот факт, что ИАПФ и БРА повышают продукцию АТ(1–7). Предполагается, что некоторые положительные эффекты этих препаратов опосредованы скорее активацией АТ(1–7), чем ингибированием продукции АТ II или его рецепторов [2, 4]. В настоящее время известно, что при заболеваниях печени избыточно экспрессируются не только «классические» компоненты РАС, такие как ренин, АПФ, АТ II и АТ1-рецепторы, но активируются также и компоненты “альтернативной” РАС АПФ2, АТ(1–7), масс-рецепторы [2]. Существует точка зрения, что «классические» компоненты РАС могут способствовать развитию фиброза, в то время как «альтернативные» могут активироваться для поддержания нормального гомеостаза. При заболеваниях печени изменение ее цитоархитектоники является результатом воспаления и фиброза. Эти изменения приводят к капилляризации синусоидов гепатоцитов, повышенному формированию экстрацеллюлярного матрикса и повышенной резистентности гепатоцитов. Последнее затрудняет печеночный кровоток и приводит к портальной гипертензии. Расширение воротной вены вследствие повышенной резистентности гепатоцитов и оксидативный стресс приводят к высвобождению вазодилататоров, таких как оксид азота, которые запускают множество компенсаторных механизмов, имеющих значение для восстановления функционального объема крови. Триггером является задержка в организме натрия и воды, а также стимуляция симпатической нервной системы. Это приводит к возникновению асцита, отеков, гепаторенального синдрома и гипердинамическому кровообращению, что типично для пациентов с выраженными заболеваниями печени. РАС непосредственно вовлечена в этот процесс. Таким образом, влияя на звенья РАС антагонистами “классического” пути или антагонистами “альтернативного” пути, можно добиться положительного терапевтического эффекта [2]. Однако необходимо соблюдать равновесие между возможными благоприятными эффектами и потенциальными побочными эффектами такой терапии, так как активируются компенсаторные механизмы РАС, необходимые для поддержания адекватной циркуляции. Влияние блокаторов РАС на прогрессирование фиброза печени Считается, что звездчатые клетки печени играют ключевую роль в фиброгенезе в печени. Существуют данные, поддерживающие предположение о том, что АТ II запускает активацию и дифференцировку этих клеток в миофибробласты [2]. Более того, АТ II способствует сокращению миофибробластов, их пролиферации, запускает высвобождение провоспалительных цитокинов, а также способствует накоплению экстрацеллюлярного матрикса [2]. Несмотря на то, что оба типа рецепторов к АТ II (АТ1 и АТ2) экспрессируются в печени, АТ1-рецепторов намного больше, и поэтому считается, что именно они ответственны за все эффекты, опосредованные АТ II [2, 3]. Исследования на мышах показали, что дефицит АТ1А-рецепторов защищает от фиброза печени, в то время как дефицит АТ2-рецепторов способствует прогрессированию фиброза [2]. Во многих исследованиях на животных моделях продемонстрирован антифибротический эффект ИАПФ и БРА [2–5]. Однако информации о подобных исследованиях у людей с заболеваниями печени немного. Возможно, это связано с необходимостью проведения множественных биопсий для гистологического подтверждения регрессирования фиброза. К тому же медленное прогрессирование фиброза при многих заболеваниях, таких как хронический гепатит С (ХГС) и неалкогольная жировая болезнь печени достаточно затрудняют оценку положительного влияния антифибротической терапии. Данные экспериментального исследования, в котором оценивался эффект 6-месячной терапии лозартаном при фиброзе печени и ХГС, свидетельствуют о значительном уменьшение степени фиброза в группе леченых пациентов по сравнению с группой контроля [2]. Другое исследование проведено среди 30 пациентов с ХГС и умеренным фиброзом, которых лечили лозартаном в дозе 50 мг/сут и урсодезоксихолевой кислотой в дозе 600 мг/сут. В группе контроля пациенты получали только урсодезоксихолевую кислоту. Выявлено значительное снижение маркеров фиброза печени, таких как трансформирующий фактор роста-b1 (ТФР-b1), и коллагена IV типа в группе пациентов, получавших лозартан и урсодезоксихолевую кислоту [2]. Однако значительных изменений по шкале оценки фиброза в обеих группах не выявлено. В другом исследовании изучались исходы у пациентов с ХГС, леченных низкими дозами интерферона – ИФН (ИФН-a по 160 ЕД 3 раза в неделю в течение 12 мес) в комбинации с ИАПФ (периндоприл 4 мг/сут). Лечение сопровождалось значительным снижением маркеров фиброза в сыворотке крови (гиалуроновой кислоты, коллагена IV типа 7S и III-N-пептида проколлагена). Однако гистологическое исследование не проводилось. Хотя в этом исследовании не было пациентов, принимающих только периндоприл, в последующем исследовании аналогичной группы показано, что монотерапия периндоприлом снижает уровень маркеров фиброза в сыворотке крови у больных ХГС [2]. Ретроспективный анализ данных литературы выявил, что у пациентов после трансплантации печени и с наличием гепатита С, принимавших блокаторы РАС, вероятность развития тяжелого фиброза в течение 1 года –10 лет после трансплантации достоверно ниже (p<0,05), чем у непринимавших [2]. Единичные исследования посвящены применению блокаторов РАС при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Данные одного такого исследования свидетельствуют о том, что прием лозартана в дозе 50 мг/сут в течение 48 нед у пациентов с АГ и НАСГ приводит к снижению уровня сывороточного ферритина, ТФР-b1 и аминотрансфераз [2]. У 5 пациентов отмечено уменьшение степени некровоспаления гепатоцитов [2]. Опубликованы результаты проспективного рандомизированного клинического исследования, проведенного на базе Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко, в котором оценивали эффективность и безопасность разных схем антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и НАСГ [6]. Согласно полученным данным лизиноприл является наиболее эффективным антигипертензивным препаратом у пациентов с АГ и НАСГ. Лизиноприл приводил к нормализации суточного профиля АД у большинства пациентов. При применении лизиноприла отмечалось некоторое улучшение функционального состояния печени, проявлявшееся статистически достоверным снижением уровней аминотрансфераз и билирубина [6]. Лизиноприл оказывает наименьшее влияние на функцию печени пациентов с АГ и НАСГ, чем другие препараты из группы ИАПФ [2, 6]. Он является единственным ИАПФ с низкой липофильностью. Лизиноприл не метаболизируется в печени и поэтому может применяться при разных ее заболеваниях. Комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов с заболеваниями печени По данным рекомендаций по лечению АГ Европейского общества кардиологов 2007 г., монотерапия позволяет достичь целевых значений АД у ограниченного числа больных [7]. У большинства гипертоников необходимо применение более одного антигипертензивного препарата. Комбинация двух препаратов предпочтительнее в качестве первой ступени у лиц со II, III степенью повышения АД и высоким или очень высоким суммарным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [7]. Фиксированная комбинация двух антигипертензивных препаратов позволяет упростить схему лечения и повысить приверженность больного терапии. Преимуществами комбинированной терапии является возможность использования более низких доз каждого препарата, что ведет к меньшему числу побочных эффектов по сравнению с терапией в полной дозе. Также сокращается время подбора эффективного антигипертензивного препарата и уменьшается период достижения целевых значений АД. Это имеет решающее значение для пациентов с высоким и очень высоким риском ССО. Широко распространенной и доступной фиксированной комбинацией антигипертензивных препаратов является сочетание ИАПФ и тиазидных диуретиков. По данным клинических исследований, применение фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида позволило добиться эффективного снижения АД у 97% пациентов. У 81,5% пациентов с мягкой, средней и тяжелой АГ отмечено снижение уровня АД, близкое к нормальным значениям (140 и 90 мм рт. ст.). Переносимость терапии была хорошей [8]. По данным другого исследования, применение фиксированной комбинации лизиноприл + гидрохлоротиазид ведет к уменьшению гипертрофии левого желудочка (p<0,0001) [9]. Заключение У пациентов с АГ и патологией печени предпочтительна комбинированная терапия с включением в ее состав гидрофильного ИАПФ. Применение фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида позволяет достичь целевых значений АД в более короткие сроки, использовать меньшие дозы лекарственных препаратов и снизить вероятность развития нежелательных явлений на фоне приема лекарственных средств. Эта комбинация является высокоэффективной и хорошо переносимой. В России она представлена препаратом Ирузид (лизиноприл 20 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг) и может рассматриваться как безопасная и эффетивная комбинация для лечения больных АГ с сопутствующими заболеваниями печени.