Bronkhial'naya astma: kak uluchshit' otdalennye rezul'taty lecheniya?

Full Text

Введение Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы. Она поражает от 1 до 18% населения в разных странах, существенно снижает качество жизни пациентов и членов их семей, имеет высокую стоимость лечения, являясь причиной смерти 250 тыс. больных в мире [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 1,4 млн пациентов с БА, при этом ежегодно регистрируется до 120 тыс. новых случаев и 3,6 тыс. больных умирают от этого заболевания. Дистальные дыхательные пути и их роль в развитии и прогрессировании астмы Ведущим морфологическим признаком астмы является наличие воспаления дыхательных путей (ДП) в легких, которое в ряде случаев сопровождается их структурными изменениями. Воспалительный процесс в бронхах ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и симптомами заболевания. Он развивается при всех клинических формах астмы (аллергической, неаллергической, аспириновой и др.) у пациентов любого возраста и пола [1]. Верхние отделы дыхательной системы и центральные ДП определенно вовлечены в патологический процесс при БА. Дистальный отдел легкого представляет собой сложную для изучения анатомическую зону из-за своей относительной недоступности. Для его исследования были предложены и используются несколько методов, включающих сложные и инвазивные процедуры (см. таблицу). Патофизиологические данные БоЂльшая часть наших знаний о состоянии функции легких у больных БА получена при исследовании спирометрии и плетизмографии. Они выполнялись на фоне бронхопровокационных тестов, которые во многом определяются реактивностью ДП большого калибра. Изначально считалось, что вклад периферического сопротивления в общее сопротивление легких минимален [3]. Позднее было показано, что периферическое сопротивление составляет от 50 до 90% общего сопротивления как в здоровых легких, так и в легких больных хроническими обструктивными заболеваниями [3]. Отмечалось, что вклад мелких ДП в значительной степени недооценивается и полученный результат во многом зависит от частоты, применяемой для исследования механики дыхания. В ряде исследований признается, что периферические ДП, включая и саму легочную ткань, являются основным местом обструкции воздушного потока у больных астмой. E.Wagner и соавт. показали, что у пациентов с легкой астмой при нормальных показателях спирометрии сопротивление в мелких ДП в 7 раз выше, чем у здоровых людей, и коррелирует с гиперреактивностью бронхов к метахолину [5]. Патоморфология Бронхоскопические исследования показали, что БА характеризуется инфильтрацией центральных ДП воспалительными клетками и увеличением выработки цитокинов T-хелперов 2-го типа. Изменения в ДП малого калибра менее изучены из-за недоступности этих структур при бронхоскопии. Значительная часть информации о роли периферических ДП в патофизиологии астмы получена при аутопсии. Показано, что при астме ДП вовлекаются в патологический процесс на всем протяжении бронхиального дерева. При изучении образцов легочной ткани, полученных во время хирургических вмешательств у пациентов с БА, воспалительный процесс выявлялся на всем протяжении ДП. Повышенное количество Т-клеток (CD3+), общего числа эозинофилов (большой основной протеин) и активированных эозинофилов (EG2) определялось в ДП как малого (внутренний диаметр менее 2 мм), так и большого (внутренний диаметр более 2 мм) калибра у больных астмой по сравнению со здоровыми [6]. При непосредственном сравнении крупных и мелких ДП большее число EG2 выявлено в ДП диаметром менее 2 мм, что позволяет предположить наличие сходного, но более выраженного воспалительного процесса в периферических ДП [7]. Для изучения состояния гладкомышечных клеток исследовали распределение CD45+-клеток в подэпителиальной зоне стенки ДП. Выявлено, что в мелких ДП большинство клеток воспаления (CD45+-клетки и эозинофилы) располагалось во внешнем слое стенки бронха, тогда как в крупных ДП наибольшая плотность эозинофилов отмечалась во внутреннем слое. Обнаруженные изменения выявляют региональные различия в распределении клеток воспаления в стенке ДП больных астмой. Возможно, подобные различия являются специфическими для БА, так как при исследовании больных с бронхоэктазами они не выявлялись. Авторы предполагают, что слой гладкомышечных клеток в мелких ДП может быть местом продукции хемокинов, привлекающих клетки в ДП [8]. У пациентов, умерших от астмы, воспаление распространялось вглубь, от слоя гладкомышечных клеток, и было значительно выражено вокруг легочных артериол [9]. Показано наличие выраженного воспалительного процесса в альвеолах у больных с ночными приступами астмы по сравнению с пациентами без ночных симптомов, и отмечалась корреляция альвеолярной эозинофилии (но не эозинофилии центральных ДП) с ночным снижением показателей функции легких, что позволяет предположить важность воспаления альвеол в развитии астмы (рис. 1) [10]. В периферических ДП больных, умерших от астмы, выявлено повышенное число клеток, экспрессирующих глюкокортикоидный рецептор-b (лимфоцитов и в меньшей степени эозинофилов, моноцитов и макрофагов), что позволяет предположить их связь с нечувствительностью к стероидам, которая вносит свой вклад в смертность от астмы [11]. При использовании эндобронхиальной и трансбронхиальной биопсии показано наличие персистирующего воспаления как в проксимальных, так и в дистальных ДП у пациентов с тяжелой, стероидзависимой БА [12]. При тяжелой астме, несмотря на интенсивное лечение стероидами, по сравнению с астмой легкой и средней тяжести было повышено абсолютное и относительное содержание нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже и биоптатах. Количество эозинофилов не отличалось у больных тяжелой астмой и у здоровых лиц. Таким образом, хроническое воспаление при астме локализуется как в проксимальных, так и в дистальных ДП. У воспалительного процесса в этих зонах есть общие черты (инфильтрацию составляют активированные Т-лимфоциты и эозинофилы, повышено образование слизи, отмечается гиперплазия гладкомышечных клеток), но есть и значимые различия. Вклад воспаления мелких ДП в снижение функции легких был уточнен с помощью компьютерной томографии высокого разрешения. Результаты проведенных исследований позволили предположить, что дистальные ДП являются основным местом обструкции у пациентов с астмой и могут играть значительную роль в гиперреактивности бронхов [13]. Полученные данные имеют важное значение, так как общий объем и суммарная поверхность зоны мелких ДП намного больше поверхности ДП большого калибра [3]. В настоящее время активно разрабатываются ингаляционные устройства для улучшения доставки противовоспалительных препаратов на периферию легкого. С этим связана возможность улучшения результатов длительного лечения больных БА. Дистальные ДП как мишень для фармакологического воздействия при БА Противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в сочетании с длительно действующими агонистами b2-адренорецепторов (ДДБА) или без таковых является основой лечения БА [1]. Тем не менее у определенной части больных астмой при использовании ИГКС не удается достичь ее оптимального контроля даже при комбинированной терапии ИГКС и ДДБА [14]. Существует несколько потенциальных причин, объясняющих неудачу в достижении полного контроля астмы [15]: – неточный диагноз; – гетерогенность астмы; – низкая приверженность лекарственной терапии; – неспособность доставить препарат в нужное место (низкая легочная депозиция); – нечувствительность клеток-мишеней к кортикостероидной терапии. Улучшение легочной депозиции ИГКС может быть достигнуто за счет модификации пропеллента, который позволяет производить более эстрамелкодисперсный и медленно движущийся аэрозоль. В течение последнего десятилетия в клиническую практику активно внедряются гидрофторалкановые пропелленты (HFA), которые обеспечивают доставку частиц размером всего 1,1 мкм в диаметре, что позволяет улучшить показатели функции легких и контроль астмы [16]. HFA-содержащие препараты при использовании современных систем доставки предоставляют возможность эффективно лечить астму с помощью меньших доз ИГКС [17]. В конце 1990-х годов специалистами итальянской компании «Кьези» была разработана современная технология «Модулит», позволяющая выпускать аэрозоли с требуемым аэродинамическим размером частиц, что обеспечивает точное попадание лекарственного вещества в нужную зону бронхиального дерева, стабильность дозирования и высвобождение одинаковой дозы препарата в течение всего срока применения. Это достигается в результате применения HFA и дополнительного вещества, которое формирует нужные размеры частиц и позволяет управлять облачком аэрозоля. С применением технологии «Модулит» были созданы препараты беклометазона дипропионата (БДП), будесонида и формотерола, которые в разных дозах при длительных сроках применения продемонстрировали свою терапевтическую эквивалентность ранее применявшимся устройствам на основе фреона (CFC) и порошковым ингаляторам у взрослых и детей [18–20]. Более того, переключение пациентов с приема стабильной дозы СFC–БДП на HFA–БДП позволяло примерно в 2 раза снизить дозу ИГКС (с 400–1600 мкг/сут до 200–800 мкг/сут) без утраты контроля над заболеванием [21]. Данные компьютерной томографии позволяют предположить, что доставленный в виде аэрозоля из экстрамелких частиц противовоспалительный препарат оказывает положительное влияние на функцию дистальных отделов легкого. В одном из исследований HFA–ИГКС уменьшал воздушные ловушки в большей степени, чем CFC-содержащий аналогичный ИГКС [22]. Комбинированный препарат Фостер представляет собой дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) на основе HFA–134а, разработанный с использованием технологии «Модулит». Он содержит 100 мкг БДП и 6 мкг формотерола в одной ингаляционной дозе в виде экстрамелких частиц, которые характеризуются высокой степенью депозиции и равномерным распределением в легких. Каждое нажатие на баллончик доставляет в ДП 86,4 мкг БДП и 5 мкг формотерола. Фиксированная комбинация формотерол/БДП не уступала применяемым в раздельных ингаляторах препаратам формотерола и БДП по эффективности лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой [23]. В исследовании Huchon и соавт. (2009 г.), в котором принимали участие и российские центры, новая экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация БДП/формотерол в HFA-содержащем ингаляторе впервые продемонстрировала преимущество в улучшении контроля над симптомами астмы над неэкстрамелкодисперсными БДП и формотеролом, применяемыми в виде свободной комбинации (рис. 2) [24]. Выявлено отсутствие подавления продукции кортизола крови, которая отражает системное действие ИГКС, в процессе лечения фиксированной комбинацией БДП/формотерол. В другом исследовании у больных астмой, которые ранее получали ИГКС (будесонид и флутиказон) в виде порошкового ингалятора (ДПИ), а затем продолжали прием экстрамелкодисперсной формы БДП/формотерол, отмечалось снижение активности эозинофильного воспаления в периферических ДП [25]. W.Vos и соавт. (2009 г.) выявили возможное дополнительное влияние долгосрочной (6 мес) терапии экстрамелкодисперсной формой БДП/формотерол на функцию внешнего дыхания и проходимость ДП у больных астмой, которые ранее получали ИГКС через ДПИ [26]. Полученные результаты позволили предположить, что экстрамелкодисперсные формы препаратов способны воздействовать на функциональные и воспалительные изменения в дистальной части легкого, которые у больных астмой не контролируются неэкстрамелкодисперсными препаратами. В международном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах проводилось сравнение эффективности и переносимости комбинаций формотерол/БДП (12 мкг/200 мкг 2 раза в день через систему «Модулит») и формотерол/будесонид (12 мкг/400 мкг 2 раза в день через Турбухалер) [27]. Не было получено различий ни по эффективности (утренний PEF, выраженность симптомов, потребность в препаратах неотложной помощи), ни по переносимости (частота обострений астмы и нежелательных явлений). В аналогичной работе экстрамелкодисперсную комбинацию формотерол/БДП (12 мкг/200 мкг 2 раза в день) сравнивали с длительно применяемой комбинацией сальметерол/флутиказона пропионат (50 мкг/250 мкг 2 раза в день), оба препарата доставлялись через ингалятор с дозой, отмеряемой нажатием на баллончик [28]. Отмечено значительно более быстрое начало бронходилатирующего эффекта комбинации формотерол/БДП. Различий по эффективности и переносимости не выявлено. Таким образом, у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА эффективность Фостера сопоставима с таковой двух других фиксированных комбинаций (сальметерол/флутиказона пропионат и формотерол/будесонид), несмотря на то что доза БДП в составе комбинации была в 2,5 раза ниже, чем у других ИГКС. Заключение Достижение контроля астмы на фоне более низких доз ИГКС позволит добиться снижения числа местных и системных побочных эффектов, большинство из которых является дозозависимым. Это открывает перспективу для улучшения комплаентности пациентов и преодоления стероидофобии как у больных, так и врачей. Полученные результаты открывают перспективу улучшения отдаленных результатов лечения больных БА за счет влияния на состояние дистальных ДП, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании этого заболевания.

About the authors

A. V Emel'yanov

G. R Sergeeva

References

Supplementary files