Значение для клинической практики свойств нимесулида, не связанных с подавлением циклооксигеназы-2

Полный текст

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой наиболее важное патогенетическое средство лечения острой и хронической боли, хотя в клинической практике имеется место и для других препаратов, обладающих анальгетической способностью. Применение НПВП особенно актуально для ревматологии и той патологии, где в патогенезе боли ведущим звеном является воспаление. Несмотря на значительный прогресс в лечении артритов, связанный с созданием препаратов, позволяющих достичь ремиссии, количество людей, принимающих НПВП, в современном мире отнюдь не уменьшается, а значит, потребность в знаниях по общим правилам применения НПВП, контроля, сочетаний с другими препаратами, а также имеющимися особенностями и возможностями применения каждого НПВП остается актуальной. Об этом свидетельствуют и изданные в 2009 г. методические рекомендации по применению НПВП под эгидой Ассоциации ревматологов России, Научного общества гастроэнтерологов России и Российского межрегионального общества по изучению боли (А.Е.Каратеев, Н.Н.Яхно, Л.Б.Лазебник и соавт., 2009), значение и суть которых переоценить невозможно. В данной публикации мы остановимся еще раз на основных характеристиках и особенностях применения такого препарата, как нимесулид (рис. 1). Нимесулид является одним из нескольких представителей НПВП, доступных в нашей стране, которые преимущественно или селективно ингибируют циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Нимесулид был создан в 1980 г., еще до открытия ЦОГ и ее изоформ, и уже в 1985 г. был доступен более чем в 50 странах под разными названиями. Очень важно сразу отметить, что нимесулид НИКОГДА не был зарегистрирован в Канаде, США, а также в Австралии и Новой Зеландии исключительно по коммерческим причинам: это было невыгодно из-за экономических факторов (F.Bissoli, 2009). Основные механизмы действия нимесулида, среди которых подавление ЦОГ-2 играет, безусловно, главную роль, кратко представлены на рис. 2. Тем не менее активность НПВП в отношении ЦОГ – лишь одна из сторон анальгетической и противовоспалительной активности. И мы не будем на этом детально останавливаться в данной публикации: преимущественная селективность нимесулида и особенности таковой неоднократно обсуждались в литературе. Не менее важны другие характеристики НПВП, отличающиеся от подавления ЦОГ, о которых мы подчас не задумываемся, а ведь именно они ответственны за многие эффекты, что придает конкретному препарату специфичность действия и обусловливает четкое место применения. Нам хотелось бы напомнить о таких характеристиках нимесулида, которые позволяют сделать правильный клинический выбор в зависимости от цели и условий назначения. Одна из таких характеристик – физико-химическая структура, обусловливающая фармакокинетику, в том числе уровень желудочно-кишечной абсорбции, захват воспаленными синовиальными клетками и проникновение в спинно-мозговую жидкость. Одна из характеристик, в которой уже имеется залог безопасности нимесулида, – кислотность. Если кислотность (т.е. pKa) препарата низкая (как, например, у НПВП с карбоксильной группой), то происходит сильное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), накапливание в высокой концентрации внутри клеток слизистой и подслизистой оболочек желудка, где среда экстрацеллюлярного пространства и так отличается низкой рH. Нимесулид же обладает относительно высоким уровнем pKa – 6,5 (практически нейтральность) и при хорошей абсорбции меньше ионизируется, что не приводит к его удержанию в слизистой оболочке и захвату митохондриями, а это означает меньшую частоту развития НПВП-гастропатии у нимесулида. Другим важным вопросом является длительность периода полужизни. По мнению A.Bennet, синтез простагландина в почках и желудке должен подавляться в течение нескольких часов для реализации повреждающего эффекта. Если время полужизни препарата достаточно короткое, то синтез ЦОГ-1 быстро возобновляется и побочные эффекты, связанные с его подавлением, не реализуются. В полной мере это можно отнести к нимесулиду, у которого период полужизни достаточно короткий (2,5 ч). Казалось бы, что это не имеет особого клинического значения, так как нимесулид является препаратом, обладающим преимущественным действием на ЦОГ-2. Более того, результаты многих исследований показали, что нимесулид практически не подавляет выработку простагландинов слизистой оболочкой желудка. Однако этот факт нельзя недооценивать, назначая разные группы НПВП, в том числе и высокоселективные. Ведь, чем больше времени используются селективные НПВП, тем противоречивее данные разных исследований. Так, ряд исследований по безопасности длительных курсов НПВП у больных с артритами показал сравнимую частоту ЖКТ-осложнений среди коксибов и других НПВП (Bjarnasson, Rainsford, 2001, 2002; Shoenfeld 2001; Juni и соавт., 2002). Клинические данные, свидетельствующие о низкой гастротоксичности нимесулида То, что одним из главных достоинств нимесулида является значительно меньший риск развития серьезных ЖКТ-осложнений (не менее чем в 2 раза), по сравнению с традиционными НПВП, показано неоднократно. По данным хорошо известного популяционного исследования (A.Conforti и соавт., 2001), проведенного в Северной Италии, осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, стали причиной подобных сообщений в 10,4% случаев, в то время как при использовании диклофенака – в 21,2%, кетопрофена – в 21,7%, а пироксикама – в 18,6%. F.Bradbury (2004 г.) проанализировал число сообщений о нежелательных эффектах со стороны ЖКТ на фоне приема нимесулида и диклофенака в клинической практике Ирландии. Нимесулид достоверно реже вызывал подобные осложнения по сравнению с диклофенаком (8,0 и 12,1% соответственно). Близкие данные получены О.Н.Минушкиным (2003 г.) в когортном исследовании безопасности нимесулида (200 мг/сут), который в течение 1–3 мес принимали более чем 600 российских больных. Суммарная частота ЖКТ-осложнений составила лишь 9%, причем не было выявлено ни одного случая развития желудочно-кишечного кровотечения или перфорации язвы. В 2003 г. А.Е.Каратеевым и соавт. было проведено рандомизированное контролируемое исследование безопасности нимесулида (Нимесил®) у больных, которым данный препарат назначался непосредственно после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Показано, что у пациентов, принимавших Нимесил® в дозе 200 мг/сут в течение 2 мес наблюдения, число рецидивов язв составило лишь 5,6%, в то время как в контрольной группе (получали диклофенак в дозе 100 мг в свечах) – 33,3%. Необходимо иметь в виду другие аспекты биологической активности препарата. Важное преимущество нимесулида, не наблюдаемое у многих других НПВП, – способность подавлять высвобождение гистамина тучными клетками (Casolaro и соавт., 1993; de Paulis, 1997; Kolaczkowska, 2002). Этот эффект имеет громадное значение, так как спектр действия гистамина чрезвычайно широк и воздействие на его выработку в ряде ситуаций может иметь дополнительное значение. Так, нимесулид ингибировал стимулированную гистамином секрецию соляной кислоты в желудке опытных животных (I.Tavares и соавт., 2001), и хотя эти данные не объясняют до конца, каким образом ингибируется секреция кислоты в желудке человека, тем не менее, возможность существования таких же эффектов на людях может прояснить вопрос о хорошей переносимости нимесулида. Стало также известно, что гистамин влияет на хондроциты и другие клетки, вовлеченные в процесс воспаления при болезнях суставов (Tanaka и соавт., 1997). Также было показано, что, помимо тучных клеток, нимесулид ингибирует хемотаксис и продукцию реактивных кислородных радикалов и лейкотриена С4, продуцируемого эозинофилами (Tool и соавт., 1996). Более того, назначение нимесулида людям, которым внутрикожно вводился гистамин, уменьшало реактивную зону на 40% (G.Senna, 1993). Также на опытных животных, находящихся в анафилаксии, показано, что введение нимесулида внутривенно снижало выброс гистамина, а в больших дозах уменьшало бронхоконстрикцию и гистаминвысвобождающий эффект ацетальдегида, что не наблюдалось при назначении индометацина (G.Rossoni, 1993). Клиническое значение этих данных следующее: именно нимесулид могут принимать больные с аллергическими реакциями на другие НПВП, в том числе при астме. Еще один аспект, на котором необходимо остановится, – потенциально протективный эффект нимесулида на хрящ. Прежде всего, протективный эффект на фоне ингибирования ЦОГ-2 может достигаться подавлением продукции и активности металлопротеиназ (Barrachini и соавт., 1998), урокиназы, экспрессии провоспалительных цитокинов, при повышении продукции ингибитора активатора плазминогена-1 (Pelletier и соавт., 1997). Показано, что нимесулид устраняет подавляющий эффект интерлейкина-1 на синтез протеогликанов, так же как и стимулированную им же продукцию оксирадикалов хрящом и оксида азота хондроцитами (Rainsford и соавт., 2002). В отличие от индометацина, значительно повреждающего хрящ, нимесулид in vitro даже в высоких дозах не повреждал синтез протеогликана хрящом. Было также показано ингибирование выделения эластазы и других маркеров нейтрофильной дегрануляции, которые вносят вклад в деструкцию хряща при остеоартрозе. Результаты многочисленных биохимических исследований свидетельствуют о том, что нимесулид, в отличие от некоторых других НПВП, обладает хондросберегающими свойствами. Значение этих данных подтвердилось клиническими исследованиями, в которых назначение терапевтических доз нимесулида (но не ибупрофена) приводило к значительному снижению сывороточного уровня матричных металлопротеиназ, включая стромиелизин (или ММП-3) (Kullick и соавт., 2002). Это может быть связано с уменьшением сывороточного уровня гиалурона (Bevilacqua и соавт., 2004) и С-терминала перекрестно-связанного телопептида коллагена типа 2 (Kalajdzic и соавт., 2002). Оба биомаркера являются предикторами плохого исхода остеоартроза. В синовиальной жидкости больных с артритом нимесулид в низкой концентрации ингибировал коллагеназу, вызывающую деградацию коллагена и протеогликанов, в среднем на 63%. Эти факты в сочетании с низким риском развития осложнений ЖКТ являются заслуживающей доверия базой применения нимесулида при остеоартрозе. Получены очевидные доказательства эффективности нимесулида при остеоартрозе: проведены контролируемые плацебо, двойные слепые, а также многие постмаркетинговые исследования. Нимесулид достоверно уменьшал симптомы остеоартроза с эффективностью, сопоставимой, а в некоторых случаях и превосходящей другие НПВП, включая этодолак (P.Lucker, 1994), диклофенак (Esteves и соавт., 1993; B.Omololu и соавт., 2005; и др.), кетопрофен (Dreiser, 1993), напроксен (W.Kriegel и соавт., 2001), пироксикам (Sharma и соавт., 1993), целекоксиб и рофекоксиб (Bianchi и соавт., 2003). Некоторые исследования, в которых нимесулид превосходил сравниваемые НПВП по ряду показателей, указаны в табл. 1. Острая боль Скорость наступления анальгетического эффекта у нимесулида заслуженно считается выдающейся – через 15 мин после приема оральных форм. Это было ярко показано при широком спектре болезненных состояний (табл.2). Подчеркнем сразу: в большей степени нимесулид обязан своей фармакокинетике и дополнительным эффектам, которые мы рассматриваем, чем ингибиции ЦОГ-2. Нимесулид подавляет гипералгезию в рекордно короткие для НПВП (и не только) сроки – уже через 15 мин после приема препарата. Все НПВП вызывают уменьшение гипералгезии, однако эффект нимесулида превосходит таковой рофекоксиба при сравнительно одинаковой эффективности с диклофенаком и целекоксибом и только у нимесулида эффект развивается в столь сжатые сроки (M.Bianchi, 2002). Проведен ряд работ, доказывающих и объясняющих этот эффект. Так, помимо быстрого подавления интратекальной выработки ЦОГ-2, ингибируется NO-синтаза, которая напрямую участвует в механизмах передачи болезненных импульсов. На экспериментальных животных показано, что нимесулид превосходил трамадол, парацетамол, а также их сочетание в подавлении выработки фактора некроза опухоли-a и простагландина Е2 в спинно-мозговой жидкости в условиях воспалительной гипералгезии (M.Bianchi, 2007). Данные о стремительной аналгезии у нимесулида (в течение первых 15 мин) воспроизводились неоднократно: на здоровых добровольцах с изучением ноцицептивной трансмиссии (Sandrini и соавт., 2001, 2002) в сравнении с другими препаратами при разных острых болевых синдромах (Bianchi, Broggini, 2002), в наших работах при подагре (И.А.Якунина, В.Г.Барскова, 2003, 2006) при проведении хирургических стоматологических вмешательств и дисменореи, а также при широком спектре других патологий (см. табл. 2). Не вызывает сомнений, что именно благодаря фармакокинетике нимесулид зарекомендовал себя как препарат для быстрого купирования боли. Известно, что нимесулид быстро и полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ, при этом пик плазменной концентрации начинает наблюдаться уже к 1-му часу после приема оральных форм. Несмотря на то что скорость абсорбции разных оральных форм нимесулида считается одинаковой, наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы и суспензии (менее 2ч), таблетированная форма занимает промежуточное место – 2–3 ч. При использовании свечей пик плазменной концентрации ниже по сравнению с другими формами и наступает позже (в среднем через 4 ч). Кратко приведем часть нашего исследования по сравнению скорости наступления анальгетического эффекта при подагрическом артрите у двух форм нимесулида – гранулированного и таблетированного, а также диклофенака. Именно потому, что подагрический артрит является одним из самых болезненных артритов в ревматологии, этот вопрос крайне важен. Проведенное исследование, включающее наблюдение за больными в течение 3 ч после приема первой дозы, позволило подтвердить быструю аналгезию, свойственную нимесулиду, что, безусловно, может считаться основным результатом работы (рис. 3, 4). В действительности только при приеме нимесулидов, но не диклофенака, у больных отмечалась аналгезия в течение 1-го часа. Также значительно больше больных, принимавших нимесулиды, испытывали облегчение боли к 3-му часу по сравнению с принимавшими диклофенак. Тем не менее и между двумя формами нимесулида отмечалась существенная разница в скорости наступления анальгетического эффекта в течение 1-го часа. Именно применение разных методов оценки на 20, 40 и 60-й минуте (количество больных, отметивших уменьшение боли и суммарный балл, который они присуждали своим ощущениям в изменении боли) позволило зафиксировать преимущество гранулированной формы (см. рис. 3, 4). Различия в скорости наступления как анальгетического, так и противовоспалительного эффекта между препаратами, полученными в нашем исследовании, могут быть обусловлены несколькими факторами, в том числе собственно лекарственной формой, когда особенности фармакокинетики являются одним из главных факторов в этом вопросе. Считается, что максимальная концентрация и время ее достижения напрямую зависят от абсорбции. В частности, абсорбция диклофенака в форме саше и достижение пика в крови происходят по меньшей мере в 6 раз быстрее, чем при использовании таблетированной формы (A.Marzo, 2000). Такая же закономерность может наблюдаться и для разных форм нимесулида. По-видимому, в нашем исследовании факт стремительного начального этапа фармакодинамики обусловил преимущество гранулированного нимесулида перед таблетированными формами в отношении боли. Это предположение косвенно подтверждает тот факт, что уже через 1 сут после начала приема препаратов такие показатели, как боль в покое и при движении, были сопоставимы в группах, принимающих разные формы нимесулида. Тем не менее не только различия в лекарственной форме объясняют разницу в скорости эффекта. У больных, принимавших диклофенак, не было отмечено явной положительной динамики в отношении боли ко 2-му дню наблюдения, хотя, безусловно, пик максимальной концентрации после приема первой дозы уже был пройден. Скорость наступления аналгезии значительно отличается даже между одинаковыми формами нимесулида и диклофенака, что было показано в исследовании S.Gupta (1998 г.), в котором сравнивались внутримышечные формы нимесулида и диклофенака. Для нимесулида время аналгезии составило 15 мин, а для диклофенака – 90 мин. Среди других предположений – особая «тропность» нимесулида к подагрическому воспалению, которая в настоящее время пока не доказана. Однако приверженность больных подагрой приему нимесулида во время обострения крайне высока. Наконец, по мнению K.Rainsford, которое автор статьи и некоторые ревматологи, прицельно занимающиеся безопасностью НПВП, полностью разделяют, существуют проблемы снижения биоэквивалентности некоторых копий и генерических препаратов. Это может являться серьезной причиной снижения эффективности. Возможно, это также могло внести вклад в разную эффективность гранулированной формы (препарата Нимесил®, «Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия) и одной из таблетированных форм нимесулида. Наш опыт, насчитывающий уже более 1500 назначений нимесулидов, результаты проведенных исследований позволяют говорить о том, что нимесулиды в целом, в том числе и его гранулированная форма Нимесил®, занимают достойнейшее место в лечении боли в современной медицине с акцентом на необходимость быстрой аналгезии.

Об авторах

В. Г Барскова

НИИ ревматологии РАМН, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы