Sovremennoe lechenie arterial'noy gipertonii digidropiridinami III pokoleniya s uchetom dokazannykh preimushchestv: fokus na lerkanidipin

Full Text

Проблема адекватной антигипертензивной терапии актуальна во всем мире, так как эссенциальная артериальная гипертония (АГ) является главным фактором риска таких тяжелейших заболеваний, как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность [1]. Единственная мера предупреждения их развития – активный контроль артериального давления (АД). В настоящее время достоверно установлено, что снижение АД до необходимого уровня (менее 140/90 мм рт. ст.) приводит к снижению развития сердечно-сосудистых осложнений [1, 2]. Согласно результатам крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, нормализация АД снижает риск развития смертельного и несмертельного мозгового инсульта (МИ) на 42%, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний – на 21% и смертность от всех причин – на 14%. В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения, Международного общества по изучению АГ (WHO-ISH) отмечено, что достаточный контроль АД имеется менее чем у 30% больных артериальной гипертензией. По данным Р.Г.Оганова и М.Г.Бубновой (2009 г.), в России эффективно лечатся от АГ только 13,5% женщин и 9,4% мужчин. Очень важно, чтобы практикующий врач объяснил пациенту значимость регулярного приема антигипертензивного препарата, так как прекращение или непостоянный прием лекарственного средства ведут к развитию осложнений [4]. С другой стороны, важно рекомендовать такой препарат, который обладает минимальным числом побочных эффектов и органопротективным действием, улучшая прогноз заболевания, что обеспечивает приверженность лечению. Поэтому современная антигипертензивная терапия должна обладать следующими свойствами: • эффективно снижать АД; • уменьшать поражения органов-мишеней; • улучшать качество жизни больных; • обладать хорошей переносимостью и не вызывать побочных эффектов. Блокаторы медленных (L-тип) кальциевых каналов (БКК) клеточных мембран нашли широкое применение в лечении больных с АГ, цереброваскулярной болезнью, периферическим атеросклерозом, сахарным диабетом. Главным механизмом действия антагонистов кальция является уменьшение поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и артериальной вазодилатациии с последующим снижением АД. Наиболее применяемая классификация БКК [6] представлена в табл. 1. БКК L-типа обычно подразделяют по химической структуре на 3 основные группы: 1) производные дигидропиридина (первым препаратом этой группы является короткодействующий фелодипин); 2) производные фенилалкиламина (верапамил); 3) производные бензотиазепима (дилтиазем). БКК неоднородны по своему влиянию на сердце и сосуды. Группы верапамила и дилтиазема обладают фармакологическими свойствами с отрицательными ино-, хроно- дромотропными эффектами. Они снижают сократительную способность миокарда, уменьшают частоту сердечных сокращений и замедляют атриовентрикулярное проведение (в большей мере верапамил, т.е. эти БКК обладают кардиоселективностью). В связи со сходными свойствами верапамила и дилтиазема их нередко объединяют в одну группу под названием «недигидропиридиновые или, пульсурежающие антагонисты кальция». Нифедипин и другие производные дигидропиридина (амлодипин, фелодипин и др.) в большей степени обладают вазоселективным (вазодилатирующим) эффектом (в том числе и на коронарные сосуды) и мало влияют на проводящую систему сердца, функцию синусового узла и сократимость миокарда. В клинической практике БКК применяются в течение 40 лет. История применения БКК имеет и негативные моменты. Все началось с метаанализа C.Furberg, который в 1996 г. опубликовал данные об увеличении смертности больных АГ, принимавших дигидропиридиновые БКК (ДБКК). В дальнейшем ретроспективный анализ показал, что относительный риск сердечно-сосудистых осложнений или смерти связан с применением только короткодействующих форм БКК. После появления этих исследований стало ясно, что для постоянного лечения АГ применимы только пролонгированные БКК. Клиническая безопасность и антигипертензивная эффективность ДБКК основываются на данных доказательной медицины (у разных групп больных АГ) [6, 7]. Кроме того, ДБКК не оказывают отрицательного влияния на липидный, углеводный или электролитный обмен, не влияют на инсулинорезистентность [21]. Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о благоприятном влиянии ДБКК на агрегацию тромбоцитов и возможность замедлить темп развития атеросклероза. Данные препараты особенно рекомендуемы при лечении пожилых больных изолированной систолической АГ (ИСАГ), стенокардией, сахарным диабетом, с заболеваниями периферических сосудов, бронхолегочной системы. Известно, что самым частым и грозным осложнением АГ в 53% случаев является МИ, риск которого повышается в соответствии с увеличением АД, причем в большей степени систолического АД, чем диастолического [11]. Реальная ситуация по смертности от МИ в течение 1 мес остается крайне неблагоприятной и составляет более 25%. По летальному исходу при МИ Россия по-прежнему занимает 1-е место. Однако трагедия заключается и в судьбе оставшихся в живых больных после перенесенного МИ: 80% остаются инвалидами (из них у 25% имеются когнитивные нарушения, у 28% – сосудистая деменция) и только 20% больных возвращаются к работе. Эффективность профилактики МИ непрямую связана с правильным выбором антигипертензивной терапии и его дозы. ДБКК положительно зарекомендовали себя в лечении АГ как профилактике развития МИ. Отмечено, что у пожилых больных с ИСАГ назначение ДБКК имеют особенные преимущества перед другими антигипертензивными препаратами по снижению частоты возникновения инсультов. Они хорошо переносятся в комбинации с бета-адреноблокаторами (БАБ) и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [1, 8]. Однако многие широко используемые ДБКК имеют общие побочные эффекты (тахикардию, отеки лодыжек и стоп, приливы, покраснение кожных покровов, головную боль, постуральное головокружение). В долгосрочных клинических исследованиях до 28% больных, получавших БКК, жаловались на периферические отеки. Отмечено, что отеки являются дозозависимыми и чаще возникают у женщин, чем у мужчин [9]. Этот побочный эффект может привести к низкой приверженности лечению у больных и прерыванию терапии [10]. В России в настоящее время зарегистрирован новый БКК дигидропиридинового ряда III поколения – лерканидипин (Леркамен, «Берлин Хеми АГ/группа Менарини»), который был создан в 1990-х годах. Лерканидипин, который характеризуется хорошей переносимостью, низкой частотой побочных эффектов, что определяет к нему особый интерес с точки зрения приверженности лечению. Его можно назначать в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами для лечения АГ. Фармакология Чем же лерканидипин отличается от других ДБКК, таких как амлодипин, фелодипин, нифедипин? Оказывается, все препараты этого ряда имеют амфифильные группы, обладающие как инфильтративными, так и липофильными свойствами, последнее определяет их кинетику и растворимость внутри двойного фосфолипидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивает разные по времени антигипертензивные воздействия. Однако лерканидипин обладает самым высоким мембранным коэффициентом распределения (липофильностью) среди всех ДБКК (табл. 2), что обеспечивает при его приеме в дозе 10–20 мг наиболее плавное начало и самое продолжительное действие [12]. Особая вазоселективность лерканидипина объясняется следующими свойствами. 1. Фармакологическая активность лерканидипина определяется не его концентрацией в плазме, а содержанием в сосудистой стенке, в которой благодаря своему «мембранному якорю» (двойной фенильной цепи) может сохраняться достаточно долго и постепенно взаимодействует с кальциевыми каналами артериальных гладкомышечных клеток. Важно отметить, что препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, тем самым не вызывает и не усиливает слабость, т.е. не ухудшает качество жизни больных. 2. Считается, что повышенное содержание холестерина (ХС) внутри клеточных мембран снижает антигипертензивную эффективность БКК. Однако установлено, что лерканидипин обладает самым высоким фактором толерантности к ХС. Он способен растворяться в клеточной мембране при любой степени выраженности атеросклеротического поражения сосудов и оказывать блокирующее действие на кальциевые каналы (табл. 3). Фармакокинетика При приеме внутрь у больных АГ I–II стадии разных возрастных групп препарат полностью адсорбируется. Пик плазменной концентрации наблюдается через 2–3 ч. Препарат активно метаболизируется при первом прохождении до активных метаболитов. Распределение в тканях происходит интенсивно и быстро. Неактивные метаболиты имеют двойной механизм выведения и выделяются с мочой и калом после соответствующей биотрансформации. При повторном приеме отмечается его накопление с коэффициентом 1,3–1,4, что определяет двухфазность его действия [13]. Клиническая эффективность лерканидипина не зависит от приема пищи. Важно отметить, что фармакокинетика лерканидипина незначительно изменяется у лиц пожилого возраста при легкой и умеренной печеночной недостаточности (класс А по Child–Pough), почечной недостаточности с клиренсом креатинина от 10 до 59 мл/мин при отсутствии показаний к гемодиализу. Следует соблюдать осторожность при выраженной печеночной и почечной недостаточности [13]. Плейотропные эффекты лерканидипина Еще на этапе доклинических исследований проводилось сравнение лерканидипина с другими ДБКК и было отмечено увеличение коронарного кровотока, улучшение миокардиальной сократимости, снижение общего периферического сопротивления сосудов [14]. Выявлены антиатерогенные и антипролиферативные свойства. Причем антиатеросклеротические свойства не были связаны с уровнем АД. Кроме того, лерканидипин более эффективно защищал от повреждения мозг и почки при АГ, причем в отличие от других ДБКК расширял в почке как афферентные так и эфферентные артериолы [15] вне зависимости от уровня АД. Терапевтическая эффективность Уникальные фармакологические и фармакодинамические свойства лерканидипина определяют его высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость. Мощный антигипертензивный эффект препарата был доказан в многочисленных международных исследованиях. При однократном приеме в дозе 10–20 мг/сут было продемонстрировано, что препарат не нарушает естественный циркадный ритм АД, не было выявлено влияния на частоту сердечных сокращений [16]. Установлена одинаковая антигипертензивная эффективность лерканидипина у больных АГ 1–2-й степени по сравнению с амлодипином и другими ДБКК, сартанами (лозартаном, кандесартаном), ИАПФ (каптоприлом, эналаприлом) [2, 17, 18]. Доказана высокая эффективность и хорошая переносимость в виде монотерапии у лиц пожилого возраста [19], с изолированной систолической АГ. У больных с тяжелым течением АГ при диастолическом АД более 110 мм рт. ст. лерканидипин был эффективен даже в монотерапии при однократном приеме в дозе 20–40 мг/сут. В исследованиях, в которых лерканидипин сравнивали с другими ДБКК, обнаружено меньше побочных эффектов и случаев отмены препарата из-за развития нежелательных явлений, особенно это касалось отеков голени. Так, у женщин в постменопаузе, принимавших лерканидипин, выраженность отеков была в 11,4 раза меньше, чем у получавших амлодипином (рис. 1), т.е. отеки практически не развивались. Авторы полагают, что благодаря менее выраженной венозной вазодилатации, меньшему влиянию на сосудистую проницаемость и связанную с ней транссудацию жидкости лерканидипин значительно реже вызывает отечность [9]. Отмечено, что антигипертензивный эффект препарата сохраняется более 24 ч, что обеспечивает профилактику подъемов АД и эпизодов ишемии в ранние утренние часы, когда, по данным статистики, наиболее часто развиваются серьезные сердечно-сосудистые осложнения в виде инфаркта миокарда и МИ. Таким образом, лерканидипин – новый представитель БКК дигидропиридинового ряда. Препарат обладает особыми молекулярными механизмами действия, что придает ему высокоселективную тропность к сосудам. Лерканидипин обладает выраженным антигипертензивным эффектом как в монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами: БАБ (небиволол, карведилол, метопролола сукцинат, бисопролол), ИАПФ (эналаприл, зофеноприл, рамиприл, квинаприл, моноприл и др.), блокаторами ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (лозартан, валсартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан и др.), диуретиками (индапамид, ксипамид, гидрохлоротиазид и др.), агонистами имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин). Его можно применять в следующих случаях: • при АГ 1–2-й cтепени в суточной дозе 10–20 мг; • при АГ у пожилых; • при ИСАГ; • при АГ у больных в сочетании с сахарным диабетом, диабетической ангиопатией, нефропатией, протеинурией, микроальбуминурией, хронической почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина от 10 до 59 мл/мин), метаболическим синдромом, гипертрофией левого желудочка, ишемической болезнью сердца, атеросклерозом периферических сосудов, хронической обструктивной болезнью легких. Доказано, что лерканидипин имеет значительно лучшую переносимость, чем другие ДБКК, практически не вызывает отеков голени, тахиаритмии, что обеспечивает более высокую приверженность лечению АГ (рис. 2). Благодаря высокоселективному и антиоксидантному эффектам лерканидипин способствует улучшению липидного спектра, положительно влияет на коагулологические и реологические свойства крови.

About the authors

A. G Evdokimova

References

Supplementary files