Левофлоксацин: перспективы применения при инфекциях нижних дыхательных путей

Полный текст

Введение Левофлоксацин (LVFX) – L-изомер офлоксацина, используется при лечении грамотрицательных – Гр(-)и грамположительных – Гр(+) – инфекций респираторного тракта, мочевыводящих путей, инфекций кожи и мягких тканей, а также интраабдоминальных инфекций. Широкий спектр бактерицидной активности и низкая, мало изменяющаяся со временем устойчивость основных микроорганизмов определяют высокую клиническую эффективность LVFX. В клинической практике LVFX зарекомендовал себя как средство, обеспечивающее снижение затрат на лечение за счет минимизации риска неэффективности антибактериальной терапии (АТ), а также возможности раннего начала ступенчатой терапии и выписки из стационара. Фармакокинетическая особенность LVFX в отличие от b-лактамов или макролидов заключается в сбалансированном накоплении как в тканях и фагоцитах, так и в биологических жидкостях. Поддерживаемая в течение суток сывороточная и тканевая концентрация вполне достаточна для обеспечения бактерицидного эффекта против подавляющего числа микроорганизмов, в том числе устойчивых, например за счет изменения пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) или синтеза b-лактамаз расширенного спектра, к другим антибактериальным препаратам (АБ). Традиционная суточная доза LVFX составляет 500 мг. Длительный опыт применения подтвердил ее эффективность и безопасность, в том числе эпидемиологическую. Благодаря высокому бактерицидному потенциалу LVFX можно рассматривать как один из наиболее прогрессивных препаратов для лечения внебольничной пневмонии и обострений хронического бронхита, в том числе и тяжелых форм. LVFX отличается хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности. Частота нежелательных реакций (НР) не превышает показатель, наблюдаемый при назначении макролидов или ингибиторозащищенных аминопенициллинов (ИЗА). Наличие редких серьезных НР не является причиной отказа от эмпирического применения LVFX. Польза от назначения препарата при тяжелых, в том числе хронических рецидивирующих инфекциях, или при инфекциях, не поддающихся терапии другими АБ, всегда перевешивает возможный риск. Фармакокинетика LVFX при пероральном применении характеризуется быстрой и полной абсорбцией. Абсолютная биодоступность, достигающая 98%, определяет биоэквивалентность парентеральной форме. Связывание с плазменными белками составляет около 38%. Максимальная сывороточная концентрация (Csmax) отмечается через 1–2 ч. При приеме 500 мг Csmax находится в пределах 8,5 мкг/мл [1]. Кажущийся объем распределения (Vd) равен 59–112 л. Период полувыведения (T1/2) 6,7–8,8 ч [1–4] определяет возможность однократного суточного приема. Высокая степень накопления в биологических жидкостях и тканях, в том числе в жидкости, выстилающей альвеолы (ЖВА), альвеоцитах и макрофагах, в слизистой оболочке параназальных синусов, печени, мышечной, жировой ткани, желчи и моче, является важным преимуществом LVFX [5, 6]. Фармакокинетика (ФК) LVFX практически не зависит от тяжести инфекционного процесса. Влияние пола определено в эксперименте, показавшем достоверное снижение Vd в равновесную фазу и замедление клиренса у женщин. Это может означать более выгодные фармакодинамические показатели при применении фиксированных доз препарата у женщин [7, 8]. Влияние возраста на ФК оценено в исследовании A.Norredin и соавт. [9]. Сравнивая ФК различных доз (0,5–0,75 и 1 г) у лиц старше и моложе 65 лет, авторы установили одинаковые показатели Vd при сниженном в 1-й группе клиренсе и увеличенном T1/2 (9,8±2,5 ч против 7,4±2,5 ч). У лиц пожилого возраста отмечено увеличение ключевых показателей эффективности LVFX, в частности площади под фармакокинетической кривой, создаваемой за период между введениями (ПФК0–24) и ее отношением к минимальной подавляющей концентрации (ПФК0–24/МПК). С использованием метода фармакодинамической симуляции Monte Carlo выявлена более высокая вероятность достижения ПФК0–24/МПК>30 (по несвязанному препарату) в плазме и ЖВА у лиц пожилого по сравнению с лицами молодого возраста. При приеме 500 мг LVFX вероятность достижения целевого значения составила 96 и 98% у пожилых против 73 и 81% в группе сравнения. Вероятность достижения ПФК0–24/МПК>100 по несвязанной фракции препарата оказалась крайне низкой. Секретируется с желчью и экскретируется почками. В моче в неизмененном виде определяется около 80% принятой дозы [3]. Фармакодинамика LVFX оказывает влияние на ключевые процессы жизнедеятельности бактериальной клетки, прекращая репликацию, транскрипцию и рекомбинацию ДНК за счет ингибирования топоизомераз II типа (бактериальная топоизомераза IV и ДНК-гираза). Генетические и биохимические исследования показали существование двух типов ферментов-мишеней действия фторхинолонов. Основным ферментом Гр(-)-бактерий, таких как Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, является ДНК-гираза, в то время как у Гр(+), например S. aureus и S. pneumoniae, – ДНК-топоизомераза [10]. Синтез их контролируется генами gyrA и gyrB, parC и parE. Показано, что LVFX обладает наиболее высоким сродством к топоизомеразе IV. С фармакодинамической точки зрения активность LVFX оценивается как зависимая от концентрации, определяющей в свою очередь ПФК. Наиболее точные предикторы клинической и микробиологической эффективности – соотношение ПФК0–24 и Cmax к МПК [11–13]. Необходимым для достижения бактерицидного эффекта против S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae и E. coli, особенно при наличии parC/E мутаций I уровня, является значение ПФК0–24/МПК>100–120[14]. В то же время ПФК0–24/МПК>200–250 (по общей фракции) обеспечивает максимально быстрый бактерицидный эффект и снижение мутагенного потенциала [15]. Аналогичный показатель для несвязанной фракции LVFX составляет 75, хотя надежный эффект отмечается при соотношении, превышающем 86–105 [16–20]. Заметим, что точка зрения, свидетельствующая о достаточности для эрадикации S. pneumoniae соотношения в пределах 30 (по свободной фракции) [14], до сих пор не отвергнута. Однако при этом значении антимутагенный потенциал препарата не всегда раскрывается. Широкое распространение современных фторхинолонов при внебольничных инфекциях связано с их высокой активностью в отношении S. pneumoniae, в том числе множественно устойчивых штаммов (MDR). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что резистентность S. pneumoniae к LVFX в мире не превышает 1%, а среди штаммов MDR – 2–2,7%. Среди выделенных в 2001–2002 гг. 1709 клинических штаммов S. pneumoniae, одновременно устойчивых к пенициллину и макролидам, МПК90 составила 1 мкг/мл, что соотносилось с чувствительностью в пределах 97,4% [51]. При последующем анализе 39 495 культур, выделенных в период с 2000 по 2004 г., количество резистентных пневмококков, несмотря на широкое применение LVFX, не изменилось (в среднем 0,9%) [22]. Об отсутствии неблагоприятной динамики свидетельствуют и другие данные [23, 25]. Для сравнения, по данным исследования TRUST, с 2000 по 2005 г. устойчивость к ИЗА выросла с 6,5 до 12,9%, к пенициллину – с 27,4 до 28,9%, к клиндамицину – с 12 до 19% [26]. В то же время существуют отдельные регионы, где устойчивость к LVFX необычно высокая. В частности, это касается стран Юго-Восточной Азии (3–14%) [25, 27–30]. Таким образом, показано, что механизм резистентности к макролидам и наличие устойчивости к пенициллину мало влияют на чувствительность к LVFX, а широкое применение препарата не привело к неблагоприятным эпидемиологическим последствиям [22, 24, 25, 30, 31]. ПФК0–24 при приеме 500 мг LVFX составляет для несвязанной фракции 38,2 мкгіч/мл. Для достижения требуемого фармакодинамического показателя ПФК0–24/МПК>75 МПКLVFX в отношении возбудителя не должна превышать 0,25–0,5 мкг/мл [32, 34]. Это соответствует текущему уровню МПК90 гемофилы и моракселлы в России [35], Германии [36] и большинстве других стран. Среди клинических штаммов H. influenzae (за исключением казуистичных случаев мутаций топоизомеразы [26, 27]) и M. catarrhalis устойчивость практически не встречается [23, 36, 39–42]. Активность LVFX против Staphylococcus aureus* [43] достаточно высока. Доля чувствительных к LVFX штаммов S. aureus в мире составляет 88–96%, в России – 91% [44]. Следует подчеркнуть, что устойчивость к LVFX наиболее выражена у штаммов, устойчивых к оксациллину (метициллин). В разных странах резистентность к LVFX выявляется у 76–92% MRSA [36, 45–48]. Согласно полученным до 2002 г. данным, устойчивость MRSA к LVFX в России составляла 24%. Наименее благоприятный профиль резистентности MRSA установлен для отделений комбустиологии – 22% и отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) – 30%, низкая вероятность выделения устойчивых штаммов MRSA (чувствительность 96,8% и более) наблюдается в отделениях травматологии и ортопедии, а также в отделениях общехирургического и терапевтического профиля [44]. В отношении Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и особенно Pseudomonas aeruginosa активность вариабельна [49–51]. По некоторым данным, эффективность LVFX при синегнойной внебольничной пневмонии (ВП) превышает таковую препаратов сравнения, имеющих антисинегнойную активность [51]. Энтеробактерии, синтезирующие b-лактамазы расширенного спектра, характеризуются более высокими показателями МПК, часто находящимися в зоне резистентности [52, 53]. Кроме того, отмечено, что применение LVFX при инфекциях кровотока (сепсис), ассоциированных с формально чувствительными по уровню МПК Гр(-)-возбудителями, не всегда является адекватным. Применение препарата при инфекции, вызванной микроорганизмом с МПК 1–2 мкг/мл, приводит к увеличению срока госпитализации в среднем на 5,7 сут, хотя и не оказывает отрицательного влияния на летальность [32]. LVFX демонстрирует высокую активность в отношении других, клинически значимых Гр(+), Гр(-) и атипичных микроорганизмов. В отношении Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, а также Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae МПК90 не превышает границ чувствительности. Препарат активен против S. pyogenes (МПК 99,9% штаммов = 1 мкг/мл) [54], b-гемолитических стрептококков (МПК 99% штаммов = 0,5–1 мкг/мл) [47], демонстрирует различную степень активности против Acinetobacter baumannii и S. maltophilia [56–58]. Важной особенностью фторхинолонов, отличающей их от других АБ, в том числе цефалоспоринов и макролидов, является активность против покоящейся формы внутриклеточных микроорганизмов. Препараты характеризуются быстрым бактерицидным действием, практически не зависящим от степени бактериальной обсемененности. Еще одно важное преимущество LVFX – способность оказывать бактерицидное действие на бактерии, формирующие биопленки и находящиеся в стационарной фазе роста. Подобный эффект продемонстрирован в отношении P. aeruginosa [59], Stenotrophomonas maltophilia [60] и H. influenzae [61]. Резистентность. Применение фторхинолонов, в том числе и LVFX, может сопровождаться селекцией устойчивых микроорганизмов. Определенное значение в механизме резистентности имеет изменение генов, контролирующих синтез белков пориновых каналов, и белков, усиливающих активный выброс фторхинолонов из бактериальной клетки. Предполагается, что активный выброс препарата является первым этапом защиты бактерии. В дальнейшем происходит накопление генных мутаций, определяющих уже синтез измененных ферментов мишеней. Более высокие уровни резистентности определяются мутацией одного или более участков генов gyrA или parC, ответственных за синтез ДНК-полимеразы и тропоизомеразы IV. Мутации gyrB и parE – явление редкое. Для развития резистентности Гр(+)-бактерий достаточно всего 1–2 мутаций. Высокая степень резистентности обусловливается изменением одновременно генов, кодирующих ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. В лабораторных условиях показано, что воздействие на культуру микроорганизмов LVFX может способствовать формированию генетических мутаций I (parC/E) и II (дополнительное изменение gyrA/B) уровня [20, 24]. Однако существуют свидетельства о крайне низком мутагенном потенциале концентраций LVFX, создаваемых в омывающей альвеолы жидкости [62]. Важно отметить, что на фоне применения 500 мг эффекта подавления мутантов I уровня не наблюдается [63], хотя это утверждение не является абсолютным. В частности, ряд работ демонстрирует одинаковую активность в отношении мутантов I уровня как LVFX, так и моксифлоксацина [64]. Опыт клинического применения при инфекциях нижних дыхательных путей ВП Современная концепция АТ. АТ является ключевым моментов в лечении ВП. Хотя легкие формы заболевания, особенно вызванные «атипичными микроорганизмами», иногда склонны к саморазрешению, своевременное применение АБ кардинальным образом прерывает течение бактериального воспаления, ограничивая объем легочного поражения и риск осложнений. Обеспечение более быстрого восстановления нарушенных функций организма и скорейший возврат к повседневной деятельности – дополнительное преимущество, представляемое АБ. Основной тенденцией современной АТ является эмпирическое применение АБ широкого спектра действия исключительно при тяжелой ВП. В остальных случаях рационально назначение препаратов узкого спектра (амоксициллин), обеспечивающих целенаправленную терапию [65–67]. При нетяжелой ВП, в том числе требующей стационарного лечения, рутинное применение препаратов, активных в отношении атипичных микроорганизмов, представляется необязательным [67], что поддерживается выводами метаанализов и систематических обзоров [68–70]. Применение иммунохроматографического (пневмококковый и легионеллезный) теста является ценным подспорьем при выборе АБ для целенаправленной терапии у госпитализированных пациентов. Широкое применение современных фторхинолонов в клинической практике связано с распространением устойчивых к пенициллину и в большей степени к макролидам пневмококков [71]. Важную роль играет и спектр активности, включающий «атипичных» и Гр(-)-возбудителей. Поскольку последние (Legionella pneumophila, энтеробактерии) наряду со S. pneumoniae достаточно часто являются возбудителями тяжелой ВП (см. рисунок), а их устойчивость к LVFX минимальна, вполне понятны причины применения препарата у госпитализируемых пациентов, в особенности требующих лечения в ОРИТ или у лиц с легионеллезной инфекцией. Подобная точка зрения нашла отражение в современном руководстве Британского торакального общества (см. таблицу) [67]. Как видно, точка зрения европейских экспертов в полной мере соответствует рекомендациям российских специалистов. Единственным препятствием к широкому применению амоксициллина является худшее состояние здоровья лиц, переносящих ВП и госпитализируемых в стационары России. Часто это лица с низким материальным достатком, имеющие множественную сопутствующую патологию и нередко страдающие алкогольной зависимостью. Изменение этиологии ВП, наблюдаемое в данных случаях, определяет необходимость применения пероральных или парентеральных лекарственных форм ингибиторозащищенных аминопенициллинов, в частности ко-амоксиклава. В отдельных клинических исследованиях LVFX, как и другие респираторные фторхинолоны, продемонстрировал сравнимую с комбинацией антипневмококкового цефалоспорина или амоксициллина/клавуланата с макролидом эффективность. В какой мере данное положение касается случаев тяжелой ВП, требующей проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и инотропной/вазопрессорной поддержки, неясно. Ряд исследований поддерживает мнение об успешности монотерапии респираторным фторхинолоном в этой ситуации [72]. В частности, высокая эффективность монотерапии при инфекции, сопровождающейся сепсисом и септическим шоком, подтверждена в метаанализе A.Marti-Carvajal и соавт. [73] и в рандомизированном исследовании M.Confalonieri и соавт. [74]. Преимущества респираторных фторхинолонов и LVFX при ВП подтверждены в недавно опубликованном метаанализе. Показано, что данная группа препаратов повышает вероятность клинической эффективности (отношение шансов – ОШ 1,26; 95% доверительный интервал – ДИ 1,06–1,5), в особенности у лиц с бактериальной ВП (ОШ 1,67; 95% ДИ 1,28–2,2). С точки зрения клинической эффективности фторхинолоны оказались более успешными, чем комбинация b-лактама с макролидом (ОШ 1,39; 95% ДИ 1,02–1,9). Значимые различия установлены для пациентов, требующих госпитализации (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,04–1,61), парентеральной АТ (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,13–1,85) и лиц с тяжелой ВП (ОШ 1,84; 95% ДИ 1,02–3,29) [75]. В метаанализе J.Bru и соавт., включившем 4 рандомизированных контролируемых исследования, эффективность LVFX сравнивали с основными препаратами, используемыми в лечении ВП (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин, цефтриаксон ± макролид) [76]. В подгруппе, состоящей из 275 пациентов с пневмококковой ВП (86 случаев бактериемии), клиническая эффективность LVFX в дозе 500 мг/сут достигла 88,6%, что было сравнимо с 86,7% в группе альтернативной АТ. Не отличалась и частота эрадикации возбудителя (90,2% против 90,4%). Анализ J.Peterson и соавт., выполненный с включением 10 исследований (1992–2002 гг.), не выявил снижения эффективности LVFX при лечении ВП, ассоциированной с множественно устойчивыми пневмококками (MDR) [109]. Клиническая эффективность в группе MDR составила 96,3% (52/54). В случае связи заболевания со S. pneumoniae, устойчивым не более чем к 1 АБ, аналогичный показатель достиг 95,1% (347/365). Не отличалась и частота эрадикации, составившая 96,3 и 95,6%. К сожалению, работ, поддерживающих перспективы монотерапии LVFX при тяжелой ВП, недостаточно. В то же время имеются единичные, не лишенные недостатков, ретроспективные наблюдения, согласно которым моноили комбинированная АТ респираторными фторхинолонами сопровождается более высокой, чем комбинация b-лактама с макролидом, летальностью у лиц пожилого возраста с множественной сопутствующей патологией. Подобные находки, не нашедшие своего логического объяснения, за исключением выраженного противовоспалительного действия макролидов, представлены в анализе T.Lodise и соавт. [78] и E.Mortensen и соавт. [79]. В первом исследовании монотерапию LVFX сравнивали с комбинированной терапией [78]. Исследование продемонстрировало отсутствие различий по показателю 14и 30-суточной летальности как в группах пациентов, прогностический индекс у которых соответствовал PSI I–IV, так и в общей когорте пациентов. В то же время выделение лиц с PSI V наглядно продемонстрировало преимущество комбинированной АТ перед монотерапией LVFX. В частности, показатели 14и 30-суточной летальности по группам составили 8,2% (4/49) против 26,8% (11/41); p=0,02 и 18,4% (9/49) против 36,6% (15/41); p=0,05. Подобное различие авторы связали с дополнительным, более выраженным по сравнению с LVFX противовоспалительным эффектом макролида, значимым при развитии тяжелых форм сепсиса. Во втором случае E.Mortensen и соавт. [79] сравнили 30-суточную летальность в группах пациентов с тяжелой ВП, получавших, с одной стороны, комбинированную АТ b-лактамом и респираторным фторхинолоном (n=50), а с другой – b-лактамом с макролидом (n=122) [79]. Для анализа выбраны пациенты (средний возраст 63,5±15 лет) с прогностическим индексом PSI V (n=96) или требующие лечения в ОРИТ (62%). Показано, что по сравнению со 2-й группой лечебные программы с включением фторхинолона сопровождались более высокой летальностью (относительный риск – ОР – 2,71; 95% ДИ 1,2–6,1). Отметим, что пациенты 1-й группы имели больший риск резистентной микрофлоры, так как поступали из домов длительного ухода (20% против 7%; p=0,009). И хотя кардинальных различий в спектре чувствительности выделенных микроорганизмов не продемонстрировано, положение о повышенном риске невыявленных мутаций топоизомеразы в группе, принимавшей фторхинолоны, не следует игнорировать. Теоретически дополнительное применение b-лактама должно было бы решить проблему развития в ходе АТ мутаций II уровня, но только при условии отсутствия множественно устойчивых возбудителей, более характерных для лиц рассматриваемой категории. Таким образом, учитывая умеренный антипневмококковый потенциал, а также риски, возникающие при наличии у пневмококка мутаций топоизомеразы, применение LVFX при тяжелой ВП должно сопровождаться введением активного антипневмококкового препарата, а именно бензилпенициллина, ко-амоксиклава [89], цефтриаксона или цефотаксима. В последнее десятилетие LVFX благодаря сбалансированному профилю активности, высокой безопасности и удобству применения все чаще используется в терапии «амбулаторных» инфекций дыхательных путей, в частности нетяжелой ВП. Крайне интересное сообщение по проблеме амбулаторного применения LVFX при ВП было представлено X.Ye и соавт. [80]. Сравнивая эффективность АТ LVFX в дозе 500–750 мг/сут (n=2968) с макролидами (n=4558), авторы выявили снижение риска неэффективности терапии в группе LVFX (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75–0,94; p=0,003), а также вероятность последующего обращения за повторной амбулаторной помощью (ОР 0,68; 95% ДИ 0,51–0,91; p=0,009). Наибольшие различия рисков неэффективности АТ отмечены у пациентов старше 50 (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66–0,94; p=0,007) и 65 лет (OР 0,65; 95% ДИ 0,43–1,0; p=0,049). Проще говоря, у лиц старше 65 лет неэффективность АТ макролидами на 35% превосходит аналогичный показатель при применении LVFX в любой дозе. Как видно, преимущества, предоставляемые респираторными фторхинолонами, обеспечивают их высокий потенциал в схемах эмпирической АТ ВП у госпитализированных пациентов. В то же время необходимо еще раз напомнить о современных подходах, определяющих необходимость «сужения» спектра применяемых АБ [66, 67]. Вывод о возможности применения АБ узкого спектра сделан в исследовании С.А.Рачиной и соавт. (Пульмонология 2010; 1, в печати). Выполненное с использованием современных, соответствующих международным стандартам методов этиологической диагностики исследование подтвердило ключевую роль пневмококка при тяжелой ВП. Также, впервые в России, определена роль спорадического легионеллеза (см. рисунок). Вполне очевидно, что в данном случае комбинация антипневмококкового b-лактама с макролидом обеспечит приемлемую эффективность. Обострение хронической обструктивной болезни легких (хронического обструктивного бронхита) Последнее десятилетие характеризуется повышенным интересом к респираторным фторхинолонам при обострениях хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Обострение – один из этапов естественного течения ХОБЛ, характеризующееся острым, эпизодически возникающим ухудшением в виде усиления одышки, изменения объема и/или характера мокроты и требующее модификации привычной терапии [82]. Основные бактериальные возбудители острой ХОБЛ представлены Haemophilus spp. (30–70%), преимущественно нетипируемыми штаммами H. influenzae [83, 88]. Несколько меньшее значение отводится M. catarrhalis (8–13%) и S. pneumoniae (10–15%; 0–18%) [86]. И наконец, менее чем в 5% случаев выделяются Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae, преимущественно Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli [83, 87, 89–94]. Ситуация меняется при осложненном течении заболевания: возраст старше 65 лет, бронхоэктазы, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ≤30–35% от должного, 4 обострения и более в год [85], длительный прием системных глюкокортикостероидов, тяжелая сопутствующая патология, применение АП в последние 3 мес [94, 95], отсутствие вакцинации против гриппа [95]. В данном случае возрастает значение Pseudomonas spp. (8–29% [85, 96]) и энтеробактерий [85, 89, 94, 96, 97]. Показанием к назначению АП является наличие 2 симптомов обострения и более (I и II тип) [90, 98]. Согласно современным руководствам [99–101] адекватными при обострении неосложненной ХОБЛ считаются препараты, активные против H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae. Обострение тяжелой ХОБЛ требует применения препаратов, активных, с одной стороны, против пневмококка, а с другой – против Гр(-)-бактерий. LVFX полностью соответствует критериям «идеального» препарата, что отражается на результатах его применения. В частности, в работе А.Ruiz-Gonzalez и соавт. применение LVFX сопровождалось наименьшей по сравнению с другими препаратами частотой госпитализаций за 6 мес наблюдения (34% против 66%) [102]. Удлинение межприступного интервала и более быстрое купирование симптомов заболевания по сравнению с кларитромицином подтверждены в исследовании отечественных авторов [103]. Установлено, что с увеличением факторов риска (возраст старше 64 лет, сахарный диабет, прием кортикостероидов) преимущества LVFX становятся более заметными [104–107]. Высокая эффективность продемонстрирована в двойном слепом проспективном исследовании, сравнившем эффективность LVFX (500 мг) и моксифлоксацина (400 мг), принимаемых в течение 7 и 5 сут соответственно. Благоприятный клинический исход был достигнут у 94 и 91% пациентов, эрадикация – в 93,8 и 92,8% случаев соответственно [148]. Аналогичные выводы были сделаны A.Canut и соавт., продемонстрировавшими в вероятностной модели преимущества традиционных доз LVFX перед макролидами и амоксициллином при обострении как нетяжелых, так и тяжелых форм ХОБЛ [109]. Неантибактериальное действие LVFX В суб-МПК-концентрациях фторхинолоны снижают устойчивость бактерий к бактерицидным факторам нейтрофилов и макрофагов. Фторхинолоны усиливают окислительный «взрыв» в нейтрофилах, стимулируют продукцию IgG и IgM к бактериальным антигенам. Фторхинолонам в отсутствие респираторного дистресс-синдрома, резко угнетающего функцию фагоцитов [110], свойствен постантибиотический эффект активации лейкоцитов, а также эффект усиления действия эндогенного g-интерферона на фагоцитированные микроорганизмы [111–113]. Незначительный противовоспалительный эффект LVFX демонстрировался в лабораторных [114–116] и клинических [117] исследованиях. В частности, LVFX, снижая уровень провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), способствует более раннему «функциональному»** восстановлению пациентов, перенесших тяжелую пневмококковую ВП [117]. Лекарственные взаимодействия и влияние на лабораторные показатели Одновременное применение LVFX с другими препаратами в большинстве случаев не сопровождается клинически значимыми эффектами. Гастроинтестинальная абсорбция LVFX снижается в присутствии Mg-Al-содержащих антацидов, сукральфата, катионов металлов (Fe-, Znи Ca-содержащие поливитамины и другие препараты [118]). Препарат следует назначать за 2 ч до или после приема данных средств. У лиц, принимающих гипогликемические препараты, отмечены редкие эпизоды гипои гипергликемии. Как и для других фторхинолонов, подтверждена возможность усиления эффекта варфарина. На фоне приема LVFX возможно повышение международного нормализованного отношения. Не рекомендовано совместное применение LVFX с антиаритмическими препаратами IA и III класса. При одновременном применении с системными антигрибковыми препаратами (амфотерицин В, каспофунгин, флуконазол или вориконазол) отмечается синергизм в отношении Candida albicans и Aspergillus fumigatus [119]. В эксперименте, посвященном влиянию LVFX на биопленки, формируемые Pseudomonas aeruginosa, выявлен синергизм с блокатарами кальциевых каналов, в частности с амлодипином [120]. Комплаентность Возможность 1-кратного приема – крайне важное свойство респираторных фторхинолонов, обеспечивающее высокую комплаентность пациентов. Выводы о лучшей приверженности назначенной схеме терапии при сокращении как кратности приема, так и длительности лечения не подлежат сомнению. По данным J.Peshere и соавт., режим нарушался в 14,9% случаев при 1-кратном и в 27% при 3-кратном и более приеме лекарственного препарата [121]. Аналогичные результаты приводит P.Kardas, обследовавший амбулаторных пациентов с обострением хронического бронхита [122, 123]. При 1или 2-кратном суточном применении препарата рекомендованную длительность АТ и междозовый интервал соблюдали 80,3% против 68,6% и 74,4% против 56,4% пациентов. Подобная тенденция подтверждена в метаанализе 76 исследований (комплаентность 79% против 69%) [124]. НР Применение LVFX в дозе 500 мг сопровождается развитием НР в 49%; только 7,6–8% из них оцениваются как связанные с препаратом [125]. По данным крупного постмаркетингового исследования, проводимого в Японии и включившего 16 117 пациентов, принимавших LVFX, частота клинически значимых НР составила 1,3% (203/16 117). В отличие от существующего представления о большей вероятности НР при одновременном применении препарата с нестероидными противовоспалительными препаратами подобной связи в данном исследовании не выявлено. Единственными факторами риска развития неврологических (конвульсии) НР явились: возраст старше 75 лет, нарушение функции почек и указание в анамнезе на ранее перенесенный конвульсивный приступ. Наиболее частыми НР являются послабление стула и тошнота. Серьезной, хотя и крайне редкой НР, возникающей при приеме фторхинолонов, является разрыв сухожилий (1,2/10 000 пациентов [126]), наблюдаемый, как правило, у лиц пожилого возраста, принимающих кортикостероиды, а также тендинит (2,9/1000 [127]) и тендинопатия, выявляющаяся у 2,4/10 000 пациентов [126]. Применение LVFX, по данным большого числа наблюдений, не вызывает клинически значимого удлинения интервала QT (чаще при сочетании с макролидом), крайне редко способствует развитию эпизодов желудочковой тахикардии и аритмии [128]. Риск реакции возрастает у лиц c брадикардией и некупированной гипокалиемией. Случаи «пируэта» (torsade de pointes), наблюдаемые у получавших LVFX пациентов, являются казуистикой [129]. Прекращение АТ в связи с развитием связанных с препаратом НР требуется менее чем в 2% случаев [125]. По другим данным, частота отмены препарата достигает 7–8,3%. В то же время отмена, непосредственно связанная с НР на LVFX, производится гораздо реже [130]. Заключение LVFX характеризуется сбалансированной активностью против основных возбудителей ВП и острой ХОБЛ. Чувствительность пневмококка, гемофильной палочки, моракселлы, «атипичных» возбудителей ВП к LVFX, превышает 99%. Низкий уровень устойчивости отмечен и для других возбудителей внебольничных инфекций, в том числе Гр(-)-энтеробактерий и метициллиночувствительных стафилококков. Эмпирическое применение LVFX в виде монотерапии или в комбинации с антипневмококковыми цефалоспоринами/пенициллином имеет преимущества у пациентов с обострением тяжелой ХОБЛ (достигается увеличение интервала между обострениями) и тяжелой ВП, а также у лиц, лечение которых препаратами других классов оказалось неэффективным. Монотерапия LVFX имеет очевидные преимущества перед макролидами у лиц любого возраста, переносящих нетяжелую ВП и получающих лечение в амбулаторных условиях. Особенно выражены различия в группе лиц старше 50 и 65 лет. В последнем случае уменьшение вероятности неэффективности АТ может достигать 35%. Монотерапия LVFX не показана лицам, принимавшим фторхинолоны в предшествующие 3 мес, а также при тяжелом, требующем помещения в ОРИТ течении ВП. Такие особенности препарата, как возможность однократного суточного приема и сокращение длительности АТ до 5 сут (при применении повышенной дозы), наряду с хорошей переносимостью и высокой биодоступностью, обеспечивающей возможность ступенчатой терапии, играют важную роль в достижении высокой комплаентности и клинико-микробиологической эффективности.

Об авторах

И. А Гучев

ФГУ 421-й Военный госпиталь Московского военного округа Министерства обороны РФ, Смоленск

Е. В Мелехина

ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава

кафедра управления и экономики фармации

О. В Юденич

ФГУ 421-й Военный госпиталь Московского военного округа Министерства обороны РФ, Смоленск

Список литературы

Дополнительные файлы