Pervyy opyt primeneniya preparata Ingavirin® pri lechenii bol'nykh grippom, vyzvannym novym pandemicheskim virusom A/H1N1 swl

Full Text

Антивирусная терапия является важнейшей составляющей комплексного лечения гриппа. Безопасная и эффективная терапия гриппозной инфекции является серьезной проблемой, которая в условиях новой пандемии, связанной с вирусом гриппа А/H1N1 swl (swine-like – свиного происхождения), стоит особенно остро. Пандемические штаммы вируса гриппа А/H1N1 swl, представляющие собой результат реассортации двух адаптированных к свиньям генотипов вируса, исходно содержали в белке М2 сайт N31, являющийся молекулярным маркером резистентности к ремантадину и амантадину – наиболее доступным коммерческим химиопрепаратам [1]. Результаты прямых экспериментов in vitro полностью подтвердили этот вывод. Вирус гриппа А/H1N1 swl чувствителен к ингибиторам нейраминидазы – озельтамивиру и занамивиру [2, 3]. Однако применение таких препаратов в нашей стране ограничено их высокой стоимостью. Ингавирин® – новый оригинальный отечественный химиопрепарат – разрешен для применения при гриппе у взрослых в 2008 г. на основании результатов проспективных сравнительных контролируемых клинических исследований, независимо проведенных в двух исследовательских центрах [4, 5]. Основанием для клинического применения Ингавирина® при гриппе А/H1N1 swl стала его противовирусная активность в отношении этого возбудителя, показанная в исследованиях in vitro [3, 6]. Материалы и методы исследования Дизайн – пилотное исследование (pilot trial) сравнительной эффективности Ингавирина® и осельтамивира (Тамифлю®, рекомендован Всемирной организацией здравоохранения для лечения пациентов, инфицированных вирусом пандемического гриппа H1N1) у больных пандемическим гриппом А/H1N1 swl. В исследование были включены больные в возрасте 18 лет и старше, прибывшие из стран, где зарегистрированы случаи заболевания пандемическим гриппом А/H1N1 swl и госпитализированные в ИКБ № 1 г. Москвы с диагнозом «острая респираторная вирусная инфекция». Беременные женщины из исследования исключались. Пациентов распределяли на две группы в соответствии с одним из видов лечения противовирусными химиопрепаратами: Ингавирином® в дозе 90 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней или осельтамивиром по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Пациенты обеих групп получали симптоматическую терапию, исключая жаропонижающие средства. При гипертермических значениях температуры допускался однократный прием парацетамола. Лечение начинали не позднее 48 ч от появления симптомов гриппа. Первый подъем температуры тела считали началом заболевания. Пациенты измеряли температуру 2 раза в день (в 7:00 и в 16:00). Стойко нормальные значения (в течение одних суток) считали моментом завершения лихорадочного периода. Критериями эффективности являлись длительность периода лихорадки, продолжительность основных симптомов интоксикации, кашля, трахеита, ринита, а также отсутствие осложнений. Изоляцию вирусов гриппа проводили из назальных смывов на культуре клеток почки собаки (MDCK) с добавлением TPCK-трипсина (2 мкг/мл) и методом заражения развивающихся 9-11-дневных куриных эмбрионов. Для выявления гемагглютинирующей активности вируса использовали 0,75% взвесь эритроцитов человека 0 (I) группы крови и 0.5% эритроцитов кур. Типирование изолятов в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) проводили с использованием панели референс-сывороток к сезонным эпидемическим штаммам вирусов гриппа А и В, а также А/HswN1 свиного происхождения. Выявление РНК вируса гриппа А проводили методом обратной транскрипции полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в реальном времени, позволяющим субтипировать вирус гриппа А и дифференцировать эпидемический (H1N1) и пандемический (H1N1 swl) варианты. Значения измеряемых случайных величин представляли в виде M±m (M – среднее значение, m – математическое ожидание дисперсии). Для проверки достоверности различий случайных величин использовали непараметрические критерии Манна–Уитни и Вилкоксона. Сравнение частотных характеристик проводили с использованием критерия c2 с поправкой Йетса. Различие между параметрами считалось статистически достоверным при р<0,05. Вычисления проводились с использованием програмного пакета Statistics for Windows 6.0. Результаты и обсуждение В исследование был включен 81 пациент. Ингавирин® получили – 33 пациента (n=33), осельтамивир – 25 человек (n=25). В оценку клинических симптомов: продолжительность лихорадки и продолжительность кашля были включены пациенты, поступившие в клинику через 48 часов от начала заболевания и не получавшие противовирусную терапию (n=23). Все больные были инфицированы вирусом гриппа А/ H1N1 swl. Средний возраст участников исследования составил 24,2±2,4 года (16–28 лет). Клиническая картина гриппа, вызванного новым пандемическим вирусом гриппа А/Н1N1 swl, у наблюдаемых больных характеризовалась развитием синдромов интоксикации и поражения дыхательных путей с 1-х суток болезни. Во всех случаях заболевание протекало в среднетяжелой форме. Начало болезни было острым, у части больных отмечался продромальный период в виде недомогания, головной боли, сухого кашля. Озноб предшествовал подъему температуры, которая в первые сутки повышалась до 38,0°С, а максимальные значения (39–40°С) достигались к концу 1-х – началу 2-х суток. Частота случаев заболевания с температурой до 38°С составила 10,7%, умеренная лихорадка (38,1–39,0°С) отмечена у 60,7% больных, высокая (39,1°С и выше) – у 28,6%. С первых дней болезни одновременно с симптомами интоксикации – головной болью (64,3%), головокружением (39,3%), болью в суставах и мышцах (89,3%), тошнотой и рвотой (3,6%) – появлялся сухой кашель (96,4%), который в большинстве случаев сопровождался болью за грудиной по ходу трахеи (46,4%). При аускультации в легких выслушивалось жесткое дыхание, нередко – единичные сухие хрипы. При рентгенографическом исследовании в легких в первые 2 суток болезни определяли усиление сосудисто-интерстициального рисунка и умеренное расширение корней легких. При осмотре больных отмечалась бледность кожных покровов, инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив, цианоз губ, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки с цианотичным оттенком, отечность язычка и дужек, зернистость мягкого неба, фолликулы на слизистой оболочке задней стенки глотки. Со стороны сердечно-сосудистой системы определялись приглушенность тонов сердца, тахикардия. Показатели артериального давления были в норме. Дисфункция кишечника – отличительная особенность гриппа, вызванного новым пандемическим вирусом А/H1N1 swl. Больных беспокоил дискомфорт в области живота, диарея (14.3%) развивалась на 2-3-и сутки от начала болезни. Характер стула водянистый, без патологических примесей с частотой от 2 до 11 раз в сутки. Функция кишечника, как правило, восстанавливалась через 1-2 сут. Печень и селезенка не увеличены. Поражение центральной нервной системы (синдром менингизма), которое нередко встречается при сезонном эпидемическом гриппе, у наблюдаемых больных не выявлено. В клинической картине гриппа, вызванного новым пандемическим вирусом А/H1N1 swl, преобладали симптомы поражения дыхательных путей. Длительный кашель, возникающий уже в продромальном периоде, трахеит, серозный характер мокроты при отсутствии признаков бактериальной суперинфекции (лихорадки, изменения физикальной картины в легких, лейкоцитоза в периферической крови) позволяют предположить более обширное поражение слизистой оболочки дыхательных путей с вовлечением в патологический процесс, помимо трахеи и крупных бронхов, и бронхов среднего калибра. К моменту начала терапии обе группы были сопоставимы по основным клиническим симптомам и демографической характеристике. На фоне проведенного лечения как Ингавирином®, так и осельтамивиром у большинства больных температура нормализовалась в первые 24–36 ч от начала лечения, что сопровождалось улучшением самочувствия, уменьшением или исчезновением головной боли, головокружения и слабости. До начала лечения Ингавирином® средняя температура составляла 38,6±0,1°С, осельтамивиром – 38,5±0,2°С, а через 24 ч лечения – 37,2±0,1°С и 36,9±0,2°С соответственно (p>0,05). Через 36 ч лечения средняя температура тела была стойко нормальной у пациентов обеих групп (рис. 1). Средняя продолжительность лихорадки при лечении Ингавирином® составила 26,4±3,1 ч, осельтамивиром – 21,1±2,4 ч (p>0,05), в то время как у больных, не получавших противовирусную терапию, – 84,3±8,7 ч (p<0,0005). Средняя продолжительность головной боли в группе Ингавирина® составила 1,3±0,2 сут, осельтамивира – 1,4±0,2 сут, цианоз губ сохранялся 2,5±0,2 и 2,8±0,3 сут (p>0,05) соответственно. Кашель был продолжительным у больных в обеих группах и составил при лечении Ингавирином® 5,1±0,5 сут, осельтамивиром – 6,0±0,5 сут; продолжительность трахеита – 2,4±0,3 сут и 2,7±0,3, соответственно ринита – 3,5±0,5 и 3,9±0,6 сут. У больных, не получавших противовирусного лечения, продолжительность кашля составила 8,7±0,6 сут (p<0,05) (рис. 2). В качестве клинических примеров приводим выписки из историй болезни двух пациентов: получавшего Ингавирин® (клинический пример 1) и получавшего осельтамивир (клинический пример 2). Клинический пример 1. Больная Г., 20 лет, заболела 23.08.2009 г. во время пребывания в Лондоне (Великобритания). Накануне больная отмечала недомогание, ознабливание, першение в горле. 23.08.2009 – озноб, ломота, появились кашель и насморк, температура повысилась до 38,8°С. Госпитализирована в ИКБ №1 г. Москвы в ночь с 23.08.2009 на 24.08.2009 г. в состоянии средней тяжести. При осмотре 24.08.2009 г.: температура тела 38,2°С, жалобы на слабость, ломоту, головную боль, сухой кашель и заложенность носа. Определялись инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив, небольшой цианоз губ и слизистой оболочки ротоглотки. При аускультации в легких дыхание жесткое, хрипы не выслушивались. Частота дыхательных движений (ЧДД) – 16 в минуту. Тоны сердца звучные, ритмичные, артериальное давление (АД) – 115/70 мм рт. ст., пульс 96 уд/мин. Диагноз грипп А/H1N1 swl подтвержден 24.08.2009 г. после обследования методом обратной транскрипции полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в реальном времени назального смыва. Флюорография органов грудной клетки (26.08.2009 г.): равномерно обогащен сосудистый рисунок, корни не расширены, структурны. Больная получала Ингавирин® с 24.08.2009 г. по 90 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Температура нормализовалась через 24 ч от начала лечения, исчезли головная боль, ломота, слабость. Кашель и заложенность носа не определялись с 3-го дня лечения. Исследование назального смыва, взятого на 5-й день лечения (метод ОТ-ПЦР в реальном времени), показало отрицательный результат. Клинический пример 2. Больной М., 28 лет, заболел 16.05.2009 г., находясь в Нью-Йорке (США), где имел контакт с больными острой респираторной вирусной инфекцией: появились небольшая головная боль, першение в горле, сухой болезненный кашель, легкое недомогание. Температуру не измерял, общее самочувствие оценивал как нормальное, продолжал работать. Прибыл в Москву из США 18.05.2009 г. В ночь с 19.05.2009 на 20.05.2009 г. самочувствие ухудшилось: озноб, температура тела 38,2°С. В последующие сутки температура тела 38,5°С, головная боль в лобно-височной области, сухой болезненный по ходу трахеи кашель, появилась заложенность носа. В тот же день пациент госпитализирован в ИКБ №1 г. Москвы в состоянии средней тяжести. При осмотре 21.05.2009 г.: температура 38,4°С, жалобы на умеренную головную боль, головокружение, сухой болезненный по ходу трахеи кашель, слабость. Кожные покровы бледные, инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив, цианотичный оттенок губ и слизистой оболочки ротоглотки. При аускультации в легких определяются жесткое дыхание, единичные сухие хрипы. ЧДД 18 в минуту. Тоны сердца звучные, ритмичные, АД 130/70 мм рт. ст., пульс – 90 уд/мин. Особенности клинической картины заболевания и данные эпидемиологического анамнеза не позволили исключить грипп и явились основанием для вирусологического обследования. Диагноз грипп А/H1N1 swl подтвержден в 17:00 21.05.2009 г. после обследования методом ОТ-ПЦР в реальном времени назального смыва, взятого в 11:00 того же дня. Вирусный штамм из назального смыва больного М. был изолирован в культуре клеток MDCK (24.05.2009 г.) и развивающихся куриных эмбрионах (25.05.2009 г.) и идентифицирован как A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1) swl. Флюорография органов грудной клетки (21.05.2009): обогащен сосудисто-интерстициальный рисунок легких, особенно в прикорневых отделах, корни умеренно расширены с обеих сторон, структура сохранена, локальных изменений не выявлено, диафрагма расположена обычно, синусы прозрачные, размеры и конфигурация сердца без изменений (рис. 3). Больной получил полный курс противовирусной терапии осельтамивиром с 21.05.2009 г. по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Температура нормализовалась через 24 ч от начала лечения, в эти же сроки исчезли головная боль и головокружение, уменьшилась слабость. Кашель и заложенность носа определялись до 5-го дня лечения. Исследование назального смыва, взятого на 5-й день лечения (метод ОТ-ПЦР в реальном времени), показало отрицательный результат. Таким образом, полученный клинический эффект при лечении гриппа, вызванного новым пандемическим вирусом А/H1N1 swl в исследуемых группах, обусловлен терапией противовирусными препаратами. На основании проведенного исследования можно сделать следующие выводы. 1. Ингавирин® эффективен при лечении гриппа, вызванного новым пандемическим вирусом А/H1N1 swl, о чем свидетельствуют короткий период лихорадки и обратная динамика основных симптомов болезни. 2. Ингавирин® по эффективности сравним с осельтамивиром и может являться препаратом выбора при лечении больных гриппом.

About the authors

L. V Kolobukhina

L. N Merkulova

M. Yu Shchelkanov

E. I Burtseva

E. S Shevchenko

V. V Lavrishcheva

M. V Bazarova

O. A Safonova

N. A Malyshev

O. A Sutochnikova

A. G Chuchalin

D. K L'vov

References

Supplementary files