Трудности ведения тучного гипертоника: возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Аннотация

В современном обществе артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы и важнейший фактор инвалидизации и смертности взрослого населения. С повышением артериального давления (АД) связано до 40% общей смертности, 69% мозговых инсультов и 49% коронарных событий [1–3]. Кроме того, наряду с ожирением и нарушениями липидного обмена АГ представляет собой один из важнейших компонентов и, что особенно важно, участвует в патогенезе метаболического синдрома (МС). АГ относится к числу модифицируемых факторов риска развития атеросклероза, т.е. понимание механизмов формирования и прогрессирования АГ при МС определяет выбор оптимальной лекарственной терапии.

Полный текст

В современном обществе артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы и важнейший фактор инвалидизации и смертности взрослого населения. С повышением артериального давления (АД) связано до 40% общей смертности, 69% мозговых инсультов и 49% коронарных событий [1–3]. Кроме того, наряду с ожирением и нарушениями липидного обмена АГ представляет собой один из важнейших компонентов и, что особенно важно, участвует в патогенезе метаболического синдрома (МС). АГ относится к числу модифицируемых факторов риска развития атеросклероза, т.е. понимание механизмов формирования и прогрессирования АГ при МС определяет выбор оптимальной лекарственной терапии. Ренин-ангиотензиновая система Роль ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии АГ несомненна. Однако новые знания о строении и функциях РАС как в норме, так и при патологии, полученные за последнее десятилетие, позволяют говорить о влиянии РАС и на другие звенья патогенеза МС. История открытия РАС начинается с 1900 г., когда Tigerstedt и Bergman выделили почечный фермент ренин. Это произошло задолго до признания его значимости в активации РАС и регуляции АД. В 1950-х годах L.Skeggs и соавт. установили факт преобразования неактивного декапептида в активный сосудосуживающий фактор октапептид и назвали эти пептиды гипертензин I и гипертензин II, а фермент, катализирующий это преобразование, – гипертензинпревращающий фермент [4]. Через год после этого открытия F.Bumpus и соавт. синтезировали в лабораторных условиях указанный пептид и назвали его ангиотонин [5]. Выделенные и синтезированные вазоактивные пептиды переименовали в ангиотензин I (АТ I) и ангиотензин II (АТ II), а фермент – в ангиотензинпревращающий (АПФ). В течение длительного времени РАС рассматривали как циркулирующую эндокринную систему, где почечный фермент ренин преобразует ангиотензиноген печени в АТ I, который затем под воздействием АПФ переходит в АТ II. Одновременно АПФ участвует в расщеплении брадикинина до неактивных фрагментов. Однако к концу XX в. представления о структуре и функционировании РАС изменились. Были получены данные о том, что существуют альтернативные пути образования АТ II без участия АПФ. Один из них – образование АТ II напрямую из ангиотензиногена при участии ферментов катепсина G, тонина и калликреина. Большой интерес вызвало обнаружение фермента химазы, способного преобразовывать АТ I в АТ II. Этот фермент активен в тех же тканях, что и АПФ, но тканевая активность этих ферментов различна: активность АПФ максимальна в ткани почек, а химазы – в ткани сердца и стенке сосуда. Также установлено, что в поврежденных сосудах активность химазы увеличивается в 4–5 раз, а активность АПФ не изменяется [6]. Рецепторы Важным открытием стало выделение двух подтипов специфических рецепторов AT II – AT1 и АТ2. Большинство физиологических эффектов АТ II опосредуется через его связь с AT1-рецепторами, тогда как AT2-рецепторы оказывают противоположный эффект. Кроме того, обнаружено, что цепочка преобразований АТ I не заканчивается на АТ II. Под действием аминопептидазы А октапептид АТ II превращается в гептапептид АТ III, из которого под действием аминопептидазы N образуется гексапептид АТ IV. Кроме того, непосредственно из АТ I или АТ II при участии нейтральной пептидазы и пролиловой эндопептидазы образуется АТ III [7, 8]. Физиологическое действие АТ III сходно с таковым АТ II (стимуляция вазоконстрикции, секреции альдостерона, антидиуретического гормона, активация экспрессии цитокинов, повреждающих ткань почек, и др.), а биологическая активность АТ IV в основном обусловлена его взаимодействием с АТ4-рецепторами в головном мозге (обеспечивает эндотелийзависимую дилатацию сосудов, с чем связано увеличение мозгового и почечного кровотока при его воздействии). Циркулируя в системе кровообращения, AТ II оказывает свое действие в различных органах и тканях (почках, сосудистом ложе, центральной нервной системе, сердце, надпочечниках, норадренергических нервных окончаниях). Основная цель активации РАС – поддержание системного АД и достаточного кровотока в таких жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки и печень. Достижение данной цели происходит за счет многообразия эффектов AТ II: • мощного вазоконстрикторного действия на вены и артерии; • стимуляции в коре надпочечников биосинтеза и секреции альдостерона; • регулирования баланса жидкости путем влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и через изменение тонуса клубочковых артериол; • увеличения циркулирующего объема крови за счет стимуляции жажды и повышения секреции гипофизом вазопрессина (антидиуретического гормона); • стимуляции высвобождения катехоламинов из мозгового вещества надпочечников. Представления о РАС как только о циркулирующей эндокринной системе сохранялись до середины 1980-х годов. В 1985 г. D.Campbell показал, что РАС является не только циркулирующей, но локальной системой, функционирующей в ткани почек, сердца, мозга, надпочечниках, эндотелии сосудов, яичниках [9]. АГ и МС Данные экспериментальных и клинических исследований последнего десятилетия свидетельствуют о том, что активация РАС служит одним из важных механизмов развития АГ и МС. Как известно, согласно определению Международной федерации диабета МС представляет собой сочетание абдоминального ожирения, АГ, дислипидемии, гипергликемии, нарушений системы гемостаза. Основной патогенетический механизм, объединяющий эти компоненты, – инсулинорезистентность (ИР). ИР, выступая в роли связующего звена между составляющими МС, каждый из которых представляет собой фактор риска атеросклероза, в комплексе усиливает их атерогенный потенциал. Один из ведущих стимулов развития АГ при МС – активация РАС, индуцированная гиперсимпатикотонией. Гиперинсулинемия способствует активации симпатической нервной системы, в результате чего увеличивается сердечный выброс и усиливается вазоконстрикция периферических кровеносных сосудов. Современные молекулярно-биологические технологии позволили установить, что пострецепторные сигнальные системы АТ II и инсулина тесно взаимосвязаны. Получены убедительные данные о том, что АТ II дозозависимо ингибирует пострецепторную сигнальную систему инсулина (комплекс IRS-1 и IRS-2, связанный с PI3-K), реализующую транспорт глюкозы в клетки и продукцию NO [7, 10]. Кроме того, АТ II стимулирует систему МАРК, что усиливает митогенную и пролиферативную активность инсулина. Таким образом, гиперактивность РАС сопровождается усилением ИР. Наряду с мощным вазоконстрикторным, митогенным и пролиферативным действием АТ II обладает прооксидантной и протромбогенной активностью, вызывает спазм эфферентных артериол клубочков, что приводит к внутриклубочковой гипертензии, способствующей склерозированию и фиброзированию почечной ткани, в ткани сердца активирует процессы ремоделирования миокарда, в стенке сосуда провоцирует развитие атеромы [11]. Необходимо помнить и о том, что РАС принадлежит весомая роль в регуляции сосудистого тонуса и пролиферативной активности клеток медии сосудов. В условиях ИР и гиперинсулинемии наблюдается снижение реакции на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействие, что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции, которую многие авторы рассматривают как один из основных механизмов развития и прогрессирования атеросклеротического процесса. Таким образом, гиперактивация РАС в условиях ИР при МС причастна к развитию значимых по прогнозу нарушений, одним из которых служит АГ, и определяет выбор группы лекарственных средств. Ингибиторы АПФ Ингибиторы АПФ (ИАПФ) – самое большое достижение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ в. Первый ИАПФ, тепротид, был создан в 1971 г. из яда бразильской змеи. Этот препарат в клинической практике применяли недолго, несмотря на устойчивое гипотензивное действие, в связи с его токсичностью, кратковременностью действия и внутривенным путем введения. В результате дальнейших исследований в той же лаборатории D.Cushman и M.Ondetti в 1975 г. синтезировали первый пероральный ИАПФ, который в дальнейшем получил название «каптоприл». Внедрение ИАПФ в клиническую практику позволило кардиологам назвать конец XX в. началом «эры ИАПФ». Через четверть века после создания каптоприла показания к применению препаратов этой группы постоянно расширяются, выявляются все новые их положительные эффекты. В настоящее время доказана эффективность ИАПФ практически при любом заболевании сердечно-сосудистой системы. Классификация Несмотря на большое количество имеющихся в распоряжении врача ИАПФ, все препараты этого класса классифицируются согласно химической структуре части их молекулы, ответственной за связывание АПФ, на 3 группы: 1) содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, беназаприл); 2) содержащие карбоксильную группу (эналаприл, квинаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл); 3) содержащие фосфорильную группу (фозиноприл). Показания Спектр показаний к применению ИАПФ с каждым годом расширяется. Их применяют как при АГ и хронической недостаточности кровообращения, так и при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, а также при хронической почечной недостаточности, сахарном диабете и для профилактики инсульта. Препараты Самым изученным среди ИАПФ является эналаприл. Результаты крупных многоцентровых исследований ABCD, SOLVD, SLIP, PRACTICAL, CASSIS, CONSENSUS достаточно убедительно продемонстрировали гипотензивную эффективность эналаприла, а также органопротективное действие [7]. Современному врачу можно выбрать эналаприл из множества хороших по качеству генерических препаратов. Эналаприл доступен каждому пациенту, что делает его широко распространенным и эффективным средством в борьбе с АГ. Следует отметить, что у тучного гипертоника в патогенез формирования и удержания АД на высоком уровне включены механизмы задержки натрия и, соответственно, воды, т.е. речь идет об объемзависимой АГ, которая требует назначения диуретиков. Малые дозы гипотиазида вреда не принесут, однако бÓльшую пользу в плане органопротекции и метаболической нейтральности даст индапамид. Логично предположить, что комбинация двух патогенетически обоснованных и эффективных агентов приведет не только к аддитивному гипотензивному эффекту, но и внесет свой вклад в защиту органов-мишеней тучного гипертоника. Такие комбинации также имеются в арсенале практического врача. Речь идет прежде всего о препарате Энзикс, в состав которого входят эналаприл и индапамид. Для достижения успеха в лечении АГ при МС и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений очень важно, помимо немедикаментозных мер, жестко стремиться к достижению целевых уровней АД. ИАПФ служат «золотым стандартом» в лечении АГ, эффективно оказывая антигипертензивное и органопротективное действие, не оказывая отрицательного влияния на метаболизм углеводов и липидов.