Pronoran v lechenii kognitivnykh rasstroystv

Full Text

«Я чуть не упала со стула, когда увидела, как мать пытается справиться со словами и собственной памятью. Я всегда думала, что у нее нет возраста, время против нее бессильно, и она сделана из стали», – так пишет Кэрол Тэтчер, дочь «железной леди», в книге «Плавание в аквариуме для золотых рыбок: Мемуары», добавляя, что прежде ее мать отличалась феноменальной памятью. Баронесса Маргарет Тэтчер страдает от старческого слабоумия более 7 лет. По словам дочери, сначала начала ухудшаться память, а теперь баронесса Тэтчер с трудом может закончить начатую ею фразу. Память – это способность головного мозга усваивать, сохранять и воспроизводить необходимую для текущей деятельности информацию. Функция памяти связана с деятельностью всего головного мозга в целом, но особенное значение для процесса запоминания текущих событий имеют структуры гиппокампового круга. Выраженные нарушения памяти на события жизни принято обозначать термином «амнезия». Различают 3 вида памяти: 1. Кратковременная – длительность удержания составляет 1–3 мин (например, запоминание цифрового ряда). 2. Память на недавние события – длится 5–10 мин и часто нарушается в пожилом возрасте – часто забывается информация, которая не закрепляется повторением и не используется. 3. Память на отдаленные события – эта память при различных заболеваниях нарушается в последнюю очередь. Память, гнозис, речь, праксис и интеллект – это когнитивные функции, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира [15, 17, 53]. Развитие когнитивных расстройств (КР) связано с очаговым или диффузным поражением головного мозга, что приводит к нарушению одной или нескольких когнитивных функций. Наиболее тяжелым видом расстройств является деменция. Диагноз деменции правомерен при наличии нарушений памяти и других КР (по крайней мере одного из следующих: нарушения праксиса, гнозиса, речи или интеллекта), которые выражены настолько, что непосредственно влияют на повседневную жизнь. Условиями диагностики деменции является также ясное сознание пациента и наличие установленного органического заболевания головного мозга, которое является причиной когнитивных нарушений [18, 27]. По статистике, от 3 до 20% лиц старше 65 лет имеют тяжелые когнитивные нарушения в виде деменции [2]. Общая стоимость этого заболевания составляет более 200 биллионов дол. США [85]. Средняя стоимость 1 больного с болезнью Альцгеймера (БА), по данным среди 12 европейских стран, составляет 9228 евро в год (8438–10 020 евро), из которых 49% тратится на уход за пациентом, 28% – на лекарства и 24% – на непрямые расходы [49]. Ведущими причинами деменции в современном обществе являются нейродегенеративные и сосудистые заболевания мозга. В большинстве случаев деменция развивается постепенно и бывает очень сложно зафиксировать тот момент, когда обычная забывчивость становится болезнью. Деменция характеризуется стойким расстройством познавательных функций и прежде всего нарушением памяти, которые возникают в результате структурных, метаболических, токсических повреждений головного мозга на фоне сохранного сознания и приводят к социально-бытовой и профессиональной дезадаптации. Но прежде чем разовьется эта тяжелая болезнь, пожилые люди начинают отмечать, что им становится несколько труднее приобретать новые знания и навыки, сложнее одновременно работать с несколькими источниками информации, чем раньше. У них появляются КР, еще не достигающие степени тяжести деменции, поскольку сохранена социальная, бытовая и профессиональная деятельность, но уже имеются затруднения при осуществлении сложных повседневных действий и обучения. О наличие КР справедливо говорить в тех случаях, когда какое-либо заболевание или состояние у конкретного индивидуума приводит к снижению восприятия, обработки и анализа, запоминания и хранения информации, обмена информацией, к нарушению построения и осуществления программы действий по сравнению с индивидуальной нормой. В иностранной литературе эта стадия получила название «мягкое» когнитивное снижение (mild cognitive impairment), а в русскоязычном варианте наиболее часто используется термин «умеренные когнитивные расстройства» (УКР) [6, 13, 22]. Некоторые авторы выделяют и более ранний синдром легких когнитивных нарушений, под которым понимают субъективное или объективное ухудшение когнитивных функций, обусловленное возрастными или патологическими изменениями мозга и существенно не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность. По данным некоторых авторов, легкие или умеренные КР у пожилых встречаются от 10–15 до 40–80% в зависимости от возраста, причем каждый год примерно у 15%, а в течение 5 лет у 55–70% этих пациентов развивается деменция [8, 44, 48, 53]. А наблюдаемая в современном мире тенденция к увеличению продолжительности жизни и соответственно к увеличению числа пожилых лиц в популяции делает проблему КР крайне актуальной для неврологов и врачей других специальностей. В 2004 г. частота диагностированной деменции среди лиц, находящихся на государственном медицинском попечении, составила 15,2% в возрасте 50–59 лет и 20,3% в возрасте старше 60 лет, в то время как, по данным схожего исследования, проведенного в 1995 г., распространенность диагностированной деменции была 4% [60]. Именно максимально раннее выявление и лечение умеренных и легких КР в настоящее время стало одной из наиболее актуальных и значимых с медико-социальной точки зрения задач. Более 100 заболеваний могут сопровождаться развитием КР и деменции [2]. Среди 100 пожилых лиц, госпитализированных по экстренным показаниям, КР наиболее часто выявлялись у больных с неврологическими заболеваниями (50%), затем – при заболеваниях почек (41,6%), желудочно-кишечного тракта и печени (40%), легочной патологии (26%) и кардиоваскулярных заболеваниях (13%) [23]. В многоцентровом исследовании, проведенном в Испании среди 852 пожилых людей (средний возраст у женщин 84,8 года, у мужчин 80,7 года), деменция зарегистрирована в 61,7% случаев. Факторы риска включали артериальную гипертензию – АГ (56,5%), инсульты (31,3%), сахарный диабет – СД (28,4%), заболевания периферических артерий (25%), гиперхолестеринемию (23%), ишемическую болезнь сердца – ИБС (19,9%), ожирение (19,6%), нарушения сердечного ритма (15,1%), дефицит витамина В12 (9,5%), курение (7,3%), инфаркт миокарда (5,1%), злоупотребление алкоголем (2,3%) [56]. Среди 1842 госпитализированных пациентов с различными неврологическими заболеваниями в Хорватии деменция была выявлена у 139 (7,5%) пациентов: сосудистая деменция – у 84 (60%) больных, БА – у 26 (19%), УКР – у 10 (7%) пациентов и другие дементные синдромы – у 19 (14%) пациентов [37]. Одним из значимых факторов риска развития когнитивных нарушений считается СД, особенно если у пациентов развиваются эпизоды гипогликемии. При обследовании людей с метаболическим синдромом через 4,4 года наблюдения у 236 из 1833 больных, не имевших ранее КР, развилась деменция: в 147 случаях – БА, в 73 – сосудистая деменция и в 16 – другие формы деменции [64]. У больных с эпизодами гипогликемии наблюдается достоверно более высокий риск развития деменции уже через 4–7 лет после дебюта СД. Среди 14 843 пациентов с СД типа 2 у 1399 больных была диагностирована деменция и 279 из них не менее чем однократно госпитализировались по поводу гипогликемической комы. При сравнении пациентов без эпизодов гипогликемической комы и пациентов с однократным развитием комы риск возникновения деменции увеличивался на 48%, при развитии двух эпизодов ком – в 3 раза, более 3 эпизодов – в 6 раз [86]. В другой работе среди 16241 пациента с СД (средний возраст 66,2 года) у 52 пациентов авторы выявили БА и у 61 – сосудистую деменцию [71]. КР являются неотъемлемой составляющей нейропсихических нарушений у пациентов с системными ревматическими заболеваниями. Американская коллегия ревматологов [83] для пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) одним из критериев постановки диагноза поражения нервной системы считает наличие когнитивной дисфункции. По данным различных исследований, частота КР у пациентов с СКВ варьирует в широких пределах – от 10 до 81% [24]. Описаны легкие (43%), умеренные (30%) и выраженные (6%) КР с преимущественными нарушениями визуомоторных реакций, вербальной и зрительной памяти [36]. Основными факторами, способствующими возникновению и прогрессированию КР, являются АГ, поражение церебральных артерий (атеросклероз), СД, гиперхолестеринемия – тот соматический фон, который представляет результат системности основного иммунопатологического процесса, а также длительный прием преднизолона и высокий уровень депрессии [46]. Другими причинами развития когнитивной дисфункции служат сосудистые нарушения – васкулопатия и/или васкулит сосудов различного калибра, вызывающие формирование множественных микроинфарктов в коре и белом веществе головного мозга, развитие инфаркта в стратегических для когнитивных функций зонах коры и лейкоэнцефалопатии [28, 45, 62, 74]. При синдроме Шегрена среди поражения ЦНС одним из частых синдромов является когнитивная дисфункция. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у этих пациентов наблюдается мультифокальное очаговое поражение, а по данным SPECT, у пациентов с КР регистрируется гипоперфузия даже при отсутствии изменений на МРТ головного мозга. КР включают нарушения внимания, снижение быстроты вербальной продуктивности, нарушения исполнительных функций, а деменция преимущественно носит характер субкортикальной или мультиинфарктной [26, 39, 58, 59]. Среди пациентов с болезнью Бехчета поражение ЦНС встречается в 38% случаев, при этом в 97% наблюдений неврологические симптомы диагностируются в первые 5 лет от клинической манифестации заболевания, а данные нейропсихологических тестов показывают нарушения исполнительных функций, ухудшение памяти, личностные изменения (апатия и др.), деменцию [29, 34, 63, 67, 73]. Можно выделить следующие особенности КР при системных васкулитах: 1. Возникновение когнитивных нарушений на поздних стадиях заболеваний. 2. Основа – острые и/или хронические нарушения мозгового кровобращения (НМК), обусловленные самим васкулитом либо другими причинами (нарушением свертывающих свойств крови, кардиогенными эмболиями, поражениями магистральных артерий головы – МАГ). 3. Отсутствие каких-либо специфических для отдельных видов васкулитов особенностей в когнитивной сфере. 4. Быстрое прогрессирование КР (месяцы или недели, а не годы, как при первично-дегенеративных заболеваниях). 5. Зависимость выявляемых неврологических расстройств от области поражения, а признаки системного заболевания могут отсутствовать. Около трети случаев УКР возникают на фоне сердечно-сосудистых заболеваний [3, 43]. Так, по результатам обследования пациентов (средний возраст 53,0±19,2 года) крупной многопрофильной больницы и территориальной поликлиники, заболеваемость УКР составила 22%: из них у 37% отмечена АГ, у 30% – ИБС, у 5% – острый инфаркт миокарда, у 3% – хроническая недостаточность кровообращения. Среди обследованных в 5% было диагностировано острое НМК и у 5% оно было в анамнезе [4]. Асимптомная церебральная эмболия, по данным транскраниальной допплерографии, выявлялась достоверно чаще у пациентов с БА (40%) и УКР (37%) по сравнению с контрольной группой (14–15%) [72]. Повышение всего лишь на 10 мм рт. ст. артериального давления (АД) увеличивает риск развития сосудистых когнитивных расстройств на 40%, что особенно заметно в старшей возрастной группе [1, 42]. В настоящее время показано, что максимальная частота БА наблюдается у больных, которые за 9–15 лет до начала заболевания имели артериальную гипертензию [79]. Существует прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет – чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция (табл. 1). Таким образом, АГ сегодня рассматривается как фактор риска деменции любой этиологии [41]. Сочетание сосудистых КР и неврологических симптомов (псевдобульбарный, пирамидный, экстрапирамидный, атактический и др.) характерно для синдрома хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, обозначаемой в России как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). К развитию ДЭ могут приводить как острые НМК (ишемические/геморрагические инсульты, транзиторные ишемические атаки и гипертонические церебральные кризы), так и хроническая недостаточность мозгового кровоснабжения. При этом в первую очередь именно степень выраженности КР определяет стадию ДЭ (табл. 2). Особенностью когнитивного дефицита у большинства больных ДЭ является преобладание нейродинамических и регуляторных когнитивных нарушений [16]. Почти у половины пациентов, перенесших инсульт, развиваются УКР, а деменция после инсульта или повторных инсультов – у 10–35% больных [3, 11, 12, 31, 43, 51, 69]. У 25% пациентов через 3–6 мес после ишемического инсульта развивается деменция. Факторы риска включают возраст, женский пол, низкий уровень образования, СД, курение, изменения белого вещества, локализация инфаркта в левом полушарии головного мозга и его объем [35]. Степень выраженности и клинические особенности постинсультной деменции зависят от локализации очага. При кортикальной локализации инсультов у пациентов могут наблюдаться афазия, апраксия, зрительно-пространственные расстройства, при субкортикальной их локализации – расстройства внимания, инертность. Наиболее выраженные КР будут у пациентов с локализацией инсульта в стратегических для когнитивных и поведенческих функций зонах. Когнитивные функции представлены как в правом, так и в левом полушариях головного мозга (рис. 1). Клиническая картина и течение сосудистых УКР имеют определенные особенности: частое наличие лобной симптоматики, брадифрении, экстрапирамидных расстройств, аксиальных знаков, расстройств равновесия и ходьбы, флюктуирующий характер течения и нередкие транзиторные ишемические атаксии в анамнезе, наличие лакун, лейкоареоза и других сосудистых изменений в мозге, по данным нейровизуализации [3, 14, 20, 21]. Таким образом, предложенный в 1997 г. американским неврологом R.Petersen термин «умеренные когнитивные нарушения» для обозначения когнитивных нарушений на преддементных стадиях органического поражения головного мозга правомочен при различных висцеральных и неврологических заболеваниях, когда у пациентов выявляется недостаточность одной или нескольких когнитивных функций, выходящих за пределы возрастной нормы, но не ограничивающих повседневную активность, т.е. не вызывающих деменции. В настоящее время выделяют монофункциональные типы КР, при которых отмечается избирательное вовлечение какой-либо одной когнитивной функции (память, речь, внимание и регуляция, зрительно-пространственные функции) и мультифункциональные (multidomain) типы, при которых одновременно вовлекаются несколько когнитивных сфер [68, 84]: 1) амнестический монофункциональный тип – избирательное нарушение памяти; 2) амнестический мультифункциональный тип – сочетание нарушения памяти и других когнитивных нарушений; 3) мультифункциональный тип без нарушения памяти – множественные когнитивные нарушения при относительно сохранной памяти; 4) монофункциональный неамнестический тип – вовлечение внимания и регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций (рис. 2). Диагноз УКР предусматривает наличие субъективных жалоб пациента на снижение памяти и умственной работоспособности; данные объективных методов исследования (MMSE, тест рисования часов) и результаты по клиническим шкалам (клиническая рейтинговая шкала деменции, общая шкала нарушений); клиническое и инструментальное обследования пациента, которые выявляют более выраженное снижение когнитивных функций, чем допустимо по возрасту, и позволяют верифицировать причину, их вызвавшую. В настоящее время считается, что к пациентам с КР и деменцией необходим дифференцированный подход, определяемый гетерогенностью патологического процесса. Основные принципы лечения включают краткосрочную цель – коррекцию когнитивного дефицита с улучшением качества жизни пациента и долгосрочную цель – предупреждение или по крайней мере замедление развития деменции. Еще А.Н.Радищев писал: «Яко упражнения в телодвижениях укрепляют телесные силы, тако упражнения в размышлениях укрепляют силы разумные». Поэтому обязательным условием успешного лечения является формирование когнитивного резерва: адекватная умственная и физическая нагрузки, активная социальная деятельность, использование методик направленной нейропсихологической реабилитации и применение средств, усиливающих когнитивные функции. Лечение пациентов с УКР и деменцией должно быть индивидуальным с учетом патогенетических факторов нарушений когнитивных функций, которые определяются при клиническом и инструментальном исследовании в каждом конкретном случае. Лечение КР, развивающихся на фоне сосудистых заболеваний головного мозга, в первую очередь должно быть направлено на коррекцию факторов риска и устранение или уменьшение выраженности хронической ишемии головного мозга. Лечение АГ, назначение антиагрегантов, хирургическая коррекция атеросклеротического сужения магистральных артерий, несомненно, способствуют профилактике нарастания КР. Важное значение имеет также контроль гиперлипидемии, гипергликемии, лечение других соматических заболеваний [5]. Пациентам с УКР могут назначаться ингибиторы ацетилхолинэстеразы, прекурсоры ацетилхолина, антиглутаматергические средства, метаболические и сосудистые препараты. Однако до настоящего времени не проведено строгих рандомизированных исследований, позволяющих оценить эффективность указанных классов лекарственных средств при додементных КР. Ряд ученых показали роль дофаминергической недостаточности в формировании возрастной когнитивной дисфункции [61], что привело к исследованию препаратов из группы агонистов дофаминовых рецепторов в терапии пациентов с синдромом УКР. К настоящему времени в мире проведено свыше 10 крупных исследований влияния Пронорана на когнитивные функции в пожилом возрасте, включавших более 7000 больных. Показано (в том числе в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях), что при УКР при назначении Пронорана отмечаются улучшение кратковременной и долговременной памяти, внимания, скорости реакции, речевой активности, осмысления задачи и разработки стратегий, а также повышение уровня бодрствования [7, 8, 65, 66]. Проноран – агонист дофаминовых рецепторов с a2-норадренергической активностью. Проноран как агонист постсинаптических D2/D3-рецепторов стриатума, лимбической области и лобных долей может действовать не только на моторные, но и на когнитивные и аффективные нарушения, поэтому среди показаний к применению – нарушение когнитивных функций и нейросенсорный дефицит в процессе старения [38, 47, 88]. Дополнительным механизмом влияния на когнитивные нарушения служит его способность блокировать пресинаптические a2-адренорецепторы и возможность облегчать норадренергическую передачу в головном мозге [19, 61]. В экспериментальных работах отмечено нейропротективное действие Пронорана – защита дофаминергических нейронов от нейродегенеративных изменений [32, 65, 77, 78]. В ряде работ у больных с УКР на фоне приема Пронорана отмечены улучшение кратковременной и долговременной памяти и внимания, повышение уровня бодрствования [40, 50, 65, 80]. У пожилых пациентов с УКР на фоне ДЭ применение Пронорана сопровождается уменьшением расстройств, связанных с лобной дисфункцией, а также ряда субъективных неврологических проявлений, характерных для сосудистой мозговой недостаточности, – головной боли, головокружения, нарушений сна, утомляемости и др. [7]. У больных с синдромом УКР наибольшая эффективность Пронорана отмечается при дизрегуляторном типе когнитивных расстройств [13]. Эффективность Пронорана в терапии легких и умеренных когнитивных нарушений возрастного и/или сосудистого характера показана в одном из первых отечественных исследований распространенности когнитивных нарушений среди неврологических пациентов – «Прометей». В этом исследовании Проноран применялся в дозе 50 мг в сутки в течение трех месяцев у 574 пациентов, средний возраст 69,5 ± 5,5 года. Критериями диагноза когнитивных нарушений, не достигающих выраженности деменции, были: результат шкалы КШОПС от 25 до 27 баллов при любом результате теста рисования часов; результат теста рисования часов менее 9 баллов при нормальном показателе КШОПС (28 баллов и более). Пациенты делились на три группы: в 1-ю группу вошли пациенты, которые не принимали в течение последних 2 нед сосудистые или ноотропные препараты, и им Проноран назначался в дозе 50 мг 1 раз в день в виде монотерапии; во 2-й группе пациенты переводились с получаемых ранее сосудистых и ноотропных препаратов на Проноран в дозе 50 мг в день в виде монотерапии; пациентам 3-й группы, которые принимали в течение не менее 2 нед сосудистые и ноотропные препараты и при этом продолжали жаловаться на забывчивость, добавлялся Проноран в дозе 50 мг в день. На фоне приема данного препарата отмечено статистически достоверное и клинически значимое уменьшение выраженности КР. При этом монотерапия Пронораном оказалась так же эффективна, как и комбинация с сосудистыми и/или метаболическими препаратами [10]. Анализ динамики нейропсихологических показателей прошедших курс лечения пациентов свидетельствовал об уменьшении на фоне лечения общей тяжести когнитивных расстройств, улучшении амнестических и психомоторных функций во всех терапевтических группах в независимости от приема ноотропных препаратов. Очень важно, что при терапии Пронораном отмечено уменьшение субъективных неврологических симптомов, таких как головная боль у 94,7% больных, головокружение у 87,5%, шум в голове у 89,9%, нарушение сна у 76,4%, утомляемость у 98%, улучшение настроения у 97,4%. Все участники программы отметили хорошую переносимость Пронорана. За 12 нед приема препарата отмены и корректировки дозы не проводилось. При УКР Проноран применяют в меньших дозах, чем для лечения болезни Паркинсона. Обычной дозой является 50 мг в сутки в 1 прием. При недостаточной эффективности доза может быть увеличина до 100 мг в день, дальнейшее увеличение дозы нецелесообразно. Лечение может быть постоянным или курсовым. Есть основания полагать, что дальнейшее развитие концепции додементных КР позволит значительно усовершенствовать подходы к их ранней диагностике и позволит проводить адекватную, эффективную, своевременную, целенаправленную терапию.

About the authors

N. V Pizova

References

Supplementary files