Stratifikatsiya riska i strategicheskie resheniya farmakoterapii osteoartroza v terapevticheskoy praktike

Full Text

Диссонанс между увеличением продолжительности жизни и уменьшением показателей фертильности, заключающийся в бурном увеличении популяции пожилых людей, сегодня изменяет перспективу общемедицинской практики и в первую очередь терапевтических специальностей, ориентируя врача на качественно иной подход к оказанию современной медицинской помощи. Стратификация рисков заболеваний, предупреждение клинических дебютов и особые требования к стратегическому планированию лекарственной терапии становятся основными в сфере рутинной медицинской практики. Международные эпидемиологические исследования последних десятилетий открыли новые социально значимые заболевания, среди которых дегенеративно-дистрофические патологии костно-суставной системы занимают лидирующие позиции. Не случайно первое десятилетие XXI века, по инициативе ВОЗ, проходит в призме костно-суставных заболеваний. Однако первые места в топе данной категории заболеваний занимают не специфические заболевания соединительной ткани, а наиболее распространенные проблемы пожилой популяции – остеопороз и остеоартроз (ОА). ОА – одно из самых распространенных заболеваний в современной истории человеческой популяции. Приблизительные оценки экспертов свидетельствуют о 20% распространенности ОА среди взрослого населения. При этом следует подчеркнуть, что заболеваемость данной патологией не зависит от уровня социальной обеспеченности страны. Следует признать, что выводы «костно-мышечной декады» в прогностическом аспекте рутинной медицинской практики скорее окрашены негативными красками, поскольку ни один экспертный прогноз не предвещает сокращения заболеваемости ОА. Наоборот, увеличение пожилой популяции связывают с бурным ростом распространенности и возрастанием социального бремени этого заболевания. ОА: современные факты • Наиболее известная болезнь суставов, ассоциированная с возрастом и распространенностью. • Составляет 40–60% дегенеративных заболеваний скелетно-мышечной системы. • Лидирующая причина функциональной недостаточности и потери трудоспособности у взрослых. Термин ОА используют для обозначения гетерогенной группы суставных болезней, проявляющихся у пациентов суставной болью и скованностью без системных эффектов. По мнению F.Cecchi [1], каждая третья женщина и каждый десятый мужчина после 65 лет имеют болевой синдром в коленном суставе (рис. 1). ОА в этиологическом аспекте является многофакторным заболеванием. Вследствие этого имеется целый ряд факторов риска: • Возраст: – самый серьезный фактор риска; – ОА может начинаться в молодом возрасте, но риск заболевания увеличивается с возрастом. • Женский пол – чаще страдают женщины, чем мужчины; – ОА у мужчин чаще встречается в возрасте до 40 лет, а у женщин – после 45 лет; – ОА суставов рук встречается преимущественно у женщин. • Патологические (атипичные суставы): – нарушения механической оси конечности предрасполагают сустав к развитию ОА; – варусная и вальгусная деформация коленных суставов, вывих; – диспластические суставы. • Наследственные генные дефекты: – ущербный коллагеновый компонент хряща; – усиленное изнашивание хряща. Накопление клинических и эпидемиологических сведений в отдельную часть стратификации риска позволяет выделить следующие факторы. Повреждения суставов/чрезмерная физическая нагрузка или спорт: – травма какого-либо сустава увеличивает риск ОА; – разрыв связок или мениска; – часто повторяющиеся однообразные движения в определенных суставах увеличивают риск ОА. Ожирение: – перегрузка суставов – наиболее серьезный фактор риска для ОА коленных суставов. «Ожирение при варусном положении коленного сустава способствует перенесению оси тяжести тела и выраженному поражению медиальных тибиофеморальных сочленений» (Sharma, 2000). Нельзя не согласиться и с рядом авторов, демонстрирующих важную роль атеросклеротических изменений сосудистого русла сустава в дегенеративно-дистрофических поражениях костно-хрящевых структур сустава [2]. Клиническая картина ОА весьма многогранна. Однако для скрининга в терапевтической практике следует выделить три основных клинических симптома: – боль в суставе (в суставах); – функциональные ограничения суставов (нарушение подвижности и других функций); – кратковременная утренняя скованность в пораженных суставах (до 30 мин). Клиническая оценка интенсивности болевого синдрома констатирует достаточно выраженные боли в суставах, по визуально-аналоговой шкале (ВАШ – 0–10) средняя интенсивность боли составляет 5,6 балла (рис. 2), а ее продолжительность – в среднем 17,5 дня в месяц [3]. Исходя из представленных данных, неоспоримо, что именно обезболивающая терапия занимает центральные позиции антиостеоартрозной терапии, в которой нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) играют главную роль [4]. Наибольшее количество международных экспертов согласно с необходимостью и эффективностью НПВП для лечения ОА (табл. 1). Однако применение НПВП в терапевтической практике связано с риском возникновения целого ряда побочных эффектов. В первую очередь вероятность риска определяется наличием коморбидных состояний у пациентов в терапевтической практике – более 70% пациентов старше 61 года имеют 2 нозологической формы и более (рис. 3). Анализ клинических работ и наблюдений позволяет предложить следующую модель стратификации риска нежелательных эффектов НПВП (табл. 2). Наличие соматической полипатии сопряжено с изменениями болевой чувствительность и, следовательно, с трудностями в прогнозировании эффективности определенных доз НПВП. В этой же связи следует акцентировать внимание на высокую распространенность гипогонадизма среди пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями: среди мужчин – 79,1%, среди женщин – до 85%. А наличие гипогонадизма сопряжено с отсутствием эффективной реакции синтеза эндогенных морфинов в ответ на боль, что повышает интенсивность болевого ощущения [5]. Многолетний вопрос гастротоксичности большинства НПВП сегодня может быть решен обязательным назначением ингибиторов протонной помпы для профилактики эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (табл. 3), поскольку анализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), продемонстрировал наибольшее снижение риска данных побочных эффектов именно при назначении этой комбинации. В связи с этим особую обеспокоенность вызывает риск кардиотоксичности и негативного влияния на синтез протеогликанов хряща ряда НПВП. Следует признать, что увеличение смертности от тромботических осложнений у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями является класс-специфическим эффектом НПВП [6]. Однако эффект кардиотоксичности имеет значимые различия у молекул этого класса препаратов. Особое значение имеет степень сбалансированности ингибирования изоферментов ЦОГ. Синтез протромботического тромбоксана связан с ЦОГ-1, а антитромботического простациклина – с ЦОГ-2. Исследования in vitro демонстрируют лучший показатель сбалансированной ингибиции изоферментов ЦОГ у лорноксикама. Дополнительный анализ преи пострегистрационных исследований лорноксикама позволяет выявить ряд дополнительных преимуществ этой молекулы НПВП для назначения при ОА у терапевтических больных: 1. Отсутствие негативных влияний на хрящ – лучшая переносимость при ОА в сравнении с коксибами [7]. 2. Низкий процент эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ в спектре гастроэнтерологических побочных эффектов [8–10]. 3. Отсутствие зависимости частоты выявления побочных эффектов от возраста (моложе и старше 65 лет) [8]. 4. Отсутствие значимого влияния на артериальное давление (АД) [11]. Анализируя современные данные литературы, представляется, что лорноксикам сочетает оптимальный профиль анальгетического потенциала и безопасности в аспекте длительного, перманентного применения, что делает его препаратом выбора для лечения ОА. Эффективность лорноксикама при ОА не вызывает сомнения. Его значительные преимущества по анальгетическому потенциалу в сравнении с диклофенаком натрия, напроксеном, индометацином и другими НПВП продемонстрировал ряд РКИ [12–14]. Оценка безопасности применения лорноксикама в сравнении с диклофенаком натрия у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями и ОА в терапевтической практике и послужила целью нашего исследования. В данном исследовании нас интересовала сравнительная безопасность лорноксикама и оригинального диклофенака натрия в отношении гастроэнтерологических, кардиологических побочных эффектов и действие на хрящевую ткань. Материалы и методы Критерии включения: возраст от 40 до 70 лет; наличие подтвержденной кардиоваскулярной патологии: различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), артериальная гипертония или их сочетание; хронический болевой синдром не менее 40 баллов по ВАШ; хроническая боль вследствие деформирующего ОА коленного сустава; длительность схожего болевого синдрома не менее 2 лет. Критерии исключения: острые формы ИБС (инфаркт миокарда, пароксизмы мерцательной аритмии); гипертонический криз на момент включения в исследование; наличие онкологических заболеваний; заболевания крови; оперативные пособия на коленных суставах в анамнезе; наличие симптомов энцефалопатии различного генеза или деменции; хирургическое лечение в течение предшествующих 6 мес; необходимость внутрисуставного введения гормонов; хондрокальциноз; лечение симптоматическими медленнодействующими препаратами; лечение кортикостероидами, гиалуроновой кислотой в течение последнего месяца; тяжелые заболевания печени, почек (креатинин более 150 ммоль/л); тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность; гематологические нарушения: снижение гемоглобина ниже 10 г/л, снижение лейкоцитов ниже 3 тыс., тромбоцитов ниже 100 тыс.; сахарный диабет типа 1; обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 12 мес.; аллергическая реакция на НПВП; участие в других клинических исследованиях. Были обследованы 87 пациентов и в соответствии с критериями включения и исключения 60 пациентов рандомизированы на две группы. Пациентам группы 1 был назначен лорноксикам; группы 2 – диклофенак натрия. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 4. Группы были сопоставимы по половому и возрастному составу, ИМТ, спектра основных, фоновых и сопутствующих заболеваний. По результатам суточного мониторирования АД группы также не отличались. В группе 1 среднее значение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД составило 134,7±3,2 и 82,3±2,7 мм рт. ст., в группе 2 – 132,4±4,1 и 81,7±3,3 мм рт. ст. соответственно (р>0,05 по соответствующим показателям в группах). Дизайн нашего исследования не предусматривал коррекцию антигипертензивной терапии в группах в течение 12 мес. На момент включения пациентов в исследование значение АД соответствовало целевым уровням АД, а антигипертензивная терапия была сопоставима в группах. Следует отметить, что группы были сопоставимы по исходным значениям интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности, оцененной по шкале WOMAC. В соответствии с рентгенологическими критериями стадий остеоартроза в группе 1 был 21 (70%) пациент со II стадией ОА, по Kellgron–Lawrence 9 (30%) – с III стадией. Во группе 2 – 22 (73,3%) со II стадией ОА, по Kellgron–Lawrence 8 (26,7%) – с III стадией (в группах отсутствует статистическая достоверность в численности пациентов с разными стадиями ОА). Методика назначения лекарственных препаратов Наблюдение за пациентами осуществляли в течение 12 мес. При включении пациентов в исследование в качестве инициальной терапии в группе 1 был назначен лорноксикам в дозе 32 мг в сутки; в группе 2 – диклофенак натрия в дозе 100 мг в сутки. Далее в зависимости от субъективной оценки интенсивности болевого синдрома пациентом дозы препаратов титровали – уменьшали или увеличивали. Прием препаратов продолжался до полного купирования болевого синдрома. При рецидивировании болевого синдрома в течение 12 мес схема купирования боли была аналогичной. На старте исследования и в конце 1, 6, 9 и 12 мес исследования у пациентов проводили следующие исследования: оценку болевого синдрома и степени функциональной недостаточности по шкале WOMAC; оценку симптомов диспепсии; суточное мониторирование АД; суточное электрокардиографическое мониторирование; эхокардиографическое исследование; оценку степени отечного синдрома; фиксировали антропометрические показатели. На старте исследования и в конце 6, 12 мес исследования больным проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) коленного сустава. Оценка безопасности в отношении гастроэнтерологических побочных эффектов. Наблюдали за динамикой симптомов диспепсии, при наличии показаний планировали проведение эндогастродуоденоскопии (ЭГДС) с оценкой числа пациентов с язвенным или эрозивным поражением слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ в течение 1 года (соответственно это число может превышать число включенных пациентов). Оценку диспепсии проводили по следующим симптомам: боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете. Динамику оценивал врач на основании описания пациентом симптомов по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов: 0 баллов – симптома нет; 1 балл – симптом слабый; 2 балла – симптом средней силы; 3 балла – симптом выражен. К анализу принимали значения симптомов диспепсии в конце предшествующего контрольной точке последнего эпизода рецидивирования боли. Рассчитывали средний суммарный балл как по отдельным симптомам, так и, в целом, по всем симптомам диспепсии, также оценивали суммарную длительность этих симптомов в течение 12 мес. Оценка безопасности в отношении кардиологических побочных эффектов. Оценивали динамику АД, эхокардиографических характеристик, изменений или появлений новых эпизодов ишемии и/или нарушений ритма при холтеровском мониторировании, степени отеков, включая изменение массы тела. Оценка безопасности в отношении действия препаратов на состояние хрящевой ткани. Больным выполняли МРТ коленного сустава на аппарате Ренек, 0,3 Тл открытого типа. Плоскость сканирования – фронтальная, сагиттальная. Толщина срезов – 3–5 мм. Расстояние между срезами – 1 мм. Для оценки изменений состояния хряща сустава определяли оценку высоты суставного хряща в медиальном срезе сустава в 9 точках локализации: 5 точек на поверхности соприкосновения бедренной и большеберцовой кости, по 2 точки с боковых поверхностей головки бедренной кости. К анализу принимали цифру толщины хряща, полученную как среднее значение с 9 точек измерения в каждом анализируемом случае. Данные представлены в у.е., поскольку расчет толщины проводили при распечатке изображения на бумажном носителе, далее совмещали изображения по анатомическим деталям, отмечали точки расчета и измерение линейкой в миллиметрах, однако без учета масштабирования. Результаты Выраженность симптомов диспепсии была значительно ниже у пациентов группы 1. К концу 6 мес наблюдения не было достоверной разницы в выраженности диспепсии в группах, однако к концу 12-го месяца наблюдения у пациентов группы 1 выраженность диспепсии была практически в 2 раза ниже (рис. 4). В течение периода наблюдения выполнение ЭГДС понадобилось у 4 (13,3%) пациентов группы 1 и у 9 (30%) группы 2. За 12 мес наблюдения в группе 1 в 3 (10%) случаях обнаружены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка против 7 (23,3%) случаев в группе 2, в группе 2 у 1 пациента была констатирована язва желудка, в группе 1 таких случаев не было. Исходные значения САД (134,7 мм рт. ст. в группе 1 и 132,4 мм рт. ст. в группе 2) и ДАД (82,3 мм рт. ст. в группе 1 и 81,7 мм рт. ст. в группе 2) в группах не имели достоверных отличий, к 1-му месяцу наблюдения мы также не нашли достоверных отличий. К 6-му месяцу САД в группе 1 составило 133,6±5,7 мм рт. ст., а ДАД – 79,2±4,2 мм рт. ст., во группе 2 – 146,3±3,4 и 85,2±4,1 мм рт. ст (р<0,05 в сравнении групп по САД). К 12-му месяцу в группе 1 САД – 131,3±4,2, ДАД – 82,4±3,1; в группе 2 – 149,2±5,1 и 91,3±2,7 мм рт. ст. соответственно (рис. 5). Таким образом, мы констатировали отсутствие значимой динамики между исходным значением уровня АД и через 12 мес у пациентов группы 1, тогда как у пациентов группы 2 мы отметили прирост САД на 16,8 мм рт. ст., ДАД на 9,6 мм рт. ст. Эхокардиография выявила отсутствие значимой динамики практически всех показателей у пациентов группы 1 в течение 12 мес наблюдения, в то время как у пациентов группы 2 мы отметили недостоверный прирост толщины миокарда задней стенки левого желудочка, с 11,7 до 12,9 (р>0,05). При этом в группе 2 к концу 12-го месяца наблюдения отмечено снижение фракции выброса с 61,3 до 54,8%. Электрокардиографическое холтеровское мониторирование не показало существенной разницы между группами как исходных, так и в динамике. Следует отметить, что в период наблюдения ни у одного пациента не возникло острого инфаркта миокарда, инсульта. Оценивая степень отечного синдрома, следует констатировать, что у пациентов, которые получали диклофенак натрия, в большем числе случаев отмечены отеки и пастозность на нижних конечностях, при этом число пациентов от начальной точки наблюдения до 12-го месяца росло. В группе 1 к концу 12-го месяца исследования лишь у 1 пациента констатировали отеки ног, пастозность отмечена у 20% пациентов против 46,7% в группе 2. Оценка безопасности в отношении хрящевой ткани. Следует отметить, что исследование толщины суставного хряща не продемонстрировало существенной динамики у пациентов группы 1 (рис. 6). В группе 2 мы наблюдали отрицательную динамику уже с 6-го месяца наблюдения. Так, на поверхности соприкосновения бедренной и большеберцовой костей в коленном суставе толщина хряща к 6-му месяцу составила 4,24±0,8 у.е., к 12-му месяцу – 4,11±1,1 у.е. в сравнении с 4,39±1,2 у.е. на старте исследования. Следует признать, что при применении лорноксикама в течение 12 мес у пациентов не наблюдали изменения толщины хряща в коленном суставе, тогда как при применении диклофенака натрия отмечена недостоверная динамика уменьшения толщины хряща на передней, задней поверхности и поверхности соприкосновения бедренной и большеберцовой костей (рис. 7, 8). Выводы 1. Применение лорноксикама в сравнении с диклофенаком натрия сопровождается меньшей выраженностью диспепсии. В течение 12 мес у пациентов, принимавших лорноксикам в отличие от пациентов, принимавших диклофенак натрия, отмечено двукратное снижение частоты возникновения НПВП-гастропатии. 2. Между исходным значением уровня АД и через 12 мес у пациентов, принимавших лорноксикам, констатировано отсутствие значимой динамики, тогда как в группе пациентов, принимавших диклофенак натрия, отмечен прирост САД на 16,8 мм рт. ст., ДАД – на 9,6 мм рт. ст. (р<0,05). Также в группе 2 за 12 мес наблюдали прирост толщины задней стенки левого желудочка при отсутствии схожих изменений в группе 1. Отеки и пастозность голеней чаще отмечены в группе пациентов, принимавших диклофенак натрия. 3. При применении лорноксикама в течение 12 мес у пациентов не наблюдали изменения толщины хряща в коленном суставе, тогда как при применении диклофенака натрия отмечена недостоверная динамика уменьшения толщины хряща на всех анализируемых поверхностях коленного сустава.

About the authors

A. V Naumov

A. L Vertkin

M. M Shamuilova

P. A Semenov

O. I Mendel'

References

Supplementary files