Диагностика и лечение постинсультных когнитивных нарушений

Полный текст

Инсульт – одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем [1, 7]. В России живут более 1 млн лиц, перенесших инсульт, при этом ежегодно происходит более 450 тыс. новых случаев инсульта [2, 9]. Инсульт служит не только одной из основных причин смерти (наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями), но и часто является причиной инвалидизации больных. Даже если больные выживают, то более чем у 50% из них не происходит восстановления бытовой независимости [2, 9]. Традиционно в клинической картине инсульта основное влияние уделяют очаговому неврологическому дефициту, связанному с физической инвалидизацией, прежде всего параличам. Между тем психические расстройства, возникающие у значительного числа пациентов, перенесших инсульт, оказывают на бытовую, социальную и профессиональную адаптацию едва ли не больший эффект, чем моторный дефицит. Терминология Под постинсультными когнитивными нарушениями (ПИКН) следует понимать любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом, т.е. выявляются в первые 3 мес после инсульта (ранние ПИКН) или в более поздние сроки, но обычно не позднее 1 года после инсульта (поздние ПИКН). Трехмесячный интервал введен в критерии сосудистой деменции NINDS-AIREN как одно из доказательств причинно-следственной связи между цереброваскулярным заболеванием и деменцией [32]. Чем позднее после инсульта выявляются когнитивные нарушения, тем проблематичнее их прямая связь с инсультом. В случаях развития когнитивных нарушений через 1 год и более после инсульта, как правило, следует исключать другие их причины, тем не менее и в этих случаях инсульт можно рассматривать как один из факторов развития когнитивных нарушений. Традиционно основное внимание у пациентов, перенесших инсульт, уделяют таким выраженным формам когнитивного дефицита, как деменция или тяжелая афазия. Между тем гораздо чаще встречаются более легкие и умеренные формы когнитивного дефицита, раннее выявление которых (и принятие соответствующих лечебных мер) может способствовать предупреждению дальнейшего нарастания когнитивного дефицита и улучшению прогноза восстановления [36]. В целом по степени и распространенности когнитивного дефицита можно выделить три варианта когнитивных нарушений, возникающих после инсульта: 1) фокальные (монофункциональные) когнитивные нарушения, как правило, связаны с очаговым поражением мозга и захватывают только одну когнитивную функцию (афазия, амнезия, апраксия, агнозия). В подобных случаях со временем возможна та или иная степень компенсации когнитивного дефицита за счет пластичности мозга и сохранных когнитивных функций; 2) множественные когнитивные нарушения, не достигающие степени деменции (постинсультное умеренное когнитивное расстройство); 3) множественные когнитивные нарушения, вызывающие нарушение социальной адаптации (независимо от имеющегося двигательного или другого очагового неврологического дефицита) и, соответственно, позволяющие диагностировать деменцию (постинсультная деменция) [5, 10]. Эпидемиология ПИКН В целом ПИКН разной степени тяжести выявляются у 40–70% пациентов, перенесших инсульт, в среднем примерно у половины пациентов [22, 23, 26]. Распространенность деменции в первые 3–6 мес после инсульта колеблется от 5 до 32%, а через 12 мес – от 8 до 26% [30, 34]. В большинстве исследований показано, что наиболее высок риск развития деменции в первые 6 мес после инсульта [23]. Более того, в первые 3 мес после инсульта в некоторых исследованиях распространенность деменции оказывалась выше, чем через 1 год, что можно объяснить не только тенденцией к восстановлению, но и высокой летальностью этой категории больных [23, 33]. Вместе с тем когнитивный дефект после инсульта часто имеет тенденцию к восстановлению. Так, нарушения памяти при отсутствии деменции отмечаются у 23–55% больных в первые 3 мес после инсульта, тогда как к концу 1-го года их распространенность снижается до 11–31% [33]. С другой стороны, повышенный риск возникновения деменции у лиц, перенесших инсульт, сохраняется по крайней мере в течение нескольких лет после инсульта. В популяционных исследованиях доля пациентов с деменцией среди общего числа лиц, перенесших инсульт, составляла 7%, после 3 лет – 10%, после 25 лет – 48% [23]. В клинических исследованиях доля пациентов с деменцией через 1 год после инсульта варьирует от 9 до 17%, после 3 лет – от 24 до 28%, через 5 лет составляет 32% [18]. Таким образом, в 5-летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4–5 раз выше, чем в общей популяции [23]. В связи с уменьшением смертности после инсульта и увеличением доли пожилых лиц в общей популяции, которая происходит не только в развитых западных странах (на фоне увеличения средней продолжительности жизни), но и в нашей стране (на фоне относительно низкой средней продолжительности жизни), можно ожидать увеличения распространенности ПИКН, в том числе и постинсультной деменции, что придает данной проблеме особую актуальность. Когнитивные нарушения, связанные с поражением «стратегических зон» В сравнительно небольшом числе случаев развитие ПИКН можно связать с моноочаговым поражением мозга, затрагивающим те мозговые структуры, которые особенно тесно связаны с регуляцией когнитивной деятельности. В этом случае характерны острое или подострое развитие когнитивного дефицита, последующая его стабилизация и полное или частичное обратное развитие нейропсихологических расстройств. Разные авторы перечисляют разные стратегические зоны, однако чаще всего в качестве стратегических указывают зоны, входящие в бассейн передней и задней мозговых артерий (префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус), базальные ганглии (прежде всего хвостатое ядро, в меньшей степени – бледный шар), прилегающее белое вещество, а также область стыка затылочной, височной и теменной коры (особенно угловая извилина) [3, 7, 18, 33]. Клиническая картина при поражении каждой из стратегических зон может быть относительно специфична. Хотя концепция «стратегических зон» остается популярной, основывается она на весьма немногочисленных клинических доказательствах, полученных главным образом в прошлые десятилетия. Современные методы нейровизуализации способны обнаружить в части случаев с распространенным когнитивным дефицитом, ранее рассматривавшихся как следствие поражения «стратегических зон», дополнительные изменения в мозге как сосудистого, так и дегенеративного генеза, которые усугубляют эффект цереброваскулярного поражения и предопределяют тенденцию к прогрессированию [23]. ПИКН как мультифакториальное состояние Риск развития когнитивных нарушений после инсульта зависит от многих факторов: возраста, низкого уровня образования, когнитивных нарушений до инсульта, артериальной гипертензии, сахарного диабета, кардиальной патологии и др. [3, 5, 23, 33]. Факторы, влияющие на риск ПИКН, представлены в табл. 1. Частота и тяжесть ПИКН, в том числе деменции, зависят от тяжести инсульта и обширности поражения мозга [23]. Пожилой возраст – один из главных факторов развития ПИКН [29]. Так, в нью-йоркском исследовании у пациентов, перенесших инсульт в возрасте 60–69 лет, деменция развилась в 15% случаев, в возрасте 70–79 лет – в 26% случаев, а у лиц старше 80 лет – в 36% случаев. По некоторым данным, риск развития деменции выше у женщин [23]. Предынсультные когнитивные нарушения, не достигающие уровня деменции, коррелируют с высоким риском развития деменции как в первые 3 мес, так и через 3 года после инсульта [26]. Влияние гиперлипидемии, употребления алкоголя, курения на риск развития ПИКН не доказано. Большинство исследователей не отметили зависимости риска ПИКН от характера инсульта (ишемический, геморрагический), но в некоторых исследованиях вероятность развития деменции была выше после мозгового кровоизлияния. По некоторым данным, риск ПИКН выше после атеротромботического инсульта, чем после лакунарного или кардиоэмболического. Вместе с тем нередки случаи развития деменции и после лакунарного инсульта, если он возникает на фоне распространенной микроваскулярной патологии, приводящей к диффузному поражению белого вещества, «немым» инфарктам и церебральной атрофии. В ряде исследований отмечена связь развития ПИКН с тяжестью инсульта и выраженностью неврологического дефицита [23, 33]. Тем не менее в клинической практике нередки случаи, когда тяжелый когнитивный дефицит развивается у пациента со сравнительно мягким двигательным дефектом. Проведенное нами обследование 100 пациентов с ишемическим инсультом выявило лишь частичное соответствие выраженности когнитивных и двигательных нарушений: исходный уровень двигательного дефицита более существенно влиял на вероятность развития умеренного когнитивного расстройства, но не был связан с вероятностью развития деменции [5]. По данным большинства исследований, повторные инсульты и множественные (мультифокальные) поражения ассоциируются с более высоким риском ПИКН [23, 26]. Определенную роль играет и локализация поражения. Во-первых, когнитивные нарушения чаще развиваются при супратенториальных повреждениях, инфарктах в бассейне передней и задней мозговых артерий. В ряде исследований показано, что поражение левого полушария вызывает более частый и выраженный когнитивный дефект, чем поражение правого полушария [23]. Вместе с тем, по нашим данным, при дальнейшем наблюдении различие в выраженности когнитивных нарушений при правои левосторонней локализации инсульта нивелируется за счет более значительной тенденции к восстановлению при левополушарных инсультах. Клинико-нейровизуализационные корреляции при ПИКН Современные методы нейровизуализации позволяют точнее представить субстрат ПИКН и, таким образом, правильнее спланировать программу лечения. Помимо уточнения характера, обширности и локализации поражения мозга, связанного с развитием инсульта, методы нейровизуализации выявляют дополнительные церебральные изменения, повышающие риск развития ПИКН («немые» инфаркты, диффузное поражение белого вещества, церебральные микрогеморрагии, церебральная атрофия и т.д.) [29]. «Немые» инфаркты, случайно выявляемые при компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ; встречаются примерно в 5 раз чаще, чем клинически явные эпизоды инсульта), являются несомненным фактором риска развития деменции [5, 23]. Выраженность диффузного поражение белого вещества (в том числе до развития инсульта) также является независимым предиктором ПИКН [4, 23]. Однако ключевым фактором, влияющим на риск развития когнитивных нарушений, по данным большинства исследований, является церебральная атрофия [5, 23]. Связь с развитием ПИКН показана как в отношении общей церебральной атрофии, так и в отношении атрофии медиальных отделов височных долей, особенно гиппокампа [24]. По данным J.O\'Brien и соавт. (2007 г.), наблюдение в течение 2 лет за пожилыми пациентами, не имевшими деменции через 3 мес после инсульта, показало, что выявленное у них когнитивное снижение коррелирует не с нарастанием сосудистых изменений, в частности лейкоареоза, а с увеличением выраженности атрофии медиальных отделов височных долей [24]. Выявляемые клинико-нейровизуализационные корреляции согласуются и с результатами патоморфологических исследований, согласно которым выраженность когнитивного дефицита у больных с цереброваскулярной патологией в большей степени коррелирует не с территориальными инфарктами, вызванными поражением крупных мозговых артерий, а с микроваскулярной патологией (микроинфарктами, множественными лакунарными инфарктами, микрокровоизлияниями), а также с церебральной атрофией, которая может быть следствием сосудистого поражения мозга и специфического нейродегенеративного процесса, такого как болезнь Альцгеймера (БА) [23, 24]. Механизмы развития ПИКН Учитывая мультифакториальность ПИКН, выяснение механизма их развития в каждом конкретном случае является трудной задачей. Особые трудности связаны с тем, что причиной ПИКН может быть БА или смешанная деменция [26]. По данным D.Leys и соавт. (2005 г.), БА или смешанная деменция обнаруживаются у 19–61% пациентов (в среднем примерно в 1/3 случаев постинсультной деменции) [23]. Взаимоотношения инсульта и БА сложны. С одной стороны, у пациентов с БА зафиксирован более высокий риск инсульта, чем в среднем по популяции, что, возможно, объясняется совпадением факторов риска инсульта и БА (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и т.д.) или механизмов повреждения мозга. Так, N.Purandare и соавт. (2006 г.) с помощью транскраниальной допплерографии обнаружили высокую частоту спонтанной церебральной эмболии как при сосудистой деменции, так и при БА [28]. С другой стороны, клинический опыт показывает, что инсульт может способствовать клиническому проявлению скрыто протекавшей до этого БА или ухудшению уже развившихся, но остававшихся сравнительно легкими симптомов этого заболевания. Неслучайно при внимательном расспросе родственников по крайней мере у части таких больных выявляется, что те или иные признаки когнитивной дисфункции отмечались и до инсульта. По данным разных исследований, у 7–16% лиц с постинсультной деменцией выявляется ранее (до инсульта) существовавшее слабоумие [23]. У большинства пациентов, имевших предынсультные когнитивные нарушения, клинические проявления деменции были ближе к БА, что иногда более очевидно не в ранние сроки, а через длительный промежуток времени. По данным метаанализа 73 исследований, выполненного S.Pendlebury и P.Rothwell (2009 г.), у 10% пациентов, перенесших инсульт, признаки деменции выявлялись уже до инсульта и еще у 10% больных – в первые месяцы после инсульта [26]. Существуют две гипотезы, объясняющие данный клинический феномен. Первая исходит из возможности суммации эффекта поражений разных звеньев церебральных систем, вызванных двумя конкурирующими, но независимо протекающими заболеваниями. Соответственно, инсульт, вызывая дополнительный когнитивный дефицит (как правило, в иной когнитивной сфере) всего лишь способствует более раннему клиническому проявлению скрыто протекавшей, но остававшейся «компенсированной» БА, однако не отражается на дальнейшем ее течении. Аналогичный «срыв компенсации» в результате инсульта возможен и у пациентов со скрыто протекающим цереброваскулярным заболеванием, вызывающим «немые» инфаркты или диффузное поражение белого вещества. Другая гипотеза предполагает, что два заболевания могут взаимодействовать на патогенетическом уровне, взаимно отягощая (ускоряя) течение друг друга по механизму порочного круга. Хотя вторая гипотеза представляется более умозрительной, тем не менее ее подтверждают некоторые экспериментальные данные и результаты клинических наблюдений, свидетельствующие о возможности ишемии мозга (вероятно, при определенной предрасположенности субъекта) инициировать или ускорять дегенеративный процесс, характерный для БА и сопровождающийся формированием нейрофибриллярных клубочков и амилоидных бляшек. Таким образом, можно предположить, что ПИКН по своему происхождению гетерогенны. Более того, термин «постинсультная деменция» хотя и означает развитие деменции после инсульта, не обязательно предполагает ее развитие вследствие инсульта. По крайней мере в части подобных случаев основной вклад в развитие деменции вносят скрыто развивающиеся нейродегенеративное заболевание (прежде всего БА) или прогрессирующая микроваскулярная патология, сопровождающаяся диффузным поражением белого вещества и множественными лакунарными инфарктами [5]. В подобных случаях инсульт выполняет роль «последней капли», приводящей к манифестации уже сформированного когнитивного дефицита [34]. По данным D.Desmond (2000 г.), на долю сосудистого поражения мозга можно отнести лишь 57% случаев постинсультной деменции, тогда как на долю БА и смешанной деменции – по меньшей мере 1/3 ее случаев [18]. Более точные данные могут быть получены с помощью исследования биомаркеров БА в цереброспинальной жидкости (b-амилоида и t-протеина), а также с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с радиолигандами, позволяющими визуализировать зоны накопления амилоида в мозге. Суммируя данные о факторах риска и клинико-нейровизуализационных корреляциях при ПИКН, можно выделить следующие формы ПИКН, имеющие неодинаковый механизм развития: • ПИКН, вызванные одиночным инфарктом (как правило, поражающим «стратегическую зону»); • ПИКН, вызванные мультиинфарктным состоянием (у таких пациентов возможен единственный клинический эпизод инсульта, но при КТ или МРТ выявляются множественные «немые» инфаркты, лакунарные или территориальные); • ПИКН вследствие одиночного или множественного инфарктов, возникших на фоне лейкоэнцефалопатии; • ПИКН, связанные с ухудшением ранее проявившейся или клиническим дебютом БА; • ПИКН, вызванные одиночным или множественным внутричерепными кровоизлияниями [5]. Разные варианты ПИКН могут иметь разное течение (табл. 2). Отставленное прогрессирование ПИКН может быть связано с повторными ишемическими эпизодами, нарастанием микроваскулярной патологии (в нашей стране традиционно рассматриваемой в рамках дисциркуляторной энцефалопатии) или нейродегенеративным заболеванием. Временной интервал между инсультом и развитием деменции может быть одним из критериев, позволяющих уточнить причину когнитивных нарушений [5]. Проведенное нами исследование показало, что при развитии деменции через 15–20 мес после инсульта она имеет несомненные черты смешанной деменции, развившейся в результате взаимодействия сосудистого повреждения мозга и прогрессирующей БА. Клиническая значимость ПИКН Клиническая значимость ПИКН прежде всего заключается в ухудшении прогноза у пациентов, перенесших инсульт [23]. Для пациентов с постинсультной деменцией характерны более высокая смертность, более высокий риск повторного инсульта. Деменция, диагностируемая через 3 мес после инсульта, ассоциируется с 3-кратным увеличением риска повторного инсульта [23]. Менее благоприятный прогноз может объясняться рядом факторов: более обширной сосудистой патологией мозга, большей соматической отягощенностью, в частности более частыми и тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, более низкой комплаентностью и т.д. У пациентов с деменцией более выражены функциональные нарушения (нарушения самообслуживания, бытовой активности). По нашим данным, наличие когнитивных нарушений, даже не достигающих степени деменции, – неблагоприятный прогностический фактор, предвещающий более плохое восстановление неврологических функций и функционального статуса. Нейропсихологический профиль Хотя ПИКН могут проявляться весьма широким спектром когнитивных нарушений, «ядром» когнитивного дефицита как на стадии умеренного когнитивного расстройства, так и на стадии деменции чаще всего являются нарушения регуляторных функций, связанные с дисфункцией лобных долей [33]. Именно нарушение регуляторных функций, отражающих поражение фронтостриарных, фронтолимбических и таламокортикальных кругов, наилучшим образом коррелирует с состоянием повседневной активности и качества жизни пациентов. Вместе с тем дизрегуляторный когнитивный дефект может сопровождаться и нарушением операциональных функций (речи, праксиса, гнозиса), связанным с дополнительным вовлечением корковых или подкорковых отделов сосудистым или дегенеративным процессом. Выявление когнитивных нарушений Необходимость раннего выявления когнитивных нарушений должна диктовать высокую настороженность врача в отношении возможной когнитивной дисфункции у пациента, перенесшего инсульт. Сам по себе перенесенный инсульт должен быть облигатным основанием для оценки когнитивных функций, даже если пациент внешне производит впечатление сохранного. Согласно нашему опыту любой врач может (и должен!) провести быструю скрининговую оценку когнитивных функций с помощью простых тестов, которые оценивают разные когнитивные функции, в том числе обязательно – регуляторные (тест «рисование часов», тест на свободные и направленные словесные ассоциации, серийный счет, повторение цифр в прямом и обратном порядке, тест на запоминание серии слов или изображений с оценкой как свободного воспроизведения, так и узнавания). Одновременно необходимо оценить и аффективный статус пациента. Депрессия развивается примерно у 1/3 пациентов, перенесших инсульт, нередко сопровождается когнитивным дефицитом и в этом случае является предвестником его дальнейшего прогрессирования. Важное значение может иметь установление причин когнитивного снижения на основе клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных данных. В пользу первичного сосудистого механизма ПИКН могут свидетельствовать сравнительно молодой возраст, острое/подострое начало когнитивного дефицита (в первые 3 мес после инсульта), наличие очагового поражения «стратегических зон», преобладание в нейропсихологическом статусе дизрегуляторных нарушений, связанных с дисфункцией лобных долей (признаки очагового нарушения корковых функций, например в форме афазии, агнозии или амнезии, обычно отмечаются при наличии соответствующих очаговых повреждений мозга, выявляющихся при МРТ). Нарушение памяти по гиппокампальному типу с нарушением не только свободного воспроизведения, но и узнавания запомненного материала и опосредованного запоминания, низкая семантическая речевая активность могут указывать на возможный альцгеймеровский компонент когнитивного дефицита (при отсутствии очагового сосудистого поражения височно-лимбических структур, по данным МРТ) [5, 7]. Общие подходы к лечению ПИКН К сожалению, до настоящего времени отсутствуют данные масштабных контролируемых исследований, которые бы доказывали способность того или иного метода лечения предупреждать, сдерживать прогрессирование или хотя бы ослаблять ПИКН. Тем не менее нет сомнений в том, что ключевое значение имеет предупреждение дальнейшего повреждения мозга, прежде всего повторного инсульта. Для этого применяют комплекс мер, включающий прежде всего адекватную коррекцию сосудистых факторов риска – артериальной гипертензии (гипотензивные средства), гиперлипидемии (диета, статины, никотиновая кислота), гипергомоцистеинемии (витамины В6, В12, фолиевая кислота) [1, 3, 7]. Так, в ряде исследований показано, что адекватная коррекция артериальной гипертензии у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, снижает риск развития не только повторного инсульта, но и деменции. Для предупреждения повторных ишемических эпизодов могут использоваться антиагреганты или антикоагулянты (при высоком риске кардиогенной эмболии или коагулопатиях). Вместе с тем следует учитывать, что назначение антикоагулянтов и высоких доз антиагрегантов у пациентов с нейровизуализационными признаками церебральной микроангиопатии, особенно с обширным субкортикальным лейкоареозом и микрогеморрагиями (выявляемыми в особом режиме МРТ – на градиент-эхо-Т2*-взвешенных изображениях), сопряжено с более высоким риском развития внутримозговых кровоизлияний. Большое значение может иметь активная физическая реабилитация пациентов. С целью нейропсихологической реабилитации применяют приемы, направленные на упражнение или «шунтирование» дефектной функции. Важное значение имеет коррекция аффективных и поведенческих нарушений, особенно депрессии, сопутствующих кардиоваскулярных и других заболеваний (в первую очередь сердечной недостаточности). Важно помнить о необходимости отмены или минимизации доз средств, потенциально ухудшающих когнитивные функции, прежде всего обладающих холинолитическим или выраженным седативным действием [7]. Для улучшения когнитивных функций применяется широкий спектр ноотропных препаратов, которые можно разделить на 4 основные группы: 1) препараты, воздействующие на определенные нейротрансмиттерные системы, 2) препараты с нейротрофическим действием, 3) препараты с нейрометаболическим действием, 4) препараты с вазоактивным действием. Существенная проблема заключается в том, что в отношении большинства препаратов, применяемых в отечественной клинической практике, отсутствуют данные плацебо-контролируемых исследований, которые бы убедительно подтверждали их эффективность. Между тем, как показывают результаты контролируемых исследований, клинически значимый эффект плацебо может отмечаться у 30–50% больных с когнитивными нарушениями, даже у пациентов с тяжелой деменцией. Тем более положительный эффект препарата труднее доказать после инсульта, учитывая тенденцию к спонтанному улучшению когнитивного дефицита после инсульта в раннем восстановительном периоде. У больных с сосудистой деменцией в контролируемых исследованиях показана эффективность препаратов, относящихся к первой группе и преимущественно воздействующих на холинергическую систему (ингибиторы холинэстеразы, например галантамин или ривастигмин), а также глутаматергическую систему (ингибитор NMDA-глутаматных рецепторов мемантин). В плацебо-контролируемых исследованиях показана эффективность ингибиторов холинэстеразы и мемантина при постинсульной афазии. Хотя у части больных с сосудистой деменцией ингибиторы холинэстеразы и мемантин оказывают значительный эффект, в среднем их эффективность оценивают как умеренную. В некоторых исследованиях показана эффективность препаратов с нейротрофическим действием, таких как, например, церебролизин, однако она требует дополнительной оценки [3, 5, 7]. Одним из перспективных подходов к лечению постинсультных когнитивных нарушений является применение предшественников ацетилхолина: цитиколина и холина альфосцерата, объединяющих черты препаратов с нейромедиаторным (холинергическим) и нейрометаболическим (потенциально нейропротекторным) действием [25]. Применение цитиколина (Цераксона) в лечении ПИКН По химической структуре цитиколин представляет собой цитидин 5\'-дифосфохолин (ЦДФ-холин) и состоит из двух компонентов – цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком. Это природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина – одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны [35]. Введенный в организм экзогенный цитиколин в результате гидролиза в стенке кишечника и печени распадается на цитидин и холин, которые попадают в системный кровоток, пересекают гематоэнцефалический барьер, после чего в клетках мозга из них вновь ресинтезируется цитиколин. Биодоступность препарата при пероральном и парентеральном введении достигает 100% [35]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что цитиколин оказывает плейотропный эффект при ишемии мозга, противодействуя прогрессированию ишемического повреждения тканей. Он усиливает ресинтез фосфолипидов клеточной мембраны (мембранотропное действие), способствуя репарации и стабилизации мембран нейронов и их органелл, прежде всего митохондрий. Более того, цитиколин способствует восстановлению уровня и других фосфолипидов клеточных мембран, по-видимому, за счет снижения высвобождения арахидоновой кислоты и предотвращения активации фосфолипазы А2. С мембранотропным действием препарата может быть связна его способность восстанавливать активность Na+/K+-насосов [35]. Кроме того, цитиколин может способствовать повышению уровня глутатиона и активности глутатионредуктазы, усиливая активность антиоксидантных систем. Благодаря снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера препарат может способствовать уменьшению выраженности отека мозга, играющего важную роль в развитии вторичного повреждения мозга [8]. На экспериментальных моделях фокальной ишемии продемонстрирована способность цитиколина снижать активацию прокаспаз, что противодействует процессам апоптоза. Важное значение при инсульте может также иметь способность цитиколина усиливать активность холинергической, дофаминергической и норадренергической систем, что на этапе восстановления функций может усиливать процессы пластичности и уменьшать выраженность нейропсихологических нарушений [8]. Клинические испытания цитиколина в острой стадии ишемического инсульта, проведенные в Испании, Италии, Франции, Японии и США, продемонстрировали его способность увеличивать степень восстановления неврологических функций, а также уменьшать объем инфаркта мозга у пациентов с ишемическим инсультом [6, 8, 16]. Способность цитиколина улучшать состояние когнитивных функций у больных с сосудистой патологией мозга показана в ряде плацебо-контролируемых исследований (табл. 3). В одном из ранних исследований Fioravanti и соавт. (1982 г.) показали значительное улучшение когнитивных функций, прежде всего внимания, сопровождавшееся улучшением аффективного статуса у 33 больных с сосудистой деменцией, принимавших цитиколин в дозе 1 г/сут внутривенно в течение 28 дней [20]. Agnoli и соавт. (1985 г.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 100 пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью, продемонстрировали, что цитиколин в дозе 1 г/сут внутривенно приводит к улучшению когнитивных, аффективных, поведенческих функций [11]. К аналогичному выводу пришли Eberhardt и Derr (1989 г.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 111 пожилых пациентов с цереброваскулярной недостаточностью, принимавших цитиколин внутрь в дозе 600 мг/сут в течение 5 нед [19]. Chandra (1992 г.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 146 пациентов с мультиинфарктной деменцией показал, что цитиколин в дозе 750 мг/сут внутривенно в течение 2 мес приводит к достоверному повышению показателей краткой шкалы исследования психического статуса (MMSE), тогда как в группе плацебо отмечено легкое ухудшение [15]. Интересно, что повторное исследование, проведенное через 10 мес, продемонстрировало стойкость полученного результата: состояние пациентов, которым ранее вводили цитиколин, было стабильным, тогда как у пациентов, принимавших плацебо, продолжало ухудшаться. Способность цитиколина в дозе 1000 мг/сут, вводимого внутримышечно двумя курсами по 4 нед, улучшать когнитивные и аффективные функции также подтверждена Piccoli и соавт. (1994 г.) в плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 92 пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью [27]. К аналогичному результату в плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании пришли и Capurso и соавт. (1996 г.) [14]. С помощью ПЭТ Tanaka и соавт. (1994 г.) показали, что улучшение когнитивных функций на фоне введения цитиколина у пациентов с сосудистой деменцией коррелирует с повышением церебральной перфузии [37]. Cacabelos и соавт. (1992 г.) показали, что у больных с мультиинфарктной деменцией цитиколин не только улучшает оценку по шкале краткого исследования психического статуса, но и уменьшает выраженность симптомов депрессии, оцениваемой с помощью шкалы Гамильтона [13]. Последний вывод представляется исключительно важным, учитывая широкую распространенность постинсультной депрессии и ее негативное влияние на исход заболевания. Препарат может быть более эффективен и на стадии умеренных когнитивных нарушений, и при когнитивном дефиците, связанном с хроническим прогредиентным сосудистым процессом [12]. В то же время Cohen и соавт. (2003 г.) не подтвердили благоприятного влияния цитиколина на нейропсихологический статус пациентов с цереброваскулярной патологией [17]. В систематическом обзоре, опубликованном Кохрейновской библиотекой, Fioravanti и Yanagi (2009 г.) на основании анализа 14 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных с 1978 г., пришли к выводу, что цитиколин обеспечивает статистически достоверное умеренное уменьшение выраженности когнитивных функций у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями по крайней мере в краткосрочной и среднесрочной перспективе [21]. Вместе с тем крайне желательно получить подтверждение эффективности цитиколина при постинсультных когнитивных нарушениях в исследованиях, которые бы предусматривали применение современных стандартизированных критериев диагностики и современные методы оценки когнитивных функций. Благоприятное влияние цитиколина на когнитивные функции может быть связано с усилением активности холинергической системы, синтеза и высвобождения дофамина и норадреналина в определенных участках мозга, повышением синтеза фосфолипидов и стабилизацией клеточных мембран, увеличением захвата глюкозы нейронами [35]. С помощью магнитно-резонансной спектроскопии показано, что улучшение когнитивных способностей пациентов на фоне применения цитиколина коррелирует с накоплением фосфатидилхолина в мозге [31]. Заключение Более чем у половины пациентов, перенесших инсульт, развиваются когнитивные нарушения, которые могут быть связаны не только с самим инсультом, но и с сопутствующим сосудистым или дегенеративным поражением мозга. Нейропсихологические нарушения замедляют процесс функционального восстановления после инсульта и могут служить неблагоприятным прогностическим признаком. Раннее распознавание и адекватная коррекция нейропсихологических нарушений могут повысить эффективность процесса реабилитации и замедлить отставленное прогрессирование когнитивных нарушений.

Об авторах

О. С Левин

РМАПО, Москва

Кафедра неврологии

М. А Дударова

РМАПО, Москва

Кафедра неврологии

Н. И Усольцева

РМАПО, Москва

Кафедра неврологии

Список литературы

Дополнительные файлы