Кардиоваскулярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением

Полный текст

Одной из основных причин летальности при аутоиммунной патологии, прежде всего системной красной волчанке (СКВ) и ревматоидном артрите (РА), являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда – ИМ, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов [1–11]. Метаанализ 17 проспективных исследований (n=92 000) свидетельствует о повышении уровня сердечно-сосудистой смертности при РА на 60% по сравнению с общей популяцией, причем за последние 50 лет отсутствует тенденция к его снижению [12]. Увеличение риска сердечно-сосудистой летальности показано и при СКВ (4–76%), особенно у пациентов молодого и среднего возраста. Риск развития ИМ у больных СКВ в 5–9 раз выше, чем в общей популяции, а у женщин 35–44 лет – более чем в 50 раз [8, 9, 13]. Относительный риск (ОР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с РА значительно выше, чем в общей популяции, и у больных, страдающих заболеваниями с доказанно высоким кардиоваскулярным риском (сахарный диабет – СД, артериальная гипертензия – АГ) [14]. При этом высокий риск ССО при РА регистрируется на 10 лет раньше, чем у лиц без ревматических заболеваний (РЗ). Его нарастание отмечено уже в дебюте заболевания и ассоциировано с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ) и/или с гиперпродукцией антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [15–18]. ССО, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, при РА имеют особенности, характеризующиеся множественным поражением коронарных сосудов, ранними рецидивами острого коронарного синдрома, увеличением летальности после первого ИМ, высокой частотой бессимптомного ИМ, увеличением риска ИМ (в том числе бессимптомного) до развития клинических проявлений РА, связью с активностью воспаления (частое выявление внесуставных проявлений, стойкое увеличение СОЭ, С-реактивного белка – СРБ и других маркеров воспаления) [19, 20]. Для РА и СКВ также характерна высокая частота субклинических признаков атеросклероза. По данным патоморфологического исследования коронарных артерий больных РА, отмечен низкий процент «критических» стенозов, но высокая частота «ранимых» бляшек и более выраженные признаки воспаления сосудистой стенки [21]. Напротив, у пациентов с СКВ выявляется более распространенное и тяжелое поражение коронарных сосудов, чем в контрольной группе [22] (рис. 1). По нашим данным, частота клинических проявлений атеросклероза у больных РА (23,5%) и СКВ (18,5%) выше, чем в контроле (ОР 4,19 и 9,16 соответственно). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) выявлена у 20,4% (ОР 3,64) пациентов с РА и 13,2% (ОР 6,54) – с СКВ. У 11% больных РА зарегистрирована безболевая форма ишемии миокарда. Атеросклеротическое поражение сонных артерий встречалось у 42,9% больных СКВ и у 58,7% больных РА, ОР развития атеросклеротических бляшек в сонных артериях составил 5,2 и 2,7, соответственно (p<0,001) [23] (рис. 2, 3). В развитии ССО важная роль принадлежит традиционным фактором риска – ФР (АГ, дислипидемия – ДЛП, индекс массы тела – ИМТ, курение) [24–30]. Результаты наших исследований свидетельствуют об увеличении частоты АГ и ДЛП у пациентов с СКВ и РА (43 и 84% соответственно) по сравнению с лицами, не имеющими РЗ, что обусловлено активностью аутоиммунного воспаления и противоревматической терапией [29]. Системное воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта холестерина (ХС) крови [31, 32]. У пациентов с РА повышение концентрации иммуновоспалительных маркеров сопровождается снижением уровней как атерогенных, так и антиатерогенных липидов. Данные исследования N.Sattar [33] и наши результаты [34] указывают на ассоциацию между уровнем СРБ, цитокинами, клеточными молекулами адгезии и показателями липидного спектра крови, подтверждая концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие ДЛП при РА (табл. 1). Следует отметить, что у пациентов с РА за несколько лет до клинической манифестации заболевания и независимо от возраста наблюдается повышение уровня ХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижение концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [35, 36]. При активном РА нарушения липидного спектра крови характеризуются снижением концентрации атерогенных липидов (ХС, ТГ) и антиатерогенных липопротеидов (ХС ЛПВП) и ассоциируются с повышением маркеров воспаления, прежде всего СРБ и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Влияние ИЛ-6 на метаболизм липидов проявляется снижением уровня ХС за счет уменьшения концентрации ХС ЛПВП и ХС ЛПНП, увеличения уровня ТГ [37]. Особенно важно, что ИЛ-6 повышает кардиоваскулярный риск, нарушая соотношение атерогенных и антиатерогенных липидов, липопротеидов и их белковых компонентов (апоВ/апоА1, ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП) [37, 38]. Применение генно-инженерных биологических препаратов приводит к подавлению воспаления, концентрация ХС ЛПВП увеличивается, а ХС и ТГ возвращаются на уровни, наблюдаемые до начала заболевания [39] (рис. 4). В связи с этим соотношение ХС/ХС ЛПВП рассматривают как более стабильный маркер кардиоваскулярного риска при РА. У пациентов с СКВ чаще всего встречаются два типа ДЛП. Один из них развивается в дебюте заболевания у лиц молодого возраста до назначения глюкокортикоидов (ГК), ассоциируется с воспалительной активностью болезни и проявляется увеличением уровня ТГ и снижением концентрации ХС ЛПВП. Другой тип ДЛП характеризуется увеличением уровня атерогенных липидов и липопротеидов, часто сочетается с избыточной массой тела и повышением артериального давления (АД), может быть связан с длительным лечением ГК [40]. При СКВ и РА большое значение в развитии ССО имеет ИМТ [41]. Например, дефицит массы тела обусловлен активностью и тяжестью аутоиммунного процесса, повышенная масса тела связана с приемом антиревматических препаратов и прежде всего с применением ГК. В том и другом случае ИМТ рассматривается как ФР кардиоваскулярных заболеваний. Показано, что у больных РА при сопоставлении ИМТ с массовой долей жира в организме границы избыточной массы тела имеют разные градации. Для пациентов с РА они составляют более 23 кг/м2, для лиц без РЗ – более 25 кг/м2 [42]. Эти данные имеют большое значение для профилактики и лечения ССО, так как целевые уровни ИМТ различны у пациентов с РЗ и без таковых. На практике к врачам часто обращаются пациенты, у которых присутствуют два ФР и более. По нашим данным, у больных с аутоиммунной патологией два ФР и более наблюдаются у 76%, а увеличение их числа ассоциируется с ранними признаками атеросклеротического поражения сосудов (увеличением толщины комплекса интима–медиа и атеросклеротической бляшки – АТБ) [23]. В данном контексте актуальным является изучение метаболического синдрома (МС) при РЗ. Известно, что ключевым фактором в развитии МС считается инсулинорезистентность (ИР), в формировании которого ведущую роль также играет аутоиммунное воспаление [43, 44]. Так, увеличение концентрации острофазовых белков, провоспалительных цитокинов, клеточных молекул адгезии ассоциируется с разными компонентами МС (рис. 5). По нашим данным, при СКВ МС встречается в 3 раза, при РА – в 2 раза чаще, чем в общей популяции (рис. 6). У больных СКВ частота отдельных компонентов МС: АГ, гипертриглицеридемия и гипоальфапротеинемия – была выше по сравнению с лицами без РЗ (рис. 7). При этом выявлена ассоциация МС с субклиническими проявлениями атеросклероза и маркерами воспаления (табл. 2) [43]. У пациентов с РА наиболее часто встречающимся компонентом МС была АГ (рис. 8). Распространенность атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений, концентрация ИЛ-18 у больных РА с МС были выше, чем без такового (табл. 3). Среди традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) курение имеет особое значение, так как предрасполагает к развитию не только атеросклеротического поражения сосудов и сердечно-сосудистой летальности, но и РА. Курение – ФР развития ССО, выявляемый у пациентов до клинической манифестации артрита, ассоциируется с тяжелым течением РА: наличием ревматоидных узелков, поражением легких, выраженностью деструкции суставов и их функциональной недостаточностью, серопозитивностью по РФ, АЦЦП, что в свою очередь увеличивает риск прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов [44]. Риск развития атеросклероза при РА и СКВ остается высоким даже при исключении традиционных ФР. Это позволяет предположить, что факторы, обусловленные хроническим/аутоиммунным воспалением, вносят свой вклад в ускоренное развитие атеросклероза [20, 21, 33, 46]. Воспаление, с одной стороны, играет существенную роль в «дестабилизации» АТБ и последующих атеротромботических осложнениях, с другой – усугубляет выраженность традиционных ФР. На рис. 9 представлены ROC-кривые для традиционных ФР в развитии субклинических проявлений атеросклероза у больных СКВ и в контрольной группе. Как видно из рис. 9, их прогностическая значимость при СКВ достоверно меньше, чем у лиц без РЗ (p<0,001). Можно предположить, что у пациентов с СКВ имеются ФР атеросклероза, которые в данной модели не участвуют [23]. К этим факторам относят длительность и высокую активность СКВ, нефрит, тяжесть повреждения внутренних органов, кумулятивную дозу ГК, т.е. болезнь-обусловленные ФР (рис. 10) [7, 8, 11, 47–50]. Результаты многофакторного анализа свидетельствуют о том, что у пациентов с СКВ риск развития ИБС и ИМ связан с традиционными факторами (их количеством, АГ, повышенной концентрацией ТГ) и с факторами, связанными с самим заболеванием (длительностью СКВ, тяжестью повреждения внутренних органов, хронической почечной недостаточностью, длительностью приема и кумулятивной дозой ГК) [23]. При РА накопление кардиоваскулярных ФР происходит до начала заболевания, а затем системное ревматоидное воспаление способствует развитию клинических проявлений атеросклероза (рис. 11). Ведущую роль в этом процессе играет тяжесть РА: внесуставные проявления, высокий суставной счет, выраженность функциональной недостаточности суставов, РФ и АЦЦП-позитивность, высокий уровень маркеров воспаления, использование ГК [28, 51]. В исследовании QUEST-RA, включавшем пациентов с РА из 48 клиник, проанализирована распространенность ССО и их связь с традиционными ФР и клиническими проявлениями РА [52]. Российская когорта состояла из 563 больных РА. ИМ и ИБС чаще наблюдались у мужчин, чем у женщин. Из традиционных ФР преобладали АГ, ДЛП и курение (табл. 4). Кроме того, выявлена связь ССО не только с традиционными ФР, но и внесуставными проявлениями РА [53] (табл. 5). Профилактика ССО у больных с аутоиммунной патологией представляет сложную задачу и требует взаимодействия между врачами разных специальностей как на этапе диагностики, так и лечения. В связи с этим в НИИ ревматологии РАМН на основании рекомендаций Европейской антиревматической лиги и результатов собственных исследований были разработаны мероприятия по снижению риска развития ССО у больных РЗ [54, 55]. Основные этапы профилактики и лечения для снижения риска ССО у больных с аутоиммунной патологией требуют проведения таких же агрессивных мероприятий, как и при других заболеваниях с высоким кардиоваскулярным риском (СД типа 2, АГ) и заключаются в оценке суммарного сердечно-сосудистого риска, коррекции традиционных ФР, эффективном контроле воспаления, рациональном использовании потенциально опасных препаратов, назначаемых для лечения РЗ (ГК, нестероидные противовоспалительные препараты и т.д.) [55] (табл. 6).

Об авторах

Т. В Попкова

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Д. С Новикова

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Е. Л Насонов

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы